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貝伐珠單抗注射液
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【藥品名稱】
通用名稱：貝伐珠單抗注射液
英文名稱：Avastin(BevacizumabInjection)
商品名稱：安維汀
【成份】活性成份：貝伐珠單抗(人源化抗-VEGF單克隆抗體)貝伐珠單抗有100mg和400mg兩種規(guī)格，對(duì)應(yīng)的體積分別為4ml和16ml(25mg/ml)，不含防腐劑，以一次性小瓶包裝。本品中輔料的組成如下：α,α-雙羧海藻糖，磷酸二氫鈉一水合物，無(wú)水磷酸氫二鈉，吐溫20和無(wú)菌注射用水。
【性狀】本品為靜脈注射用無(wú)菌溶液，pH5.9～6.3，無(wú)色至略帶棕色的乳光至澄清液體。
【適應(yīng)癥】
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。
【功能主治】轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。
【規(guī)格】100mg(4ml)/瓶，每瓶含貝伐珠單抗100mg，濃度為25mg/ml，裝量為4ml。400mg(16ml)/瓶，每瓶含貝伐珠單抗400mg，濃度為25mg/ml，裝量為16ml。
【包裝】西林瓶裝1瓶/盒
【用法用量】
總則貝伐珠單抗應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)稀釋后才可輸注。貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時(shí)間可以縮短到60分鐘。如果患者對(duì)60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用30分鐘的時(shí)間完成。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進(jìn)展為止。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯(lián)合m-IFL（改良IFL）化療方案時(shí)，5mg/kg體重，每?jī)芍芙o藥一次。特殊劑量說(shuō)明兒童與青少年：對(duì)貝伐珠單抗在兒童和青少年中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人：在老年人中應(yīng)用時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。腎功能不全：對(duì)貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒有進(jìn)行過(guò)研究。肝功能不全：對(duì)貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒有進(jìn)行過(guò)研究。使用、處理與處置的特別說(shuō)明不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時(shí)或混合給藥。不能采用靜脈內(nèi)推注或快速注射(Bolus)。應(yīng)該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)來(lái)配制貝伐珠單抗。抽取所需數(shù)量的貝伐珠單抗，用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應(yīng)該保持在1.4-16.5mg/ml之間。因?yàn)楫a(chǎn)品中不含有防腐劑，所以小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥品，在給藥前應(yīng)該肉眼檢查有無(wú)顆粒物和變色。不相容性沒有觀察到貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋之間存在不相容性。采用右旋糖溶液(5%)稀釋時(shí)，觀察到貝伐珠單抗發(fā)生具有濃度依賴性的降解。盡量避免藥品在環(huán)境中的釋放。藥品不應(yīng)經(jīng)廢水處置，應(yīng)避免經(jīng)家用垃圾方式處置。如果當(dāng)?shù)赜袟l件的話，可使用有效的收集系統(tǒng)處置。劑量調(diào)整不推薦減少貝伐珠單抗的使用劑量。出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗：胃腸道穿孔（胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫），涉及到內(nèi)臟瘺形成需要干預(yù)治療的傷口裂開以及傷口愈合并發(fā)癥嚴(yán)重出血（例如，需要干預(yù)治療）嚴(yán)重動(dòng)脈血栓事件高血壓危象或高血壓腦病可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)腎病綜合征如果出現(xiàn)以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：擇期手術(shù)前4周藥物控制不良的嚴(yán)重高血壓中度到重度的蛋白尿需要進(jìn)一步評(píng)估嚴(yán)重輸液反應(yīng)
【不良反應(yīng)】
臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)已經(jīng)開展了多個(gè)貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)，其中絕大多數(shù)是與化療聯(lián)合應(yīng)用。本節(jié)中對(duì)從超過(guò)3500多名患者的臨床試驗(yàn)人群中獲得的安全性結(jié)果進(jìn)行了描述。最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)是：胃腸道穿孔[參見注意事項(xiàng)]出血，包括較多見于NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)患者的肺出血/咯血[參見注意事項(xiàng)]動(dòng)脈血栓栓塞[參見注意事項(xiàng)]臨床安全性數(shù)據(jù)的分析結(jié)果提示接受貝伐珠單抗治療時(shí)高血壓和蛋白尿的發(fā)生可能具有劑量依賴性。在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受貝伐珠單抗治療的患者，發(fā)生頻率最高的藥物不良反應(yīng)包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。