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艾塞那肽
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【藥品名稱】
通用名稱：艾塞那肽
英文名稱：Byetta(Exenatide)
商品名稱：百泌達(dá)
【成份】艾塞那肽
【性狀】本品為無色澄明液體。
【適應(yīng)癥】
本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類，以及二甲雙胍合用磺酰脲類，血糖仍控制不佳的患者。
【功能主治】本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類，以及二甲雙胍合用磺酰脲類，血糖仍控制不佳的患者。
【用法用量】
本品的起始劑量為每次5微克(ug)，每日2次，在早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)(或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時(shí)或更長)皮下注射。不應(yīng)在餐后注射本品。根據(jù)臨床應(yīng)答，在治療1個(gè)月后劑量可增加至每次10微克，每日2次。每次給藥應(yīng)在大腿、腹部或上臂皮下注射。本品推薦用于接受二甲雙胍、1種磺酰脲類、二甲雙胍合用1種磺酰脲類治療，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加用本品時(shí)，可繼續(xù)使用二甲雙胍的目前劑量，因?yàn)楹嫌帽酒钒l(fā)生低血糖而需要調(diào)整二甲雙胍劑量的可能性較低。在磺酰脲類治療基礎(chǔ)上加用本品時(shí)，應(yīng)該考慮降低磺酰脲類的劑量，以降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(參見[注意事項(xiàng)]，低血糖)。尚無本品靜脈或肌肉注射的安全性和有效性資料。
【不良反應(yīng)】
臨床研究數(shù)據(jù)與二甲雙胍、1種磺酰脲類或二者合用的不良反應(yīng)發(fā)生頻率(數(shù)據(jù)來源于3項(xiàng)30周安慰劑對照臨床試驗(yàn)(艾塞那肽組N=963))胃腸道不適腹瀉：發(fā)生率10%；消化不良：發(fā)生率1%及10%；胃腸道返流性疾�。喊l(fā)生率1%及10%；惡心：發(fā)生率10%；嘔吐：發(fā)生率10%。一般狀況和注射部位反應(yīng)無力(多數(shù)報(bào)告為虛弱)：發(fā)生率1%及10%；感覺不安：發(fā)生率1%及10%。代謝及營養(yǎng)異常食欲下降：發(fā)生率1%及10%；低血糖(合用磺酰脲類)：發(fā)生率10%；低血糖(合用二甲雙胍及磺酰脲類)：發(fā)生率10%。神經(jīng)系統(tǒng)異常眩暈：發(fā)生率1%及10%；頭痛：發(fā)生率1%及10%。皮膚及皮下組織異常多汗：發(fā)生率1%及10%。艾塞那肽與1種磺酰脲類合用，或艾塞那肽與二甲雙胍及1種磺酰脲類合用，與對照組(安慰劑合用磺酰脲，或安慰劑合用1種磺酰脲及二甲雙胍)相比低血糖的發(fā)生率增加，并表現(xiàn)出與艾塞那肽和磺酰脲類呈劑量依賴性。大多數(shù)低血糖的程度為輕到中度，可通過口服碳水化合物緩解(見［注意事項(xiàng)］)。為減少與磺酰脲類合用時(shí)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮降低磺酰脲類藥物的原有劑量(見［用法用量］)。然而，本品與二甲雙胍合用時(shí)，相對于安慰劑合用二甲雙胍對照組，低血糖的發(fā)生率并未升高。報(bào)告的最常見的不良反應(yīng)為具有劑量依賴性的輕到中度惡心。大多數(shù)治療開始時(shí)出現(xiàn)惡心的患者，癥狀的發(fā)生頻度和嚴(yán)重程度會隨著繼續(xù)治療時(shí)間的延長而減輕。在30周安慰劑對照研究中，患者因不良事件退出臨床試驗(yàn)的發(fā)生率在艾塞那肽治療組為7%，而在安慰劑組為3%。導(dǎo)致艾塞那肽治療組患者退出試驗(yàn)的最常見不良事件為惡心(占3%)和嘔吐(占1%)；在安慰劑組，1%的患者因惡心退出試驗(yàn)，0%因嘔吐退出試驗(yàn)。