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相關(guān)招商信息
注射用異環(huán)磷酸胺
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【藥品名稱】
通用名稱：注射用異環(huán)磷酸胺
英文名稱：Holoxan(lfosfamideforInjection)
商品名稱：和樂(lè)生
【成份】異環(huán)磷酸胺 化學(xué)名稱為：3－(2一氯乙基)－2－［(2一氯乙基)氨基］一四氫一ZH－1，3，2一嗯氮雜磷酸酯一2一氧化物分子式：C7H15Cl2N2O2P分子量：261.09
【性狀】本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。
【適應(yīng)癥】
睪丸腫瘤：用于按照TNM分級(jí)（精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤）屬于Ⅱ到Ⅳ期的對(duì)初始治療不應(yīng)答或應(yīng)答不足的晚期腫瘤患者的聯(lián)合化療。宮頸癌：FIGO分期Ⅳ B期宮頸癌（如果通過(guò)手術(shù)或放療進(jìn)行本病的根治療法已不可能）的姑息性順鉑/異環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療（單獨(dú)使用；不再用其它聯(lián)合藥物）-作為姑息性放療的替代治療。乳腺癌：用于晚期的難治性或復(fù)發(fā)性乳腺癌的姑息性治療。非小細(xì)胞肺癌：用于不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的單獨(dú)或聯(lián)合化療。小細(xì)胞肺癌：用于聯(lián)合化療。軟組織肉瘤（包括骨肉瘤和橫紋肌肉瘤）：用于橫紋肌肉瘤或標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的骨肉瘤的單獨(dú)或聯(lián)合化療。用于手術(shù)或放療失敗后的其它軟組織肉瘤的單獨(dú)或聯(lián)合化療。尤文氏肉瘤：用于細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的初始治療失敗后的聯(lián)合化療。非霍奇金淋巴瘤：用于對(duì)初始治療不應(yīng)答或應(yīng)答不夠的高度惡性非霍奇金淋巴瘤患者的聯(lián)合化療。用于復(fù)發(fā)腫瘤患者的聯(lián)合治療�；羝娼鹆馨土觯河糜谥委煶跏蓟熁蚍暖熓『蟮倪M(jìn)展初期或早期復(fù)發(fā)（完全緩解的持續(xù)時(shí)間短于一年）的霍奇金淋巴瘤患者，在已制定的聯(lián)合化療方案，比如MINE方案的框架下實(shí)施特別提示：假如在本品治療期間出現(xiàn)膀胱炎伴鏡下血尿或肉眼血尿，應(yīng)該中止紿藥直至患者情況恢復(fù)正常。
【功能主治】睪丸腫瘤：用于按照TNM分級(jí)（精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤）屬于Ⅱ到Ⅳ期的對(duì)初始治療不應(yīng)答或應(yīng)答不足的晚期腫瘤患者的聯(lián)合化療。宮頸癌：FIGO分期Ⅳ B期宮頸癌（如果通過(guò)手術(shù)或放療進(jìn)行本病的根治療法已不可能）的姑息性順鉑/異環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療（單獨(dú)使用；不再用其它聯(lián)合藥物）-作為姑息性放療的替代治療。乳腺癌：用于晚期的難治性或復(fù)發(fā)性乳腺癌的姑息性治療。非小細(xì)胞肺癌：用于不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的單獨(dú)或聯(lián)合化療。小細(xì)胞肺癌：用于聯(lián)合化療。