表1中列舉了貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療多種適應(yīng)癥時(shí)，與治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。這些反應(yīng)在至少一項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率與對(duì)照組相差≥2%(NCI-CTC3-5級(jí)反應(yīng))，或者與對(duì)照組相差≥10%(NCI-CTCl-5級(jí)反應(yīng))。在這份表格中列出的藥物不良反應(yīng)分別屬于下列分類(非常常見(≥10%)和常見(≥1%-＜10%))。根據(jù)在各項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中觀察到的最高發(fā)生率將藥物不良反應(yīng)歸入到下面表格的適當(dāng)分類中。在每個(gè)頻率分組中，按照嚴(yán)重性降序排列。雖然某些不良反應(yīng)是化療中常見的反應(yīng)(例如采用卡培他濱治療時(shí)發(fā)生的手足綜合征，以及采用紫杉醇或奧沙利鉑治療時(shí)發(fā)生的外周感覺神經(jīng)病變)，但是，不能排除貝伐珠單抗治療使反應(yīng)加重的可能性。更多關(guān)于某些嚴(yán)重不良反應(yīng)的信息在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到下列采用NCI-CTC毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(常見毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))報(bào)告的藥物不良反應(yīng)。胃腸道穿孔有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道穿孔。根據(jù)臨床試驗(yàn)報(bào)告，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌或非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌患者中，胃腸道穿孔的發(fā)生率僅為1%，而在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或者轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，或在接受一線治療卵巢癌的患者中最高達(dá)2%。在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中也觀察到胃腸穿孔的病例。嚴(yán)重胃腸道穿孔病例中大約有三分之一是致命性的，占所有貝伐珠單抗治療患者的0.2%-1%。這些胃腸道穿孔的類型和嚴(yán)重性各有不同，從腹部X平片上觀察到的游離氣體(不需要治療即可緩解)到伴有腹腔膿腫和致命結(jié)局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內(nèi)炎癥，可能來(lái)源于胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結(jié)腸炎。腹腔內(nèi)炎癥過(guò)程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關(guān)系尚未確定。瘺有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的瘺，其中包括導(dǎo)致死亡的病例。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和卵巢癌患者的胃腸瘺發(fā)生率為2%，其它類型癌癥患者中胃腸瘺的發(fā)生則不常見。在其它適應(yīng)癥中，胃腸道以外的其它部位發(fā)生瘺(如，支氣管胸膜，泌尿生殖管和膽管瘺)很少報(bào)告(≥0.1%至＜1%)。在上市后經(jīng)驗(yàn)中也有瘺的報(bào)告。瘺的發(fā)生在治療過(guò)程中的不同時(shí)間，從開始貝伐珠單抗治療后一周到超過(guò)一年，大多數(shù)都發(fā)生在治療的前6個(gè)月。出血在所有適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者NCI-CTC3-5級(jí)出血事件的總發(fā)生率為0.4%-6.5%，接受化療的對(duì)照組患者中發(fā)生率為0-2.9%。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀察到的出血類型主要是與腫瘤相關(guān)的出血(見下文)，其次是粘膜與皮膚的出血(例如鼻出血)。與腫瘤相關(guān)的出血(NSCLC)患者進(jìn)行的研究中觀察到了嚴(yán)重的或者大量的肺出血/咯血�？赡艿奈ｋU(xiǎn)因素包括腫瘤組織學(xué)類型為鱗狀細(xì)胞組織、采用抗風(fēng)濕/抗炎藥物治療、采用抗凝血?jiǎng)┲委�、先前接受過(guò)放射治療、貝伐珠單抗治療、先前具有動(dòng)脈硬化癥的病史、中心型肺癌以及在治療之前或治療過(guò)程中腫瘤形成空洞。與出血具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性的變量是貝伐珠單抗治療和鱗狀細(xì)胞組織。在后來(lái)進(jìn)行的研究中，那些已知鱗狀細(xì)胞組織或者混合細(xì)胞類型以鱗狀細(xì)胞為主的NSCLC患者被排除在外，但是有腫瘤組織學(xué)類型未知的患者被納入了研究。在除外主要組織學(xué)類型為鱗癌的NSCLC患者中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療時(shí)，觀察到的各級(jí)不良事件的發(fā)生率為9%，在只采用化療的患者中發(fā)生率為5%。在貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，3-5級(jí)不良事件的發(fā)生率為2.3%，在只采用化療的患者中發(fā)生率＜1%。重癥或大量的肺出血/咯血可以突然發(fā)生，而且三分之二的嚴(yán)重肺出血是致死性的(參見注意事項(xiàng))。在結(jié)直腸癌患者中已經(jīng)報(bào)告了包括直腸出血和黑便在內(nèi)的胃腸道出血，這些出血事件被評(píng)價(jià)為腫瘤相關(guān)性出血。