在52周的開放延長試驗(yàn)中所觀察到的不良事件類型與30周對照試驗(yàn)中所觀察到的相似。自發(fā)報(bào)告自本品上市以來，報(bào)告了下述其它的不良反應(yīng)：胃腸道不適：腹脹、腹痛、噯氣、便秘、胃腸脹氣(少見)，急性胰腺炎(罕見)(見［注意事項(xiàng)］)。一般狀況和注射部位反應(yīng)：注射部位反應(yīng)(常見)。變態(tài)反應(yīng)：過敏反應(yīng)(非常罕見)。研究發(fā)現(xiàn)：合用華法林時(shí)INR升高且有些報(bào)告伴有出血(見［注意事項(xiàng)］及[藥物相互作用])。代謝和營養(yǎng)異常：脫水(罕見)，通常伴有惡心、嘔吐和/或腹瀉(見［注意事項(xiàng)］)。神經(jīng)系統(tǒng)異常：味覺障礙(少見)，嗜睡(罕見)。皮膚和皮下組織異常：瘙癢癥和/或蕁麻疹、斑丘疹、血管性水腫(罕見)。腎及尿路異常：腎功能改變，包括急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭惡化、腎功能損傷、血清肌酐升高(罕有)(見［注意事項(xiàng)］)。免疫原性：與蛋白和多肽藥物的潛在免疫原性特征一致，接受本品治療后，患者可能產(chǎn)生抗艾塞那肽抗體。大多數(shù)產(chǎn)生抗體的患者，其抗體滴度隨時(shí)間延長而降低。在安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，治療30周時(shí)38％患者產(chǎn)生了低滴度的抗艾塞那肽抗體。這組患者血糖控制(HbA1c)水平通常與無抗體滴度患者的相似。治療30周時(shí)，另有6％的患者產(chǎn)生較高滴度的抗體，其中約一半(在30周對照試驗(yàn)中為艾塞那肽組患者的3％)患者的血糖對本品應(yīng)答反應(yīng)減弱；其余患者的血糖應(yīng)答與未產(chǎn)生抗體的患者相似。產(chǎn)生抗艾塞那肽抗體的患者與未產(chǎn)生抗艾塞那肽抗體的患者的不良事件的發(fā)生率和類型相似。
【禁忌】本品禁用于已知對艾塞那肽或本品其它成份過敏的患者。
【注意事項(xiàng)】
對于胰島素依賴型患者本品不可以替代胰島素。本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療。接受本品治療的患者在上市后報(bào)告中有急性胰腺炎的病例，應(yīng)告知患者劇烈的腹痛并可能伴有嘔吐是急性胰腺炎的典型癥狀。一旦疑似胰腺炎，應(yīng)停止使用本品及其它可疑的藥物，同時(shí)進(jìn)行確診檢查及適當(dāng)?shù)闹委煛Υ_診為胰腺炎但并未確定由其它原因引起的胰腺炎，不推薦恢復(fù)使用本品。不推薦本品用于終末期腎臟疾病或嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率30mL/min)的患者。接受透析的終末期腎臟疾病患者，由于胃腸道不良反應(yīng)，不能很好地耐受單劑量5微克本品。尚未進(jìn)行本品在嚴(yán)重胃腸道疾病(包括胃輕癱)患者中的研究。本品通�？梢鹞改c道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。因此，不推薦本品用于嚴(yán)重胃腸道疾病患者。本品對18歲以下患者的安全性和有效性尚未確立(參見[藥代動力學(xué)])。尚未進(jìn)行本品與胰島素、D-苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸類、-葡萄糖苷酶抑制劑、普蘭林肽(amylinomimetics)或二肽基肽酶IV抑制劑(dipeptidylpeptidase-4inhibitors)合用的研究。已有罕見的自發(fā)報(bào)告有腎功能改變，包括血清肌酐升高，腎功能損傷，慢性腎功能衰竭惡化和急性腎功能衰竭，有些需要血液透析。部分上述情況發(fā)生在接受一種或多種影響腎功能/水化狀態(tài)的藥理學(xué)制劑和/或出現(xiàn)惡心、嘔吐/腹瀉這些可能影響水化狀態(tài)征狀的患者中。合用藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，非甾體抗炎藥和利尿藥。停止使用產(chǎn)生潛在病因的藥物(包括艾塞那肽)并給予支持性治療，觀察到腎功能改變可以逆轉(zhuǎn)。