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注射用重組人促卵泡激素
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【藥品名稱】
通用名稱：注射用重組人促卵泡激素
英文名稱：Gonal-F(RecombinantHumanFollitropinAlfaforInjection)
商品名稱：果納芬
【成份】重組人促卵泡激素α。
【性狀】無(wú)菌、無(wú)熱原的白色凍干粉。
【適應(yīng)癥】
不排卵(包括多囊卵巢綜合征[PCOD])，且對(duì)枸椽酸克羅米酚治療無(wú)反應(yīng)的婦女。對(duì)于進(jìn)行超排卵或輔助生育技術(shù)，如體外受精-胚胎移植(IVF)、配子輸卵管內(nèi)轉(zhuǎn)移( GIFT )和合子輸卵管內(nèi)移植( ZIFT )的患者，用本藥可刺激多卵泡發(fā)育。
【功能主治】不排卵(包括多囊卵巢綜合征[PCOD])，且對(duì)枸椽酸克羅米酚治療無(wú)反應(yīng)的婦女。對(duì)于進(jìn)行超排卵或輔助生育技術(shù)，如體外受精-胚胎移植(IVF)、配子輸卵管內(nèi)轉(zhuǎn)移( GIFT )和合子輸卵管內(nèi)移植( ZIFT )的患者，用本藥可刺激多卵泡發(fā)育。
【規(guī)格】5.5μg(75IU)
【包裝】本品包裝為凍干粉和注射用溶劑。凍干粉裝于3 ml小瓶( I型玻璃 )中，帶有橡膠塞( 溴丁基橡膠 )和flip-off鋁帽。溶劑裝于1 ml預(yù)裝注射器( I型玻璃 )中，帶有橡膠塞。本品的包裝規(guī)格有1、5或10瓶/盒，分別帶有相應(yīng)數(shù)量裝有溶劑的注射器。部分規(guī)格可能不會(huì)上市銷售。
【用法用量】
使用本品應(yīng)在具有治療生殖問(wèn)題經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。本品用于皮下注射。凍干粉應(yīng)在使用前用所提供的溶劑稀釋。本藥5.5 ug(75 IU)不可與其它規(guī)格混合溶解。為了避免大體積注射，1 mL溶劑最多可溶解3瓶?jī)龈煞邸１舅幍挠昧扛鶕?jù)尿源性的FSH用量制訂，臨床使用證實(shí)了本藥的用量與尿源性FSH制劑在每日劑量、用藥方案和監(jiān)測(cè)步驟等方面均一致。然而，在以同樣的用藥方案進(jìn)行的臨床研究中比較本藥與尿源性的FSH，本藥以達(dá)到排卵效果的總劑量比尿源性FSH少，總療程比尿源性的FSH短而表現(xiàn)出更好的療效。已證實(shí)本藥單劑量和多劑量在劑量相同時(shí)生物等效。建議根據(jù)以下起始劑量開始治療 ：不排卵(包括多囊卵巢綜合征[PCOD])婦女 ：本藥治療的目的是使單個(gè)卵泡發(fā)育成熟，在注射hCG后該卵泡能釋放出卵子。本藥每日注射1次。有月經(jīng)的患者，應(yīng)在月經(jīng)周期的前7日內(nèi)開始治療。治療應(yīng)根據(jù)患者反應(yīng)的不同而實(shí)行個(gè)體化方案。療效可通過(guò)超聲波檢查卵泡大小和/或雌激素水平來(lái)評(píng)價(jià)。常用的劑量從每日5.5-11 ug(75-150 IU)促卵泡激素開始，如有必要每7或14天增加2.75 ug(37.5 IU)或5.5 ug(75 IU)，以達(dá)到充分而非過(guò)度的反應(yīng)。每日的最大劑量通常不超過(guò)16.5 ug(225 IU)。如果患者在治療4周后反應(yīng)不充分，此周期應(yīng)予放棄，并且在下一次治療時(shí)使用比上周期更高的起始劑量。當(dāng)達(dá)到滿意的反應(yīng)時(shí)，應(yīng)在末次注射本藥24-48小時(shí)后一次性注射絨毛膜促性腺激素5000-10000 IU。建議患者在注射絨毛膜促性腺激素當(dāng)日和次日進(jìn)行性生活或進(jìn)行宮腔內(nèi)授精。如果反應(yīng)過(guò)度，應(yīng)停止治療，同時(shí)停用人絨毛膜促性腺激素(見(jiàn)注意事項(xiàng))。在下一個(gè)周期以較低劑量重新開始治療。體外授精和其它助孕技術(shù)前進(jìn)行卵巢刺激以促進(jìn)多卵泡發(fā)育的婦女 ：通常超排卵方案從治療周期第2或第3天開始，每日注射本藥11-16.5 ug(150-225 IU)。以血清雌激素濃度和/或超聲波監(jiān)測(cè)，直到卵泡發(fā)育充分為止。