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磷酸西格列汀片
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【藥品名稱】
通用名稱：磷酸西格列汀片
英文名稱：JANUVIA(SitagliptinPhosphateTablets)
商品名稱：捷諾維
【成份】磷酸西格列汀。
【性狀】25mg：粉紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。50mg：微褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。100mg：淺褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【適應(yīng)癥】
單藥治療本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
【功能主治】單藥治療本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
【規(guī)格】25mg；50mg；100mg(以西格列汀計(jì))
【包裝】鋁塑板包裝，7片/板；1板/盒、2板/盒。
【用法用量】
本品單藥治療的推薦劑量為100mg每日一次。本品可與或不與食物同服腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者(肌酐清除率[CrCl]≥50mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性≤1.7mg/dL和女性≤1.5mg/dL)服用本品時(shí)，不需要調(diào)整劑量。中度腎功能不全的患者(肌酐清除率[CrCl]≥30至＜50mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性＞1.7至≤3.0mg/dL和女性＞1.5至≤2.5mg/dL)服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為50mg每日一次。嚴(yán)重腎功能不全的患者(肌酐清除率[CrCl]＜30mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性＞3.0mg/dL和女性＞2.5mg/dL)或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病(ESRD)患者服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為25mg每日一次。服用本品不需要考慮血液透析的時(shí)間。由于需要根據(jù)患者腎功能調(diào)整劑量，因此開始使用本品治療之前建議對患者腎功能進(jìn)行評估，之后定期評估。
【不良反應(yīng)】
臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)由于臨床試驗(yàn)在一系列不同情況下進(jìn)行，因此某類藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與另一類藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且不能反映臨床實(shí)踐中的不良反應(yīng)發(fā)生率。在本品單藥治療以及本品與二甲雙胍或吡格列酮聯(lián)合治療的對照臨床研究中，不良反應(yīng)、低血糖和因臨床不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的總體發(fā)生率在治療組和安慰劑治療組之間相似。本品與格列美脲聯(lián)合治療，加用或不加用二甲雙胍時(shí)，本品治療組臨床不良反應(yīng)的總體發(fā)生率高于安慰劑組，部分原因是本品治療組的低血糖發(fā)生率較高(參見表1)；在本品治療組中，因臨床不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的發(fā)生率與安慰劑治療組相似。在2項(xiàng)分別為期18周和24周的安慰劑對照的單藥治療研究中，患者接受了本品100mg，每日一次、本品200mg，每日一次和安慰劑治療。此外，研究者還進(jìn)行了3項(xiàng)為期24周的安慰劑對照、聯(lián)合治療研究，分別為聯(lián)合二甲雙胍、聯(lián)合吡格列酮和聯(lián)合格列美脲，加用或不加用二甲雙胍的治療研究。除了穩(wěn)定劑量的二甲雙胍、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲雙胍外，糖尿病控制不良的患者還接受了本品100mg，每日一次或安慰劑治療。不考慮研究者對因果關(guān)系的評估結(jié)果，在本品100mg，每日一次單藥治療組、本品加吡格列酮聯(lián)合治療組或本品加格列美脲，加用或不加用二甲雙胍聯(lián)合治療組中發(fā)生率≥5%并且高于安慰劑治療組的不良反應(yīng)，請參見表1。表1在本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的臨床研究中，不考慮研究者對因果關(guān)系的評估結(jié)果，沒有發(fā)生率≥5%并且高于安慰劑治療組患者的不良反應(yīng)。在包括2項(xiàng)單藥治療研究，二甲雙胍聯(lián)合治療研究和吡格列酮聯(lián)合治療研究的匯總分析中，接受本品100mg和安慰劑治療的患者中低血糖不良反應(yīng)的總體發(fā)生率相似(分別為1.2%和0.9%)。低血糖不良反應(yīng)來自所有低血糖癥報(bào)告；不需要同時(shí)測定患者的血糖水平。在接受本品治療的患者中，特定的胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率如下所示：腹痛(本品100mg治療組，2.3%；安慰劑治療組，2.1%)、惡心(本品100mg治療組，1.4%；安慰劑治療組，0.6%)和腹瀉(本品100mg治療組，3．O%；安慰劑治療組，2.3%)。在另一項(xiàng)關(guān)于西格列汀和二甲雙胍初始聯(lián)合治療的為期24周、安慰劑對照的析因研究中，發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng)(不考慮研究者對因果關(guān)系的評估)如表2所示。在接受安慰劑、西格列汀單藥治療、二甲雙胍單藥治療和西格列汀加二甲雙胍聯(lián)合治療的患者中，低血糖的發(fā)生率分別為0.6%、0.6%、0.8%和1.6%。表2在接受本品治療的患者中，生命體征或心電圖(包括QTc間期)參數(shù)沒有發(fā)生有臨床意義的變化。實(shí)驗(yàn)室檢查在不同臨床研究中，接受本品100mg與安慰劑治療的患者的實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)發(fā)生率相似。