軟組織肉瘤（包括骨肉瘤和橫紋肌肉瘤）：用于橫紋肌肉瘤或標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的骨肉瘤的單獨(dú)或聯(lián)合化療。用于手術(shù)或放療失敗后的其它軟組織肉瘤的單獨(dú)或聯(lián)合化療。尤文氏肉瘤：用于細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的初始治療失敗后的聯(lián)合化療。非霍奇金淋巴瘤：用于對(duì)初始治療不應(yīng)答或應(yīng)答不夠的高度惡性非霍奇金淋巴瘤患者的聯(lián)合化療。用于復(fù)發(fā)腫瘤患者的聯(lián)合治療�；羝娼鹆馨土觯河糜谥委煶跏蓟熁蚍暖熓『蟮倪M(jìn)展初期或早期復(fù)發(fā)（完全緩解的持續(xù)時(shí)間短于一年）的霍奇金淋巴瘤患者，在已制定的聯(lián)合化療方案，比如MINE方案的框架下實(shí)施特別提示：假如在本品治療期間出現(xiàn)膀胱炎伴鏡下血尿或肉眼血尿，應(yīng)該中止紿藥直至患者情況恢復(fù)正常。
【規(guī)格】1g／瓶
【包裝】無(wú)色玻璃瓶加灰色橡膠塞，1瓶／盒
【不良反應(yīng)】
接受和樂(lè)生治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)下列不良反應(yīng)。骨髓損害隨劑量的大小可引致不同程度的骨髓損害(白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血)。故應(yīng)該注意由于白細(xì)胞減少而導(dǎo)致危及生命的細(xì)菌感染及由于血小板減少而導(dǎo)致的出血。白細(xì)胞和血小板的最低讀數(shù)出現(xiàn)時(shí)間通常在治療開始后的一至二周，而到三至四月恢復(fù)正常。貧血?jiǎng)t通常在經(jīng)過(guò)數(shù)周治療后出現(xiàn)，當(dāng)與其它具有骨髓損害的藥物一同使用時(shí)，應(yīng)考慮作劑量的調(diào)整。一次沖劑量的給藥方案比每天給藥方案的治療容易出現(xiàn)白細(xì)胞減少，曾經(jīng)接受過(guò)化療和／或放療及腎功能不全的患者會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的骨髓損害。如其他大多數(shù)的抗腫瘤藥一樣，使用異環(huán)磷酸胺時(shí)應(yīng)定期作血象檢查，例如在療程開始之前及各療程之間，劑量可根據(jù)血象結(jié)果做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整(見表)。骨髓損害時(shí)的劑量調(diào)整指導(dǎo)：白細(xì)胞數(shù)量 血小板數(shù)量＞4000 ＞100000 計(jì)算劑量的100％4000-2500100000-50000計(jì)算劑量的 50％＜2500 ＜50000延遲給藥直至恢復(fù)正�；蜃鱾�(gè)別決定泌尿和腎毒性出血性膀胱炎(大量和少量血尿)是較為常見且與異環(huán)磷酰胺劑量大小相關(guān)的副作用。注意：采用每天給藥方案、足夠水化、維持體液平衡及與美司鈉的配合使用，能夠明顯地減少出血性膀胱炎的次數(shù)并降低其嚴(yán)重性。偶然會(huì)出現(xiàn)由腎小球性腎功能不全而導(dǎo)致血肌酐升高、肌酐清除率降低及蛋白尿和出現(xiàn)較多由腎小管功能不全引致的高氨基酸尿、磷酸尿、酸性尿和蛋白尿。嚴(yán)重的腎損害極為罕見。誘發(fā)腎小球性腎功能不全的因素有可能是大劑量投藥和合用順氯氨鉑。誘發(fā)腎小管功能不全的因素是腎臟切除、合用順氯氨鉑及同時(shí)接受腹部連同腎臟或剩余腎臟的放療等。氨基糖甙共、阿普洛韋、兩性霉素B等腎毒性藥物尤要小心應(yīng)用。此類藥物不會(huì)增加對(duì)腎小管的損害但會(huì)進(jìn)一步損害腎小球的功能。