在極少數(shù)情況下，在其它類型和部位的腫瘤患者中也可以觀察到腫瘤相關(guān)出血，例如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的患者和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者出現(xiàn)的CNS出血。對(duì)于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移但未曾治療過(guò)的患者接受貝伐珠單抗治療后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的幾率還沒有在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行前瞻性的評(píng)估。對(duì)13項(xiàng)已經(jīng)完成的包括各種類型腫瘤的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了探索性的回顧性分析：91例腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后其中有3例(3.3%)出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血(均為4級(jí))，相比而言，沒有暴露于貝伐珠單抗的96例患者中僅有1例(1%)患者出現(xiàn)出血(5級(jí))。在兩項(xiàng)治療腦轉(zhuǎn)移的后續(xù)研究中(約有800例患者)，有一例出現(xiàn)2級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)時(shí)可以出現(xiàn)顱內(nèi)出血。在研究AVF3708g中，報(bào)道了在單用貝伐珠單抗治療組CNS出血發(fā)生率為2.4%(2/84)(1級(jí)出血)，接受貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組CNS出血發(fā)生率為3.8%(3/79)(1級(jí)，2級(jí)和4級(jí))。在所有各項(xiàng)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀察到采用貝伐珠單抗治療的患者粘膜與皮膚出血的發(fā)生率為50%。其中最常見的就是NCI-CTC1級(jí)鼻出血，持續(xù)少于5分鐘，不需要醫(yī)療干預(yù)即可緩解，而且不需要對(duì)貝伐珠單抗治療方案做出任何改動(dòng)。臨床安全性數(shù)據(jù)提示輕度粘膜與皮膚出血(例如鼻出血)的發(fā)生可能具有劑量依賴性。在其它部位發(fā)生的輕度粘膜與皮膚出血，例如牙齦出血或陰道出血等并不常見。高血壓(參見注意事項(xiàng))在采用貝伐珠單抗治療的患者中，已經(jīng)觀察到高血壓(各級(jí)高血壓)的發(fā)生率為42.1%，明顯高于對(duì)照組的14%。在針對(duì)各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者中NCI-CTC3級(jí)和4級(jí)高血壓的總發(fā)生率在0.4%-17.9%之間。采用貝伐珠單抗治療的患者4級(jí)高血壓(高血壓危象)的發(fā)生率為1.0%，在只采用與試驗(yàn)組相同的化療的患者中，4級(jí)高血壓的發(fā)生率不超過(guò)0.2%。通常情況下，通過(guò)口服抗高血壓藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑，就可以對(duì)高血壓進(jìn)行充分的控制。鮮有病例因?yàn)楦哐獕憾鴮?dǎo)致貝伐珠單抗治療中斷或住院。極少數(shù)病例報(bào)告發(fā)生了高血壓腦病，其中某些人出現(xiàn)了致死性結(jié)局(也可以參見注意事項(xiàng))。貝伐珠單抗引發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)與患者的基線特征、潛在疾病或者伴隨治療都沒有關(guān)系。可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)在一項(xiàng)臨床研究中報(bào)導(dǎo)了兩例確診RPLS的患者(0.8%)。雖然某些患者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但RPLS癥狀通常在幾天內(nèi)消失或緩解。血栓栓塞動(dòng)脈血栓栓塞在采用貝伐珠單抗治療各種適應(yīng)癥的患者中觀察到動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率有所增高，其中包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、以及其它動(dòng)脈血栓栓塞事件。在不同臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組動(dòng)脈血栓栓塞的總發(fā)生率為3.8%，與之相比較的是在化療對(duì)照組為1.7%。在接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療的患者中，有0.8%的人出現(xiàn)了致死性結(jié)局，在只接受化療的患者中，這一比率為0.5%。在采用貝伐珠單抗治療的患者中，2.3%的患者發(fā)生了腦血管意外(包括短暫性腦缺血發(fā)作)，而對(duì)照組患者的發(fā)生率為0.5%；貝伐珠單抗治療組中有1.4%的人發(fā)生了心肌梗死，在對(duì)照組中這一比率為0.7%。臨床試驗(yàn)AVF2192g包括了不適合接受伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。在此項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到貝伐珠單抗組患者的動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率為11%(11/100)，在化療對(duì)照組中為5.8%(6/104)。靜脈血栓栓塞(參見注意事項(xiàng))在針對(duì)各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發(fā)生率為2.8%-17.3%，在化療對(duì)照組為3.2%-15.6%。靜脈血栓栓塞事件包括深靜脈血栓和肺栓塞。