患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)略有升高，原因是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(在4項(xiàng)安慰劑對照臨床研究的匯總結(jié)果中，與安慰劑治療組相比，升高約200/microL，患者的平均基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)約為6600/microL)無臨床意義。在一項(xiàng)91名慢性腎功能不全患者參加的為期12周的研究中，37名中度腎功能不全患者被隨機(jī)分入西格列汀50mg，每日一次治療組，而14名中度腎功能不全患者被隨機(jī)分入安慰劑治療組。血清肌酐水平升高的均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)誤)分別為西格列汀組[0.12mg/dL(0.04)]和安慰劑組[0.07mg/dL(0.07)]。與安慰劑治療組相比，西格列汀治療組的血清肌酐水平升高的臨床意義未知。上市后經(jīng)驗(yàn)在本品的上市后使用過程中發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來自人數(shù)不定的人群自發(fā)性報(bào)告，因此通常無法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率或確定不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎以及剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征[參見禁忌和注意事項(xiàng)]。肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎；胰腺炎。
【禁忌】對本品中任何成份過敏者禁用。(參見注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)口不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn)。)
【注意事項(xiàng)】
概述本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。腎功能不全患者用：本品可通過腎臟排泄。為了使腎功能不全患者的本品血漿濃度與腎功能正�；颊呦嗨�，在中度和重度腎功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病患者中，建議減少本品的劑量。(參見用法用量，腎功能不全患者。)與黃酰脲類物聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生低血糖：在本品單藥治療或與已知不導(dǎo)致低血糖的藥物（即：二甲雙胍或吡格列酮）進(jìn)行聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的患者報(bào)告的低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似。與其它抗高血糖藥物和磺酰脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)的情況相似，當(dāng)本品與已知可導(dǎo)致低血糖的磺酰脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)，磺酰脲類藥物誘導(dǎo)的低血糖發(fā)生率高于安慰劑組（參見不良反應(yīng)）。因此，為了降低磺酰脲類藥物誘導(dǎo)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮減少磺酰脲類藥物的劑量。目前尚未充分研究本品與胰島素的聯(lián)合使用。超敏反應(yīng)：本品上市后在患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)了以下嚴(yán)重超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。由于這些反應(yīng)來自人數(shù)不定的人群自發(fā)性報(bào)告，因此通常不可能可靠地估計(jì)這些反應(yīng)的發(fā)生率或確定這些不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。這些反應(yīng)發(fā)生在使用本品治療的開始3個(gè)月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首次服用之后。如懷疑發(fā)生超敏反應(yīng)，停止使用本品，評估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿病。（參見禁忌和不良反應(yīng)“上市后經(jīng)驗(yàn)”部分。）
【孕婦及哺乳期婦女用藥】在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服給予西格列汀的劑量分別高達(dá)250mg/kg和125mg/kg時(shí)未產(chǎn)生畸形（按照成人每日推薦劑量100mg計(jì)算，分別達(dá)人體暴露量的32倍和22倍）。在大鼠口服給予劑量達(dá)每日1000mg/kg時(shí)，觀察到胚胎肋骨畸形（缺失、發(fā)育不全和波狀肋骨）的發(fā)生率有輕度升高（按照成人每日推薦劑量100mg計(jì)算，大約是人體暴露量的100倍）。在大鼠口服給予劑量達(dá)每日1000mg/kg時(shí)，觀察到雄性和雌性后代斷奶前平均體重有輕微降低，雄性后代斷奶后體重增加。然而，動(dòng)物生殖研究結(jié)果并不總是能夠預(yù)測人體的反應(yīng)情況。目前沒有在懷孕婦女中進(jìn)行充分的和對照良好的研究；因此，本品在懷孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖藥物一樣，不建議在懷孕女性中使用本品。西格列汀能夠從哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人類乳汁中分泌。因此，本品不宜應(yīng)用于哺乳期女性。
【兒童用藥】目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。
【老人用藥】臨床研究中，本品在老年患者(≥65歲)中使用的安全性和有效性與較年輕的患者(＜65歲)是相當(dāng)?shù)�。不需要依�?jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。老年患者更易存在腎功能不全；同其他年齡患者一樣，對于嚴(yán)重腎功能不全患者需進(jìn)行劑量調(diào)整(見用法用量，“腎功能不全的患者”的部分)。
【藥物相互作用】