根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量，日劑量通常不高于33 ug(450 IU)�；颊咭话銜�(huì)在治療的第10日獲得充分的卵泡發(fā)育(范圍介于5-20日之間)。在本藥末次注射24-48小時(shí)后，一次性注射劑量為10000 IU的人絨毛膜促性腺激素，以誘導(dǎo)卵泡的最終成熟。目前常用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑調(diào)節(jié)，以抑制內(nèi)源性LH峰，達(dá)到控制LH基礎(chǔ)水平的目的。常用的方案是 ：在GnRH激動(dòng)劑治療約2周后開始本藥治療，然后2藥同時(shí)使用直至卵泡發(fā)育充分。例如，在使用2周的激動(dòng)劑后，前7天每天給予本藥11-16.5 ug(150-225 IU)，然后根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整劑量。IVF經(jīng)驗(yàn)表明，總體而言，最初4次治療的成功率保持穩(wěn)定，之后成功率開始降低。
【禁忌】在下列情況時(shí)禁用：對(duì)促卵泡激素、 FSH或賦形劑過(guò)敏 ；下丘腦和垂體腫瘤 ；非多囊卵巢疾病所引起的卵巢增大或囊腫 ；不明原因的婦科出血 ；卵巢、子宮、或乳腺癌。當(dāng)不能達(dá)到有效反應(yīng)時(shí)，本藥也應(yīng)禁忌，例如 ：原發(fā)性卵巢功能衰竭 ；性器官畸型不可妊娠者 ；子宮纖維瘤不可妊娠者。
【注意事項(xiàng)】
本品是一種強(qiáng)促性腺激素，能夠引起中至重度的不良反應(yīng)，只有充分了解不育癥及其治療的醫(yī)生才可使用。促性腺激素治療需要住院一段時(shí)間并有醫(yī)生和專業(yè)保健人員的參與，還應(yīng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控設(shè)施。對(duì)于女性，為了安全有效地使用本藥，通常需要超聲檢查卵巢的反應(yīng)，最好同時(shí)進(jìn)行血清雌激素水平的檢測(cè)。不同患者對(duì)FSH治療的反應(yīng)有個(gè)體間差異，某些患者對(duì)FSH的反應(yīng)較差。與治療目的相關(guān)的最低有效劑量對(duì)所有患者均適用。本藥的自我注射只能在專家指導(dǎo)下，患者經(jīng)過(guò)足夠的訓(xùn)練才可進(jìn)行。本品的首次注射應(yīng)在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。開始治療前，應(yīng)對(duì)夫婦雙方進(jìn)行不育方面的檢查，以排除妊娠禁忌。特別要注意甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能不足、高泌乳素血癥和垂體或下丘腦腫瘤。如存在這些情況應(yīng)給予特殊治療。無(wú)論不排卵不育癥治療還是輔助生育技術(shù)，進(jìn)行卵泡刺激的患者可能出現(xiàn)卵巢增大或過(guò)度刺激。嚴(yán)格按推薦劑量和方案進(jìn)行治療，并進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，可使這些不良反應(yīng)的發(fā)生率降至最低。卵泡發(fā)育和成熟指數(shù)需要由有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來(lái)評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)中給予促黃體激素時(shí)，卵巢對(duì)本藥的敏感性增加。如有必要，每7-14天間隔增加2.75 ug(37.5 IU)或5.5 ug(75 IU)。尚未對(duì)本藥/LH和人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）進(jìn)行直接比較。與歷史數(shù)據(jù)的比較證明，使用本藥/LH獲得的排卵率與使用hMG相似。卵巢過(guò)度刺激綜合征 ：OHSS為不同于非并發(fā)性卵巢增大的醫(yī)療事件，它是一種自行加重的綜合征。表現(xiàn)為卵巢顯著增大、高血清性類固醇水平，以及血管滲透性增加，可導(dǎo)致胸腹腔積液，較少出現(xiàn)心包腔積液。嚴(yán)重OHSS病例可見(jiàn)下列癥狀 ：腹痛、腹脹、嚴(yán)重的卵巢增大、體重增加、呼吸困難、少尿，以及胃腸道癥狀包括惡心、嘔吐和腹瀉。