在采用化療加貝伐珠單抗治療的患者中，3-5級(jí)靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率最高為7.8%，在僅采用化療的患者中最高為4.9%。與單獨(dú)采用化療的患者相比較，曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)靜脈血栓栓塞的患者接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療后，可能具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。充血性心力衰竭到目前為止，在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，所有腫瘤適應(yīng)癥中都觀察到了充血性心力衰竭(CHF)，但是主要發(fā)生在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中。在對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行的5項(xiàng)Ⅲ期研究(AVF2119g、E2100、B017708、AVF3694g和AVF3693g)中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中3級(jí)或3級(jí)以上CHF的發(fā)生率高達(dá)3.5%，而對(duì)照組的發(fā)生率不超過(guò)0.9%。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌試驗(yàn)中發(fā)生CHF的大多數(shù)患者在經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熤�，其癥狀和/或左心室功能都有所改善。在大多數(shù)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，都將先前患有NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)CHF的患者作為排除對(duì)象，因此，無(wú)法獲得有關(guān)這個(gè)人群中CHF風(fēng)險(xiǎn)的信息。以前接受過(guò)蒽環(huán)類藥物和/或者以前胸壁接受過(guò)放射治療都可能是發(fā)生CHF的危險(xiǎn)因素(參見注意事項(xiàng))。在一項(xiàng)治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究中，當(dāng)患者接受貝伐珠單抗和累計(jì)劑量超過(guò)300mg/m2的多柔比星聯(lián)合治療時(shí)，觀察到CHF的發(fā)生率增加。該Ⅲ期臨床試驗(yàn)將利妥昔單抗/環(huán)磷酞胺/多柔比星/長(zhǎng)春新堿/潑尼松(R-CHOP)和貝伐珠單抗聯(lián)用的治療與R-CHOP不和貝伐珠單抗聯(lián)用的治療進(jìn)行了對(duì)比。雖然兩組的CHF發(fā)生率都高于之前在多柔比星治療中觀察到的結(jié)果，但是R-CHOP與貝伐珠單抗聯(lián)用治療組的發(fā)生率更高。傷B愈合(參見注意事項(xiàng))因?yàn)樨惙ブ閱慰箍赡軐?duì)傷口愈合產(chǎn)生不良影響，因此在Ⅲ期試驗(yàn)中，沒有納入在貝伐珠單抗治療開始前28天之內(nèi)接受過(guò)重大手術(shù)的患者。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在貝伐珠單抗治療開始前28-60天接受過(guò)重大手術(shù)的患者中，術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)未見增加。但是在研究中觀察到如果患者在手術(shù)同時(shí)采用貝伐珠單抗治療，那么在重大手術(shù)后的60天之內(nèi)術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率就會(huì)升高。發(fā)生率在10%(4/40)和20%(3/15)之間。在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者3-5級(jí)的傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率為1.1%，對(duì)照組患者為0.9%。在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的研究(AVF3708g)，術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率(顱骨切開處傷口裂開和腦脊液漏)在單用貝伐珠單抗治療組為3.6%，在貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組為1.3%。蛋白尿(參見注意事項(xiàng))臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在接受貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率在0.7%-38%之間。蛋白尿的嚴(yán)重性從臨床上無(wú)癥狀、一過(guò)性、微量蛋白尿到腎病綜合征。在治療組患者中，有多達(dá)8.1%的人出現(xiàn)了3級(jí)蛋白尿。在治療組患者中觀察到4級(jí)蛋白尿(腎病綜合征)的發(fā)生率為1.4%。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀察到的蛋白尿與腎臟損傷無(wú)關(guān)，而且很少有人需要永久性地終止貝伐珠單抗治療。在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，具有高血壓病史的患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)可能加大。有證據(jù)表明1級(jí)蛋白尿的發(fā)生可能與貝伐珠單抗的劑量相關(guān)。建議在開始采用貝伐珠單抗治療之前檢測(cè)尿蛋白。在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，當(dāng)尿蛋白水平≥2g/24小時(shí)時(shí)，需要推遲貝伐珠單抗治療，直到尿蛋白水平恢復(fù)到＜2g/24小時(shí)，再開始治療。超敏反應(yīng)，輸液反應(yīng)(參見注意事項(xiàng))某些臨床試驗(yàn)中，與單獨(dú)化療相比，使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療的患者較常發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏樣反應(yīng)。