在臨床前和臨床研究中未見艾塞那肽對腎臟有直接危害。(參見[不良反應(yīng)]中“自發(fā)報(bào)告”)。罕見急性胰腺炎的自發(fā)報(bào)告。應(yīng)告知患者急性胰腺炎的典型癥狀：持續(xù)、劇烈的腹痛。并且一旦疑似為胰腺炎，應(yīng)停止使用艾塞那肽。給予支持性治療后胰腺炎可治愈，但有非常罕見的病例出現(xiàn)胰腺壞死、出血性胰腺炎和/或死亡。如果確診為胰腺炎，不推薦恢復(fù)使用艾塞那肽。自本品上市以來，有一些關(guān)于華法林和本品合用后出現(xiàn)INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高、有時(shí)伴有出血的自發(fā)報(bào)告(參見[藥物相互作用]及[不良反應(yīng)])。低血糖：與安慰劑合用磺酰脲類相比，本品合用磺酰脲類低血糖發(fā)生率升高。為了降低本品合用磺酰脲類發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮減少磺酰脲類藥物的劑量(參見[用法用量])。然而，與安慰劑合用二甲雙胍相比，未觀察到本品合用二甲雙胍后低血糖的發(fā)生率增高。與安慰劑合用噻唑烷二酮類相比，本品合用噻唑烷二酮類后低血糖的發(fā)生率相似。當(dāng)本品作為單一療法使用時(shí)，低血糖的發(fā)生率為5％，而安慰劑組1％。在健康志愿者的隨機(jī)、雙盲、對照研究中，本品不會改變反調(diào)節(jié)激素對胰島素誘發(fā)的低血糖的應(yīng)答。對駕駛和操作機(jī)器的影響：當(dāng)艾塞那肽與磺酰脲類藥物合用時(shí)，應(yīng)告知患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)采取必要措施防止發(fā)生低血糖。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：根據(jù)AUC，當(dāng)小鼠的全身暴露量為人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的3倍時(shí)，艾塞那肽可造成小鼠胚胎和新生仔生長遲滯及骨骼效應(yīng)。根據(jù)AUC，當(dāng)兔全身暴露量(AUC)相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的12倍時(shí)，艾塞那肽可造成兔骨骼效應(yīng)。尚無妊娠婦女的足夠資料和良好的對照臨床研究。因而，只有當(dāng)本品對胎兒的潛在益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮妊娠期間使用本品。雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，即使劑量高達(dá)760微克/公斤/天，根據(jù)AUC，全身暴露量高達(dá)人體最高推薦劑量(20微克/天)暴露量的390倍，亦未見胚胎毒性效應(yīng)。在小鼠妊娠的第6-15天(器官發(fā)生期)，皮下注射劑量為6、68、460或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在6微克/公斤/天劑量組，觀察到腭裂(有些伴有缺口)以及不規(guī)則的肋骨和顱骨的骨化，根據(jù)AUC，此全身暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的3倍。在兔妊娠的第6-18天(器官發(fā)生期)，皮下注射劑量為0.2、2、22、156或260微克/公斤/天的艾塞那肽，在2微克/公斤/天劑量組，
【兒童用藥】尚未確定本品在兒童患者中安全性和有效性。
【老人用藥】已在282位65歲及以上患者和16位75歲及以上患者中對本品進(jìn)行了研究，在這些老年患者和年輕患者間沒有觀察到安全性或有效性的差異。
【藥物相互作用】