臨床診斷中可出現(xiàn)低血容量癥、血液濃縮、電解質(zhì)失調(diào)、腹水、腹膜出血、胸腔積液、急性肺窘迫和血栓栓塞。卵巢對(duì)促性腺激素的過(guò)度反應(yīng)幾乎不引起OHSS，除非給予人絨毛膜促性腺激素誘發(fā)排卵。因此當(dāng)卵巢過(guò)度刺激綜合征出現(xiàn)并以大的卵巢囊腫和易于破裂為特征時(shí)，為防止卵巢過(guò)度刺激停用人絨毛膜促性腺激素是明智之舉，并建議患者禁止性生活或使用陰道隔膜至少4天。OHSS可能很快（24小時(shí)至數(shù)日）發(fā)展為一起嚴(yán)重的醫(yī)療事件，因此在給予hCG后應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行至少2周的隨訪。在輔助生育的治療中，建議通過(guò)超聲掃描和雌激素監(jiān)測(cè)，把出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)以及多胎妊娠的危險(xiǎn)性減至最低。對(duì)于無(wú)排卵患者，當(dāng)其血清雌激素水平900 pg/mL(3300 pmol/L)并有3個(gè)以上卵泡直徑等于或超過(guò)14 mm時(shí)，卵巢過(guò)度刺激綜合征和多胎妊娠的發(fā)生率增加 ；在輔助生育技術(shù)中，血清雌激素水平3000 pg/mL(11000 pmol/L)并有20個(gè)以上的卵泡直徑等于或超過(guò)12 mm時(shí)，卵巢過(guò)度刺激綜合征的發(fā)生率增加 ；當(dāng)血清雌激素水平5500 pg/mL(20200 pmol/L)并且總卵泡數(shù)等于或超過(guò)40個(gè)時(shí)，就有必要放棄人絨毛膜促性腺激素的注射。嚴(yán)格遵從本藥的推薦劑量和治療方案并進(jìn)行仔細(xì)的治療監(jiān)測(cè)，可使卵巢過(guò)度刺激和多胎妊娠的發(fā)生率降至最低。（見(jiàn)[用法用量]和[不良反應(yīng)]部分）。在輔助生育技術(shù)中，排卵前抽吸所有的卵泡可能減少過(guò)度刺激的發(fā)生率。如果懷孕，OHSS可能更嚴(yán)重并且持續(xù)時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。OHSS通常在激素治療停止后發(fā)生，并于7-10天達(dá)到極限，可在月經(jīng)開始后自行痊愈。如果發(fā)生嚴(yán)重的OHSS，應(yīng)停止用促性腺激素治療，病人應(yīng)住院并給予針對(duì)OHSS的特殊治療。多囊卵巢患者OHSS的發(fā)生率更高。多胎妊娠 ：多胎妊娠可使母體和圍產(chǎn)期不良反應(yīng)增加。使用本藥促排卵的患者多胎妊娠的發(fā)生率高于自然妊娠，大多數(shù)為雙胎。為了最大限度地降低多胎妊娠發(fā)生率，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)卵巢反應(yīng)。對(duì)于正在進(jìn)行輔助生育技術(shù)的患者，多胎妊娠的發(fā)生主要與植入胚胎的數(shù)量、質(zhì)量以及患者的年齡有關(guān)。開始治療前必須告知患者多胎生育的潛在危險(xiǎn)。妊娠失敗 ：進(jìn)行促排卵或輔助生育技術(shù)患者妊娠流產(chǎn)的發(fā)生率較正常人群高。異位妊娠 ：既往有輸卵管病史的婦女無(wú)論自然受孕還是通過(guò)輔助生育技術(shù)受孕均可能發(fā)生異位妊娠。曾有報(bào)道，通過(guò)IVF異位妊娠的發(fā)生率為2-5%，普通人群為1-1.5%。生殖系統(tǒng)腫瘤 ：在用多種藥物進(jìn)行不育癥治療的婦女中已有發(fā)生卵巢或生殖系統(tǒng)其它良性或惡性腫瘤的報(bào)道。尚未確定用促性腺激素治療是否會(huì)增加不育婦女發(fā)生這些腫瘤的幾率。先天畸形 ：ART后出現(xiàn)先天畸形的幾率可能比自然受孕稍高。認(rèn)為這是由親代特征（如母親年齡、精子特征）和多胎妊娠造成的。血栓栓塞 ：通常認(rèn)為具有發(fā)生血栓危險(xiǎn)因素如個(gè)人或家族病史的婦女，使用促性腺激素治療可增加血栓的危險(xiǎn)性。因此對(duì)于這些患者應(yīng)權(quán)衡促性腺激素治療的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也會(huì)增加血栓栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)性。