這些反應(yīng)的發(fā)生在貝伐珠單抗的某些試驗(yàn)中常見(約5%貝伐珠單抗治療患者)。卵巢衰竭/生育力(參見注意事項(xiàng)及孕婦及哺乳期婦女用藥)對(duì)卵巢衰竭的評(píng)估發(fā)現(xiàn)(這里采用的卵巢衰竭的標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)3個(gè)月或以上的閉經(jīng)，F(xiàn)SH水平≥30mIU/mL，以及β-HCG妊娠檢測(cè)陰性)：在接受貝伐珠單抗治療的患者中卵巢衰竭不良事件的新發(fā)報(bào)告更為多見。在中止貝伐珠單抗治療后，大部分女性的卵巢功能可以恢復(fù)。接受貝伐珠單抗治療對(duì)生育力的長(zhǎng)期影響尚未明確。老年患者在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，年齡>65歲的患者采用貝伐珠單抗治療時(shí)，發(fā)生腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死等動(dòng)脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)可能大于那些年齡≤65歲的患者(參見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)，血栓栓塞)。在65歲以上患者中觀察到的其它發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括3-4級(jí)的白細(xì)胞減少和血小板減少，以及各級(jí)別的中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞。在接受貝伐珠單抗治療的老年患者(>65歲)中，包括胃腸道穿孔、傷口愈合并發(fā)癥、高血壓、蛋白尿、充血性心力衰竭和出血在內(nèi)的其它不良反應(yīng)的發(fā)生率并不高于那些采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65歲的患者。貝伐珠單抗在中國(guó)進(jìn)行的臨床研究中的嚴(yán)重不良事件截止到2009年1月5日，在中國(guó)共收到77名患者86例嚴(yán)重不良事件(SAEs)報(bào)告，這些SAE來(lái)自于在中國(guó)進(jìn)行的7個(gè)貝伐珠單抗的臨床研究，估計(jì)625名患者接受了貝伐珠單抗的治療，其中發(fā)生SAE的患者為接受貝伐珠單抗治療患者的12.3%(77/625)。嚴(yán)重不良事件中，29.1%(25/86)的SAE(包括2例死亡事件)被研究者評(píng)估為可能與貝伐珠單抗有相關(guān)性。對(duì)這些SAE報(bào)告的醫(yī)學(xué)回顧顯示，這些SAE反映了在本說(shuō)明書中列出的已知安全性問題，或者考慮為這些研究中各種晚期或者轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的病史和伴隨用藥情況的預(yù)期事件。實(shí)驗(yàn)室檢查異常貝伐珠單抗治療可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，以及出現(xiàn)尿蛋白。各項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示與那些對(duì)照組的患者相比較，在采用貝伐珠單抗治療的患者中，下列3級(jí)和4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率有所增加(≥2%)：血糖升高、血紅蛋白降低、血鉀升高、血鉀降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、PT(凝血時(shí)間)延長(zhǎng)、標(biāo)準(zhǔn)化比值升高等，免疫原性與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，本品也存在著潛在的免疫原性。由于檢測(cè)的滴度較低時(shí)檢測(cè)方法的靈敏度不夠，因此還未能有足夠的方法檢測(cè)接受貝伐珠單抗治療的患者中抗體產(chǎn)生的情況。使用了酶聯(lián)免疫吸附法(ELISAs)對(duì)約500名接受貝伐珠單抗治療(主要是聯(lián)合化療)的患者進(jìn)行了抗體檢測(cè)，未能檢測(cè)到高滴度的人抗一貝伐珠單抗抗體。免疫原性結(jié)果主要依賴于檢測(cè)方法的敏感性和特異性。另外，檢測(cè)抗體的陽(yáng)性也受以下因素影響：包括血樣的處理、取樣的時(shí)間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因，比較貝伐珠單抗引起的抗體發(fā)生率和其它藥物抗體發(fā)生率可能會(huì)有誤解。上市后經(jīng)驗(yàn)貝伐珠單抗在國(guó)外上市后使用過(guò)程中報(bào)告了以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)報(bào)告均為來(lái)自樣本量不確定人群中的自發(fā)性報(bào)告，因此無(wú)法真實(shí)可靠地估計(jì)其發(fā)生率和確立其與藥物使用之間的因果關(guān)系。全身：多(發(fā)性)漿膜炎心血管：肺動(dòng)脈高壓，可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)，高血壓性腦病消化：腸壞死、腸系膜靜脈閉塞、吻合口潰瘍血液以及淋巴：全血細(xì)胞減少腎臟：腎血栓性微血管病(表現(xiàn)為嚴(yán)重的蛋白尿)呼吸：鼻中隔穿孔、發(fā)聲困難胃腸功能紊亂：胃腸潰瘍肝膽功能紊亂：膽囊穿孔(發(fā)生率未知)免疫系統(tǒng)障礙：超敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)；伴下列共同表現(xiàn)：呼吸困難、潮紅/發(fā)紅/皮疹、低血壓或高血壓、氧氣飽和度下降、胸痛、僵直和惡心/嘔吐。(參見注意事項(xiàng))眼部疾病(報(bào)告來(lái)源于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用)：感染性眼內(nèi)炎(某些情況導(dǎo)致永久性失明)(發(fā)生率未知)；眼內(nèi)炎癥(某些情況導(dǎo)致永久性失明)例如：無(wú)菌性眼內(nèi)炎，葡萄膜炎和玻璃體炎；視網(wǎng)膜脫落(發(fā)生率未知)；視網(wǎng)膜色素上皮撕裂(發(fā)生率未知)；眼內(nèi)壓增加(發(fā)生率未知)；眼內(nèi)出血，如玻璃體出血或視網(wǎng)膜出血(發(fā)生率未知)；結(jié)膜出血(發(fā)生率未知)。