本品延緩胃排空作用可減少口服藥物的吸收程度和速度。對正在口服需快速通過胃腸道吸收藥物的患者，使用本品時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。對療效依賴于閾濃度的口服藥物，如抗生素，建議患者在注射本品前至少1小時(shí)服用這些藥物。如果這些藥物需要與食物同服，應(yīng)建議患者在本品注射的間隔與膳食或點(diǎn)心同時(shí)服用。地高辛：口服地高辛(0.25毫克、每天1次)時(shí)，合用重復(fù)劑量的艾塞那肽(每次10微克、每日2次)，可降低地高辛的Cmax17％，Tmax延遲約2.5小時(shí)，但總體穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)暴露量(AUC)無改變。洛伐他汀：與單獨(dú)服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40毫克、單劑量)與艾塞那肽注射液(每次10微克、每日2次)合用，洛伐他汀AUC和Cmax可分別降低約40％和28％，且Tmax延遲約4小時(shí)。在一項(xiàng)為期30周的艾塞那肽對照臨床試驗(yàn)中，已服用HMG-CoA還原酶抑制劑治療的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平與基線相比無相應(yīng)的改變。賴諾普利：在服用恒定劑量賴諾普利(5-20毫克/天)的輕、中度高血壓患者中，合用本品(每次10微克、每日2次)，不改變賴諾普利穩(wěn)態(tài)Cmax或AUC，穩(wěn)態(tài)Tmax延遲2小時(shí)。患者24小時(shí)平均收縮壓和舒張壓沒有改變。對乙酰氨基酚：在注射10微克本品后的0、1、2和4小時(shí)合用對乙酰氨基酚(單次服用1000毫克)，對乙酰氨基酚AUC分別減少21％、23％、24％和14％，Cmax分別下降37％、56％、54％和41％；Tmax從單獨(dú)使用時(shí)的的0.6小時(shí)分別延長至0.9、4.2、3.3和1.6小時(shí)。但在給予艾塞那肽注射液前1小時(shí)服用對乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax則無顯著變化。華法林：在健康志愿者中，華法林(25毫克)合用重復(fù)劑量的艾塞那肽注射液(給藥第1-2天：每次5微克，每日2次；給藥第3-9天：每次10微克，每日2次)，華法林的Tmax約延遲2小時(shí)。未觀察到對華法林S-和R-對映體Cmax和AUC的臨床相關(guān)作用。本品不改變?nèi)A法林的藥效學(xué)(根據(jù)INR反應(yīng)評估)特性。
【藥物過量】在本品臨床試驗(yàn)中，給3位2型糖尿病患者單劑量皮下注射100微克(最大推薦劑量的10倍)的過量艾塞那肽。過量的效應(yīng)包括嚴(yán)重惡心、嚴(yán)重嘔吐及血糖濃度快速降低。3位患者中的1位出現(xiàn)了嚴(yán)重低血糖，需要非腸道給予葡萄糖治療。3位受試患者均恢復(fù)且無合并癥。在過量情況下，應(yīng)根據(jù)患者的臨床體征和癥狀進(jìn)行與適當(dāng)支持治療。
【藥理】艾塞那肽是合成肽類，具有腸促胰島素分泌激素(Incretin)類似物效應(yīng)，最初在鈍尾毒蜥(LizardHelodermasuspectum)中發(fā)現(xiàn)。本品促進(jìn)胰腺細(xì)胞葡萄糖依賴性地分泌胰島素、抑制胰高血糖素過量分泌并且能夠延緩胃排空。與胰島素、磺酰脲類(包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸類)、雙胍類、噻唑烷二酮類和-葡萄糖苷酶抑制劑相比，艾塞那肽具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用。作用機(jī)制：由腸道釋放進(jìn)入循環(huán)的腸促胰島素分泌激素，例如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，可增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌，并具有其它抗高血糖作用。艾塞那肽是腸促胰島素分泌激素類似物，有與腸促胰島素分泌激素類似的增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌和其它抗高血糖藥作用。艾塞那肽的氨基酸序列與人GLP-1氨基酸序列部分重疊。已證實(shí)，艾塞那肽在體外可與已知的人GLP-1受體結(jié)合并激活該受體，通過cAMP和/或其它細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的作用來增加葡萄糖依賴性的胰島素合成和體內(nèi)胰腺細(xì)胞的胰島素分泌。當(dāng)血糖升高時(shí)，艾塞那肽可促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素。在體內(nèi)，艾塞那肽具有與GLP-1類似的抗高血糖作用。本品通過降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖濃度來改善血糖