對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響 ：尚未進(jìn)行本品對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力影響的研究。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期用藥本品不用于妊娠婦女。臨床上與促性腺激素一起使用時(shí)，卵巢過(guò)度刺激得到控制后沒(méi)有致畸的危險(xiǎn)性。如果妊娠期用藥，臨床數(shù)據(jù)不足以排除重組hFSH的致畸作用。但至今為止，尚未有特殊的致畸作用報(bào)道。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未見(jiàn)致畸作用。哺乳期用藥本品不用于哺乳期婦女。哺乳期間，催乳素的分泌使卵巢刺激的預(yù)后很差。
【藥物相互作用】
在本藥治療期間未見(jiàn)明顯的藥物不良相互作用。同時(shí)使用本藥和其它促排卵藥物( 如絨促性素，枸椽酸克羅米酚 )可能會(huì)提高卵泡的反應(yīng)，而與促性腺激素釋放激素( GnRH )同時(shí)使用時(shí)，因其誘導(dǎo)垂體脫敏則可能導(dǎo)致使卵巢充分反應(yīng)所需的本藥劑量增加。尚未有任何與本藥不相容藥物的報(bào)導(dǎo)。除了促黃體激素，本品不得與其它藥物混合在一起使用。本藥可與促黃體激素混合溶解后同時(shí)單次注射。因此應(yīng)先溶解促黃體激素，然后再溶解本藥。
【藥物過(guò)量】本品過(guò)量的影響尚不清楚，但推測(cè)可能出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合癥，在注意事項(xiàng)中已作詳細(xì)的闡述。
【藥理】藥物治療分組 ：促性腺激素類，ACT編號(hào) ：G03GA05。本品是用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞經(jīng)遺傳工程生產(chǎn)的促卵泡激素。對(duì)于女性，胃腸外使用促卵泡激素的最主要作用是產(chǎn)生成熟格拉夫卵泡 ；對(duì)于男性，若促卵泡激素不足，可用本品結(jié)合絨毛膜促性腺激素治療4個(gè)月以上，以誘導(dǎo)精子產(chǎn)生。臨床試驗(yàn)中，在中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的內(nèi)源性LH血清水平1.2 IU/L的患者被定義為FSH和LH嚴(yán)重缺乏患者。但是，不同實(shí)驗(yàn)室LH測(cè)定的操作不同，應(yīng)將這些因素考慮在內(nèi)。
【毒理】在廣泛急性和慢性毒理研究(13周和52周)、致突變和動(dòng)物研究( 狗，大鼠，猴 )中均未觀察到顯著改變。分別以兩種給藥方式給兔子0.9%苯甲醇溶解后的藥液及0.9%的苯甲醇：皮下注射可導(dǎo)致輕度出血及亞急性炎癥；肌肉注射時(shí)出現(xiàn)輕微炎癥和退行性改變。對(duì)α-促卵泡激素?fù)p害生育能力已有報(bào)道，長(zhǎng)期給予大鼠藥理學(xué)劑量的α-促卵泡(≥40IU/kg/天)會(huì)降低大鼠的生育能力。給予高劑量(≥5IU/Kg/天)的α-促卵泡激素會(huì)導(dǎo)致成活胚胎數(shù)量減少，但是沒(méi)有致畸作用也不會(huì)導(dǎo)致難產(chǎn)，這與尿源性hMG相似。由于本品不用于孕婦，所以這些數(shù)據(jù)幾無(wú)臨床相關(guān)性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
靜脈給藥時(shí)，果納芬分布于細(xì)胞外液間隙。初始半衰期約2小時(shí)，從機(jī)體清除的終末半衰期約1天。穩(wěn)態(tài)時(shí)分布容積和總清除率各為10升和0.6 L/小時(shí)。促卵泡激素劑量的1/8經(jīng)尿液排出體外。皮下給藥的絕對(duì)生物利用度約70%。重復(fù)給藥3~4天，果納芬累積3倍達(dá)到穩(wěn)態(tài)。對(duì)內(nèi)源性促性腺激素分泌受抑制的婦女盡管其黃體激素(LH)水平難以測(cè)量，果納芬仍能有效地刺激卵泡發(fā)育和類固醇生成。
【ATC分類】G03G
【編碼】SD000898
【貯藏】置于兒童接觸不到的地方。勿置于溫度高于25℃的地方。保存于原包裝中。首次開啟并溶解后應(yīng)立即一次性注射完畢。