一項(xiàng)基于美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)資料庫(kù)的觀察性研究，在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療中將未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)注射貝伐珠單抗與已批準(zhǔn)的治療進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗組感染眼內(nèi)炎的風(fēng)險(xiǎn)增加(調(diào)整的HR：1.82；99%CI:1.20，2.76)(發(fā)生率為0.46件不良事件/100病人年；對(duì)照組為0.26件不良事件/100病人年)，且白內(nèi)障手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)也增加(調(diào)整的HR:1.11;99%CI:1.01，1.23)(發(fā)生率為6.33件不良事件/100病人年；對(duì)照組為5.64件不良事件/100病人年)。有報(bào)道由于貝伐珠單抗的混合、貯藏和處置方法不統(tǒng)一且不正確，導(dǎo)致大量患者出現(xiàn)嚴(yán)重眼部不良事件(包括感染性眼內(nèi)炎和其他眼部感染情況)。全身性事件(數(shù)據(jù)來(lái)源于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用的報(bào)告)：一項(xiàng)基于美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)資料庫(kù)的觀察性研究，在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療中將未批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)注射貝伐珠單抗與已批準(zhǔn)的治療進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗組發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加(調(diào)整的HR:1.57;99%CI:1.04，2.37)(發(fā)生率為0.41件不良事件/100病人年；對(duì)照組為0.26件不良事件/100病人年)，且總體死亡率的風(fēng)險(xiǎn)亦增加(調(diào)整的HR:1.11;99%CI:1.01，1.23)(發(fā)生率為6.03件不良事件/100病人年；對(duì)照組為5.51件不良事件/100病人年)。第二個(gè)觀察性研究發(fā)現(xiàn)在全因死亡率方面有類似的結(jié)果。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療中將未批準(zhǔn)的貝伐珠單抗與已批準(zhǔn)的治療進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗組發(fā)生嚴(yán)重全身性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中大部分導(dǎo)致住院治療(調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比：1.29；95%CI:1.01，1.66)(發(fā)生率為24.1%；對(duì)照組為19.0%)。肌肉/骨骼疾病：在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到有下頜骨壞死(ONJ)的情況，主要與其之前接受過(guò)二膦酸鹽治療或伴隨使用二膦酸鹽治療有關(guān)。
【禁忌】貝伐珠單抗禁用于已知對(duì)下列物質(zhì)過(guò)敏的患者：產(chǎn)品中的任何一種組份；中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞產(chǎn)物或者其它重組人類或人源化抗體。
【注意事項(xiàng)】
胃腸道穿孔在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風(fēng)險(xiǎn)可能增加(參見不良反應(yīng))。在發(fā)生了胃腸道穿孔的患者中，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。瘺在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生瘺的風(fēng)險(xiǎn)可能增加(參見不良反應(yīng))。發(fā)生了氣管食管(TE)瘺或任何一種4級(jí)瘺的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。發(fā)生了其它瘺而繼續(xù)使用貝伐珠單抗的信息有限。對(duì)發(fā)生了胃腸道以外的內(nèi)瘺的患者，應(yīng)該考慮停用貝伐珠單抗。出血采用貝伐珠單抗治療的患者出血的風(fēng)險(xiǎn)加大．特別是與腫瘤有關(guān)的出血(參見不良反應(yīng))。在采用貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)出血的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。通常根據(jù)影像學(xué)或臨床癥狀、體征判斷有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者都為貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)的排除人群。因此，沒有相關(guān)的前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估在這類人群中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血相關(guān)癥狀和體征，如果一旦出現(xiàn)了顱內(nèi)出血就應(yīng)該中斷貝伐珠單抗的治療。