【毒理】遺傳毒性：在Ames細(xì)菌致突變試驗(yàn)或中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)中，在有或沒有代謝活化時(shí)，艾塞那肽均無致突變或致畸性。艾塞那肽在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果也呈陰性。生殖毒性：在小鼠生殖學(xué)研究中，對雄性小鼠從交配前4周開始至整個(gè)交配期結(jié)束，雌性小鼠自交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天劑量組，未觀察到對生殖的不良反應(yīng)。根據(jù)AUC評估，該暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的390倍。致癌性：在一項(xiàng)為期104周的大鼠致癌研究中，雌、雄性大鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，在所有艾塞那肽劑量組雌性大鼠均觀察到良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤。二個(gè)對照組雌性大鼠的良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤發(fā)生率分別為8％和5％，艾塞那肽低、中、高劑量組分別為14％、11％和23％，根據(jù)AUC計(jì)算，低、中、高劑量組大鼠全身暴露量分別相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克/天)的5、22和130倍。在一項(xiàng)104周致癌的小鼠研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，即使在劑量高達(dá)250微克/公斤/天
【藥代動力學(xué)】
吸收：2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小時(shí)達(dá)到中位血漿峰濃度。皮下注射10微克艾塞那肽后，平均血漿峰濃度(Cmax)為211pg/mL，且總體平均藥時(shí)曲線下面積(AUC0-inf)為1036pg/h/mL。在5-10微克的治療劑量范圍內(nèi)，艾塞那肽暴露(AUC)與劑量呈比例增加。而Cmax值的增加低于劑量增加比例。本品在腹部、大腿或上臂皮下注射的暴露量相似。分布：單次皮下注射本品后，平均表觀分布容積為28.3L。代謝和消除：非臨床研究已證實(shí)艾塞那肽經(jīng)蛋白水解酶降解后，主要通過腎小球?yàn)V過清除。艾塞那肽在人體的平均表觀清除率為9.1L/h，平均終末半衰期為2.4小時(shí)。其藥代動力學(xué)特性不受劑量的影響。在大多數(shù)人中，給藥后約10小時(shí)仍可檢測到艾塞那肽。特殊人群腎功能不全：在輕、中度腎功能不全(肌酐清除率30-80mL/min)患者中，艾塞那肽的清除率僅有輕微的下降，因此，對輕、中度腎功能不全患者不需要調(diào)整本品的劑量。但是，在需要透析治療的終末期腎臟疾病患者中，本品的平均清除率可下降至0.9mL/h，而健康受試者的平均清除率為9.1mL/h(參見[注意事項(xiàng)])。肝功能不全：未進(jìn)行急或慢性肝功
【ATC分類】A10B
【編碼】HY000724
【貯藏】在使用前，本品于原包裝盒中避光置于2-8°C(36-46°F)冷藏保存。開始使用后，本品在不高于25°C(77°F)的室溫條件下可保存30天。本品不得冷凍，冷凍后不可使用！注射筆從首次使用至30天后，即使注射筆內(nèi)尚余藥液，也應(yīng)丟棄。
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