在極罕見情況下，慢性腎小管功能不全的患者可能會(huì)發(fā)展為范可尼綜合征(Fanconi Syndrome)，從而導(dǎo)致佝樓病或成年人的軟骨病。個(gè)別患者可能有低血鈣。誘發(fā)因素是累積的高劑量及低齡(特別是小于3歲的患者)。因此必須在治療前、治療中及治療后對(duì)腎小球及腎小管的功能予以監(jiān)測(cè)及評(píng)估。在長(zhǎng)時(shí)間接受異環(huán)磷酰胺治療時(shí)，應(yīng)注意排尿情況及腎功能是否正常。尤其對(duì)兒童更要小心。當(dāng)觀察到腎功能有損害時(shí)，應(yīng)衡量繼續(xù)使用異環(huán)磷酰胺是否會(huì)對(duì)腎臟構(gòu)成永久性損害，并仔細(xì)作利害評(píng)估。對(duì)單輸尿管切除、腎功能不全及以前曾接受腎毒性藥物(如順鉑)治療的患者應(yīng)小心處理，因?yàn)檫@些患者出現(xiàn)骨髓毒性、腎毒性及大腦毒性的幾率及嚴(yán)重程度均會(huì)增加。中樞神經(jīng)系統(tǒng)10－20％的病例在接受治療數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)和個(gè)8會(huì)出現(xiàn)腦病。出現(xiàn)腦病的危險(xiǎn)因素是健康情況差、腎功能減退(肌酐＞1.5mg/dl)、以前曾接受腎毒性藥物(如順鉑)、阻塞性腎病(如腎孟腫瘤)等。其他可能的危險(xiǎn)因素為年老、酗酒、血漿蛋白和碳酸水平降低、肝功能不全或同時(shí)接受高劑量的止吐藥物等。最常出現(xiàn)的腦病癥狀是暈眩，而暈�？梢赞D(zhuǎn)變?yōu)槭人盎杳�。其他的腦病癥狀包括虛弱、健忘、抑郁、定向障礙、精神亢奮、迷亂、幻覺等。在通常情況下，該腦病癥狀是可以逆轉(zhuǎn)的，一般在停止使用異環(huán)磷酰胺的數(shù)天內(nèi)便會(huì)自動(dòng)消失。嚴(yán)重的病例極為罕見，而引致死亡的病例僅為個(gè)例，并與應(yīng)用極高劑量的藥物有關(guān)。采用分級(jí)給藥方案用藥出現(xiàn)腦病癥狀幾率較小，且程度較為輕微。注意：應(yīng)當(dāng)小心監(jiān)察患者在接受異環(huán)磷酰胺治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。腦病癥狀一經(jīng)出現(xiàn)，應(yīng)該停止使用異環(huán)磷酰胺，即使患者在恢復(fù)正常后，也不應(yīng)該再次使用該藥。在異環(huán)磷酰胺引發(fā)的腦病癥狀出現(xiàn)后，其它影響中樞神經(jīng)的藥物(例如抗嘔吐劑、鎮(zhèn)靜劑。麻醉劑和抗組織膠)也應(yīng)盡可能停止使用或特別謹(jǐn)慎應(yīng)用。其他不良反應(yīng)惡心和嘔吐是與劑量大小有關(guān)聯(lián)的副作用。大約50％的病例會(huì)有中度以上的癥狀，與劑量的大小和療程的長(zhǎng)短有關(guān)�？赡嫘悦摪l(fā)是另一種較常見(100％)的副作用。因?yàn)楹蜆?lè)生的烷化功能，男性有可能引致局部的永久精子生成障礙，從而導(dǎo)致無(wú)精子或長(zhǎng)期性精子不足。女性偶爾出現(xiàn)永久性卵子生長(zhǎng)紊亂并導(dǎo)致停經(jīng)及雌激素水平降低的現(xiàn)象。除上述情況外，也可能會(huì)出現(xiàn)個(gè)別病例的慢性肺間質(zhì)纖維增生，曾經(jīng)有一病例出現(xiàn)過(guò)敏性肺水腫。個(gè)別病例的SIADH(ADH分泌不足癥侯群， Schwartz－Bartter癥侯群)，伴有血鈉過(guò)低及水腫。曾經(jīng)有一病例出現(xiàn)血鉀過(guò)低。個(gè)別病例發(fā)生急性胰腺炎。極少病例出現(xiàn)皮膚和粘膜炎。