在具有先天性出血素質(zhì)和患有獲得性凝血病的患者中，或者在開始采用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血?jiǎng)┲委熝ㄋㄈ幕颊咧�，還沒有獲得有關(guān)貝伐珠單抗安全性的信息，因?yàn)榇祟惢颊咄慌懦谂R床試驗(yàn)之外。因此，在此類患者中首次采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療之前，應(yīng)該進(jìn)行慎重的考慮。但是，在接受貝伐珠單抗治療中發(fā)生了靜脈血栓的患者，同時(shí)采用全劑量華法令和貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，3級(jí)或3級(jí)以上出血的發(fā)生率沒有出現(xiàn)增高。因混合用于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用而引起的嚴(yán)重眼部感染(參見不良反應(yīng))有報(bào)道將批準(zhǔn)用于癌癥患者靜脈內(nèi)給藥的安維汀瓶裝制劑混合用于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用后引起個(gè)別及群體性嚴(yán)重眼部不良事件(包括感染性眼內(nèi)炎和其他眼部感染情況)。其中某些事件導(dǎo)致不同程度的視力下降，包括永久性失明。貝伐珠單抗不可用于玻璃體內(nèi)使用。肺出血/咯血(參見不良反應(yīng))采用貝伐珠單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者可能面臨著發(fā)生嚴(yán)重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的風(fēng)險(xiǎn)(參見出血)。最近發(fā)生過(guò)肺出血/咯血(＞1/2茶匙的鮮紅血液)的患者不應(yīng)該采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療。高血壓在采用貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到高血壓的發(fā)生率有所升高。臨床安全性數(shù)據(jù)表明高血壓的發(fā)生可能具有劑量依賴性。對(duì)于有高血壓病史的患者，在開始貝伐珠單抗治療之前，應(yīng)該對(duì)先前所患有的高血壓給予充分的控制。在開始貝伐珠單抗治療時(shí)血壓尚未控制的患者中，還沒有貝伐珠單抗影響的信息。建議在采用貝伐珠單抗治療的過(guò)程中，對(duì)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)(參見不良反應(yīng))。在大多數(shù)病例中，出現(xiàn)高血壓的患者都可以根據(jù)個(gè)體情況采用標(biāo)準(zhǔn)的抗高血壓治療充分地控制血壓。對(duì)于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，或者發(fā)生了高血壓危象或高血壓腦病的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗(參見不良反應(yīng)以及上市后經(jīng)驗(yàn))。可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)貝伐珠單抗治療患者產(chǎn)生可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)樣征候/癥狀的報(bào)告極少，RPLS是一種罕見的神經(jīng)學(xué)疾患，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視覺障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。RPLS的診斷需要由大腦影像學(xué)檢查結(jié)果確認(rèn)，首選核磁共振成像。在發(fā)生了RPLS的患者中，建議采用包括控制高血壓在內(nèi)的特異性對(duì)癥治療，同時(shí)停用貝伐珠單抗。目前還不了解在先前發(fā)生過(guò)RPLS的患者中，重新開始貝伐珠單抗治療的安全性(參見上市后經(jīng)驗(yàn))。動(dòng)脈血栓栓塞(參見不良反應(yīng))在臨床試驗(yàn)中觀察到在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，包括腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和心肌梗死(MI)在內(nèi)的動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生了動(dòng)脈血栓栓塞的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。有動(dòng)脈血栓栓塞史或者年齡大于65歲的接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者，在貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高。在采用貝伐珠單抗對(duì)此類患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該慎重。靜脈血栓栓塞(參見不良反應(yīng))在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者可能面臨著發(fā)生包括肺栓塞在內(nèi)的靜脈血栓栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)。如果患者發(fā)生了威脅生命(4級(jí))的靜脈栓塞事件，包括肺栓塞，應(yīng)該停用貝伐珠單抗。對(duì)于栓塞事件≤3級(jí)的患者需要進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。充血性心力衰竭(參見不良反應(yīng))在臨床試驗(yàn)中曾經(jīng)報(bào)告了符合充血性心力衰竭(CHF)診斷標(biāo)準(zhǔn)的事件。從無(wú)癥狀性的左心室射血分?jǐn)?shù)下降到需要治療或者住院的有癥狀性CHF。在使用本品治療有臨床重度心血管病的患者(如有冠心病史或充血性心力衰竭)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。大部分發(fā)生CHF的患者都患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并且在此之前接受過(guò)蒽環(huán)類藥物的治療，或者之前左胸壁接受過(guò)放射治療，或者具有其它發(fā)生CHF的危險(xiǎn)因素。