在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，西格列汀不會(huì)對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，西格列汀也不會(huì)抑制CYP2D6、IA2、2C19或286或誘導(dǎo)CYP3A4。在2型糖尿病患者中，二甲雙胍每日兩次多劑給藥與西格列汀聯(lián)合治療不會(huì)顯著改變西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)。在2型糖尿病患者中進(jìn)行了人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，聯(lián)合用藥不會(huì)對西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物(例如：他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布)；抗血小板藥物(例如：氯吡格雷)；抗高血壓藥物(例如：ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪)；鎮(zhèn)痛劑和非甾體類抗炎藥(例如：萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔)；抗抑郁藥物(例如：布普品、氟西汀、舍曲林)；抗組胺類藥物(例如：西替利嗪)；質(zhì)子泵抑制劑(例如：奧美拉唑、蘭索拉唑)以及治療勃起功能障礙的藥物(例如：昔多芬)。地高辛與西格列汀聯(lián)合使用時(shí)，前者的血漿濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC，11%)以及平均血漿峰濃度(Cmax18%)略有升高。這些變化沒有臨床意義。對同時(shí)接受地高辛治療的患者應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測。不需要對地高辛或本品的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。本品單劑量口服100mg和環(huán)孢素A(一類強(qiáng)效的p-糖蛋白探針抑制劑)單劑量口服600mg聯(lián)合用藥時(shí)，受試者西格列汀的AUC值和Cmax值分別升高約29%和68%。西格列汀在研究中所觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)變化沒有臨床意義。當(dāng)與環(huán)孢素A或其它p-糖蛋白抑制劑(例如：酮康唑)聯(lián)合用藥時(shí)，不需要對本品的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。
【藥物過量】在健康受試者中進(jìn)行的對照臨床研究中，本品單劑量給藥達(dá)800mg耐受性良好。僅在一項(xiàng)給藥劑量達(dá)800mg的研究中，觀察到心電圖QTc間期有輕微延長，這些變化沒有臨床意義。目前沒有劑量大于800mg的人體用藥經(jīng)驗(yàn)。在多劑給藥I期研究中，連續(xù)達(dá)10天服用本品達(dá)每日600mg和每日400mg達(dá)28天，未觀察到劑量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)。在出現(xiàn)藥物服用過量時(shí)，采用通常的支持措施是合理的，例如從胃腸道中排出未被吸收的藥物，采用臨床監(jiān)測(包括獲取心電圖)，以及如有必要可采用支持治療。西格列汀可少量經(jīng)透析清除。在臨床研究中，大約13.5%的藥物可以經(jīng)3至4小時(shí)的血液透析被清除。如果臨床情況需要，可以考慮延長血液透析時(shí)間。尚不清楚西格列汀是否能經(jīng)腹膜透析被清除。
【藥理】作用機(jī)制本品是一類被稱為二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑的口服抗高血糖藥物，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)，由腸道全天釋放，并且在進(jìn)餐后水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分。當(dāng)血糖濃度正�；蛏邥r(shí)，GLP-1和GIP可通過涉及環(huán)磷腺苷的細(xì)胞內(nèi)信號途徑增加胰腺B細(xì)胞合成并釋放胰島素。在2型糖尿病動(dòng)物模型中，GLP-1或DPP-4抑制劑治療可以改善胰腺β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)性并促進(jìn)胰島素的生物合成與釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取作用增加。此外，GLP-1還可以抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依賴性，當(dāng)血糖濃度較低時(shí)，GLP-1不會(huì)促進(jìn)胰島素釋放，也不會(huì)抑制胰高糖素分泌。當(dāng)葡萄糖水平高于正常濃度時(shí)，GLP-1和GIP促進(jìn)胰島素釋放的作用增強(qiáng)。此外，GLP-1不會(huì)損傷機(jī)體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1和GI
【毒理】非臨床研究中的毒性反應(yīng)僅當(dāng)藥物暴露量充分超過最大人體暴露量時(shí)才出現(xiàn)，這與人類使用情況的相關(guān)性極小。在臨床前安全性研究中，西格列汀未顯示遺傳毒性或誘導(dǎo)突變作用。一系列在犬中進(jìn)行的多劑給藥的毒性研究最長達(dá)53周，試驗(yàn)劑量為每日2、10和50mg/kg。經(jīng)過53周的治療后，每日劑量10mg/kg組動(dòng)物沒有出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)，按照成人每日推薦劑量100mg計(jì)算，上述劑量水平大約相當(dāng)于人體暴露量的6倍。在接受西格列汀每日劑量50mg/kg治療的犬中，出現(xiàn)了一過性治療相關(guān)的體征，其中包括張口呼吸、流涎癥、嘔吐白色泡沫、共濟(jì)失調(diào)、震顫、活動(dòng)減少和/或弓背體態(tài)。此外，在為期14周和27周的毒性研究中，每日劑量50mg/kg組動(dòng)物的組織學(xué)檢查結(jié)果提示極輕度至輕度的骨骼肌退化。然而，在為期53周的毒性研究中沒有發(fā)生骨骼肌退化，表明這一變化隨著治療持續(xù)時(shí)間的延長沒有重現(xiàn)或進(jìn)展。每日劑量50mg/kg的動(dòng)物全身暴露量為人體暴露量的26倍。在最大耐受劑量為每日500mg/kg時(shí)，西格列汀在接受2年經(jīng)口服給藥的小鼠中無致癌性。在雄性和雌性大鼠進(jìn)行一項(xiàng)為期2年的致癌性研究，口服藥物西格列汀劑量為每日50、150和50
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】JX20070124
【ATC分類】A10B
【編碼】HD004358
【貯藏】30℃以下保存。
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