極少病例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，個(gè)別病例可能出現(xiàn)發(fā)熱并導(dǎo)致休克。極少病例出現(xiàn)眼曚及間竭性暈眩。此外，偶爾也會(huì)出現(xiàn)肝臟酶及/和膽紅素水平升高，更少見的是厭食、腹瀉、便秘、靜脈炎或發(fā)熱。偶爾會(huì)有多神經(jīng)病變、眼力減弱或?qū)椛浞磻?yīng)加劇的現(xiàn)象出現(xiàn)。有個(gè)案報(bào)告：室性或房性心律不齊、STT部位改變和心臟衰竭，但這些只會(huì)在使用極高劑量的異環(huán)磷酰胺和／或患者以前曾接受或同時(shí)接受蒽環(huán)類藥物治療才可能發(fā)生。與此同時(shí)應(yīng)經(jīng)常監(jiān)察電解質(zhì)情況，曾有心臟病記錄的患者應(yīng)特別謹(jǐn)慎處理。如其它大多數(shù)細(xì)胞抑制劑特別是烷化劑一樣，異環(huán)磷酰胺可能有致癌性，為其遠(yuǎn)期并發(fā)癥。如患泌尿道腫瘤及骨髓發(fā)育不良所引致的急性白血病等的可能性會(huì)增加。對(duì)駕車及操作機(jī)器能力的影響：和樂(lè)生有可能會(huì)影響患者駕車及操作機(jī)器的能力。這可能直接由腦病引發(fā)或偶爾出現(xiàn)的惡心及嘔吐所影響，特別是患者同時(shí)服用影響中樞神經(jīng)藥物或酒精時(shí)更應(yīng)注意。
【禁忌】以下幾種病人禁用和樂(lè)生：已知對(duì)異環(huán)磷酰胺高度過(guò)敏嚴(yán)重骨髓抑制(特別是以前曾接受化療或放療的患者)細(xì)菌感染腎功能不全及／或輸尿管阻塞膀胱炎妊娠哺乳注意：在治療過(guò)程開始之前，應(yīng)先排除或已妥當(dāng)處理輸尿管阻塞、膀胱炎、細(xì)菌感染及電解質(zhì)失衡等問(wèn)題。與使用其他細(xì)胞抑制劑一樣，體弱、年者及放療患者使用和樂(lè)生時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。對(duì)免疫功能較差的患者，如糖尿病、慢性肝病和腎病等亦應(yīng)特別留神。對(duì)腦轉(zhuǎn)移、具有腦部癥狀及／或腎功能衰竭患者應(yīng)予仔細(xì)監(jiān)察。
【注意事項(xiàng)】
下列措施和／或檢驗(yàn)有助于消除或減少藥物的不良反應(yīng)：在適當(dāng)時(shí)間給予抗嘔吐物。定期檢測(cè)血常規(guī)。定期檢測(cè)腎功能定期檢測(cè)尿液及尿沉淀物對(duì)肝功能成腎功能不全的患者，在使用和樂(lè)生之前應(yīng)予以個(gè)別考慮，同時(shí)做更頻繁的監(jiān)察。糖尿病者應(yīng)定期檢測(cè)血糖水平從而調(diào)整糖尿病藥物的劑量。必須進(jìn)行充足水化以利尿。發(fā)熱和／或白細(xì)胞減少的患者應(yīng)給予抗生素和／或抗霉菌素治療。應(yīng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】如必須在妊娠的頭三個(gè)月內(nèi)使用，需決定是否中止妊娠。在妊娠三個(gè)月后必須使用時(shí)而患者也希望保留胎兒時(shí)，在治療開始前應(yīng)該向患者講明其可能誘致畸胎的危險(xiǎn)性。在接受和樂(lè)生治療期間嚴(yán)禁哺乳。避孕措施異環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致胎兒的不健全發(fā)育，所以應(yīng)避免在接受治療期間受孕。男性可考慮在治療開始前作精子貯存，女性不應(yīng)在治療期間懷孕。如果在治療期間懷孕，患者應(yīng)向醫(yī)生尋求基因方面的咨詢。在療程結(jié)束后何時(shí)可以再懷孕，則基于病情進(jìn)展和患者夫婦對(duì)生育的愿望而定。同時(shí)也建議先尋求基因方面的咨詢。
【兒童用藥】根據(jù)作重或體表確定劑量，可參考上述的用法和用量。