在患有臨床明顯心血管疾病或先前曾經(jīng)患有充血性心力衰竭的患者中，采用貝伐珠單抗治療時(shí)應(yīng)該慎重。中性粒細(xì)胞減少癥已經(jīng)觀察到與單獨(dú)采用化療的患者相比較，在某些骨髓毒性化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中，嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或者伴有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的感染(其中某些病例甚至發(fā)生了死亡)的發(fā)生率有所增加。傷B愈合并發(fā)癥貝伐珠單抗可能對(duì)傷口愈合產(chǎn)生不良影響。重大手術(shù)后至少28天之內(nèi)不應(yīng)該開始貝伐珠單抗治療，或者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開始貝伐珠單抗的治療。貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生了傷口愈合并發(fā)癥的患者，應(yīng)該暫停貝伐珠單抗治療，直到傷口完全愈合。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者也應(yīng)該暫停貝伐珠單抗治療(參見不良反應(yīng))。蛋白尿(參見不良反應(yīng))臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療的患者中，4級(jí)蛋白尿(腎病綜合征)并不常見。如果出現(xiàn)了4級(jí)蛋白尿，就應(yīng)該永久性地終止貝伐珠單抗治療。超敏反應(yīng)，輸液反應(yīng)(參見不良反應(yīng))患者可能處于發(fā)生輸液反應(yīng)/超敏反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)。建議應(yīng)當(dāng)與所有治療用人源化單抗輸注時(shí)一樣，在貝伐珠單抗給藥期間和給藥后密切觀察患者。如發(fā)生反應(yīng)，應(yīng)中止輸注，并采取適當(dāng)?shù)闹委煛Ｈ硇灶A(yù)防給藥不能防止此類反應(yīng)發(fā)生。卵巢衰竭/生育力(參見不良反應(yīng)及孕婦及哺乳期婦女用藥)貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)當(dāng)與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護(hù)方法。駕駛和使用機(jī)器的能力有關(guān)貝伐珠單抗對(duì)駕駛和使用機(jī)器的能力的影響還沒有進(jìn)行過(guò)研究。但是，沒有證據(jù)表明貝伐珠單抗治療可能增加導(dǎo)致駕駛或機(jī)器操作能力削弱的或者導(dǎo)致心智能力下降的不良事件的發(fā)生率。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期研究已經(jīng)表明血管生成對(duì)胎兒的發(fā)育至關(guān)重要。給予貝伐珠單抗后對(duì)血管生成產(chǎn)生的抑制作用可能導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局。在妊娠婦女中還沒有開展過(guò)充分的研究(參見致畸性)。已知IgG可以穿過(guò)胎盤屏障，而且貝伐珠單抗可能抑制胎兒的血管生成。因此，在妊娠期間不應(yīng)該使用貝伐珠單抗。建議育齡婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧３鲇谒幋鷦?dòng)力學(xué)考慮，建議在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個(gè)月內(nèi)都要采取避孕措施。生育力(參見不良反應(yīng)和注意事項(xiàng))動(dòng)物的重復(fù)劑量安全性研究表明貝伐珠單抗可能對(duì)女性的生育力有不良影響(參見藥理毒理)。一項(xiàng)295名絕經(jīng)前婦女參加的亞研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療組的卵巢衰竭的發(fā)生率比對(duì)照組高。中止貝伐珠單抗治療后，大部分患者的卵巢功能得以恢復(fù)。貝伐珠單抗對(duì)生育力的長(zhǎng)期影響尚未明確。哺乳期母親目前還不知道貝伐珠單抗是否可以通過(guò)人乳排泄。因?yàn)槟阁wIgG可以通過(guò)乳汁排泄，而且貝伐珠單抗可能危害嬰兒的生長(zhǎng)和發(fā)育，因此應(yīng)該建議婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個(gè)月內(nèi)不要采取母乳喂養(yǎng)。
【兒童用藥】貝伐珠單抗用于兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。
【老人用藥】參見“動(dòng)脈血栓栓塞”內(nèi)容。
【藥物過(guò)量】在人類測(cè)試的最高劑量(20mg/kg體重，每2周一次，靜脈內(nèi)給藥)可能在某些患者中引起嚴(yán)重的偏頭痛。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：100mg(4ml)/瓶：JS20100049400mg(16ml)/瓶：JS20100050
【ATC分類】L01X
【編碼】SD000125
【貯藏】貝伐珠單抗應(yīng)該在包裝上標(biāo)示的有效期之前使用。避光，2℃-8℃在原包裝中保存和運(yùn)輸。不要冷凍保存。不要搖動(dòng)。貝伐珠單抗中不含有任何抗菌防腐劑，因此，必須小心地保證制備溶液的無(wú)菌性。已經(jīng)證實(shí)了在2℃-30℃條件下，在0.9%的氯化鈉溶液中，貝伐珠單抗在使用過(guò)程中的化學(xué)和物理穩(wěn)定性可以保持48個(gè)小時(shí)。從微生物學(xué)角度，產(chǎn)品配制后應(yīng)該立即使用。如果不能立即使用，使用者有責(zé)任保證使用過(guò)程中的貯存時(shí)間和條件，嚴(yán)格控制和確認(rèn)在無(wú)菌的條件下進(jìn)行稀釋，正常情況下，在2℃-8℃條件下的保存時(shí)間不宜超過(guò)24小時(shí)。
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