【老人用藥】根據(jù)體重或體表來(lái)確定劑量，可參考上述的用法和用量。
【藥物相互作用】
當(dāng)與其它細(xì)胞抑制劑或放療合用時(shí)其骨髓毒性會(huì)增加。結(jié)合放療可能導(dǎo)致皮膚反應(yīng)加重。如患者曾經(jīng)或同時(shí)接受其有腎毒性的藥物如順鉑、氨基糖甙類、阿昔洛韋或兩性霉素B等藥物時(shí)，異環(huán)磷酰胺的腎毒性會(huì)加劇。繼之骨髓毒性和神經(jīng)（中樞神經(jīng)）毒性也會(huì)加劇。因異環(huán)磷酰胺對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制，所以有可能減弱患者對(duì)疫苗的反應(yīng)或患者可能在接受活性病毒疫苗時(shí)受到損害。同時(shí)使用抗凝血藥物可能引起抗凝血機(jī)制紊亂而導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)性增加。與環(huán)磷酰胺類似，異環(huán)磷酰胺與下列藥物可能會(huì)有相互作用：別嘌呤醇及氫氯噻嗪可能加重它的骨髓抑制毒性氯丙嗪、三碘甲狀腺素及醛去氫抑制劑如雙硫侖可增強(qiáng)其效能及毒性。和樂(lè)生能增強(qiáng)磺胺類藥物的降血糖作用。之前或同時(shí)使用苯巴比妥、苯妥英、水合氯醛會(huì)激活肝臟酶從而加速異環(huán)磷酸胺的新陳代謝。和樂(lè)生能加強(qiáng)琥珀酸的肌松效能。由于西柚中有某種物質(zhì)可能影響異環(huán)磷酰胺的活化而減弱其治療效果，因此患者須避免食用或飲用西柚和西柚汁。
【藥物過(guò)量】異環(huán)磷酰胺化療的副作用與劑量呈相關(guān)性，因而在藥物過(guò)量時(shí)，這些副作用出現(xiàn)的幾率及嚴(yán)重程度增加。由于異環(huán)磷酰胺無(wú)特異的解毒劑，因而每次用藥時(shí)要特別謹(jǐn)慎。異環(huán)磷酰胺是可以經(jīng)透析療法除掉的。因而在治療異環(huán)磷酰胺用藥自殺、過(guò)量或中毒時(shí)，可以進(jìn)行血液透析。藥物應(yīng)用過(guò)量時(shí)，會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。骨髓抑制的持續(xù)時(shí)間與藥物過(guò)量的程度有關(guān)，需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)血象及患者的一般情況。若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，需要進(jìn)行炎癥預(yù)防，并用足量的抗生素抗感染。若出現(xiàn)血小板減少，要根據(jù)需要補(bǔ)充血小板。膀胱炎也應(yīng)該及時(shí)治療，防止發(fā)生出血性膀胱炎。
【藥理】和樂(lè)生的生物作用為激活磷酸異噁唑而產(chǎn)生的細(xì)胞親核作用的烷基化，主要是干擾DNA-DNA交叉鏈的形成。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)V20010432
【藥代動(dòng)力學(xué)】
在體外，和樂(lè)生表現(xiàn)為一種前體藥物而由肝臟酶所激活而轉(zhuǎn)變成抗癌物質(zhì)和它的代謝產(chǎn)物。異環(huán)磷酰胺及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄。若以劑量為1－2g／m2及3 *1.6—2．4g／m2計(jì)算，和樂(lè)生的半衰期平均為4—7小時(shí)。
【編碼】HD010351
【貯藏】和樂(lè)生貯存溫度不超過(guò)25攝氏度！超過(guò)包裝上的失效日期不可使用。藥液調(diào)配完成后應(yīng)盡快使用(8攝氏度以下可保存約24小時(shí))
