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注射用依那西普
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【藥品名稱】
通用名稱：注射用依那西普
英文名稱：Enbrel(EtanerceptforInjection)
商品名稱：恩利
【成份】主要成份：依那西普輔料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇(Tris)�；钚猿煞輥碓矗阂滥俏髌帐抢弥袊鴤}鼠卵巢(CHO)細胞表達系統(tǒng)產(chǎn)生的人腫瘤壞死因子受體p75 Fc融合蛋白。二聚體由人腫瘤壞死因子受體2(TNFR2/p75)的胞外配體結合部位與人IgG1的Fc片段連接組成。組成依那西普的Fc包括CH2、CH3及連接部位，但不包括IgG1的CH1部分。通過檢測依那西普中和TNFα介導A375細胞的成長抑制作用確定依那西普的效能，依那西普的活性為1.7×106單位/mg。
【性狀】白色凍干粉。溶劑為澄清、無色液體。
【適應癥】
類風濕關節(jié)炎（RA）中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎的成年患者對包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在內(nèi)的DMARD（改善病情的抗風濕藥）無效時，可用依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用治療。已證實依那西普單獨使用或與甲氨蝶呤聯(lián)用時，可降低X線檢測相的關節(jié)損害進展率，并改善關節(jié)功能。強直性脊柱炎（AS）重度活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規(guī)治療無效時可使用依那西普治療。
【功能主治】類風濕關節(jié)炎（RA）中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎的成年患者對包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在內(nèi)的DMARD（改善病情的抗風濕藥）無效時，可用依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用治療。已證實依那西普單獨使用或與甲氨蝶呤聯(lián)用時，可降低X線檢測相的關節(jié)損害進展率，并改善關節(jié)功能。強直性脊柱炎（AS）重度活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規(guī)治療無效時可使用依那西普治療。
【規(guī)格】25mg/瓶
【包裝】帶橡膠塞的透明玻璃瓶(4ml，I型玻璃) ，鋁封和塑料易拉蓋。本品包裝中配有預填充注射用水的注射器。該注射器由I型玻璃制成并配有不銹鋼針。兩種包裝規(guī)格如下：每盒包裝中包括4瓶依那西普(25mg/瓶) 和4支注射用水預填充注射器，4支針頭，4支接合器和8支酒精棉簽。每盒包裝中包括4瓶依那西普(25mg/瓶) 和4支注射用水預填充注射器，4支針頭，4支接合器和8支酒精棉簽。
【用法用量】
本品需在有診斷和治療類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎經(jīng)驗的�？漆t(yī)生的指導下使用。尚未進行藥物相容性研究，禁止將依那西普與其他藥物混合使用。本品的制備和使用方法請參見說明書的“注射用依那西普(恩利)的使用說明”部分。成人(18-64歲)類風濕關節(jié)炎推薦劑量為25mg每周二次(間隔72-96小時)或50mg每周一次，已證實50mg每周一次的給藥方案是安全有效的(參見藥理毒理部分)。強直性脊柱炎推薦劑量為25mg每周二次(間隔72-96小時)或50mg每周一次。老年患者(＞65歲)無需進行劑量調(diào)整。用法用量與18-64歲的成人相同。肝腎功能損害的患者無需進行劑量調(diào)整。注射部位本品的注射部位為大腿、腹部和上臂，注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射，與前次注射部位至少相距3cm。禁止注射于皮膚柔嫩、瘀傷、發(fā)紅或發(fā)硬部位。注射部位的選擇和注射方法的詳細信息請參見“注射用依那西普(恩利)的使用說明”。處置依那西普凍干粉在使用前必須置于20C-80C冰箱內(nèi)貯存，不可冷凍。本品溶解后應立即使用。如果不立即使用，應將西林瓶中溶解后的依那西普注射液貯存于2℃-8℃冰箱內(nèi)，溶劑的預填充注射器橡皮塞中含有橡膠(干燥天然橡膠)。在接觸或使用依那西普之前，患者或護理人員應聯(lián)系醫(yī)生詢問如何處置已知或可能對橡膠產(chǎn)生的過敏反應(變態(tài)反應)。
【禁忌】對本品中活性成份或其他任何成份過敏者。膿毒血癥患者或存在膿毒血癥風險的患者。對包括慢性或局部感染在內(nèi)的嚴重活動性感染的患者不能使用本品治療。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】沒有開展妊娠婦女使用依那西普的研究，因此尚未建立妊娠婦女使用依那西普的安全性。在大鼠和家兔中進行的發(fā)育毒性研究中未發(fā)現(xiàn)依那西普對胎崽的損害。還沒有關于依那西普的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后毒性以及依那西普對生育力和生殖能力的影響的臨床前數(shù)據(jù)，且動物的生殖研究并不能很好預示在人體中的結果。因此，不推薦妊娠婦女使用依那西普，建議育齡婦女在依那西普治療期間不要懷孕。僅在當明確需要時，妊娠婦女才可使用依那西普治療。哺乳期的使用尚未建立哺乳期婦女使用依那西普的安全性，尚不明確依那西普是否通過人的乳汁分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠后，依那西普可以通過乳汁排泄，且可以在胎仔血清中檢測到依那西普。由于許多藥物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用依那西普。
【兒童用藥】不適用
【老人用藥】無需根據(jù)患者年齡進行劑量調(diào)整。
【藥物相互作用】
依那西普和阿那白滯素聯(lián)合治療與單獨使用依那西普或者阿那白滯素治療的患者相比，兩種藥物同時治療時患者嚴重感染的發(fā)生率更高 (歷史數(shù)據(jù))。另外，在一項雙盲安慰劑對照的試驗中，與單獨使用依那西普的患者相比，接受基礎甲氨蝶呤治療的患者同時使用依那西普和阿那白滯素后，嚴重感染(7%)和中性粒細胞減少的發(fā)病率增高 (參見“注意事項”和“不良反應”)。尚未證實依那西普和阿那白滯素聯(lián)合用藥可以增加臨床效果，因此不推薦使用。依那西普和阿巴他塞聯(lián)合治療在臨床研究中，依那西普和阿巴他塞聯(lián)合治療導致嚴重不良事件的發(fā)生率增加，并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用 (參見“注意事項”)。依那西普和柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療在臨床試驗中，接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合并使用依那西普后，與單用依那西普和單用磺胺類藥物相比，合并用藥患者的平均白細胞計數(shù)顯著下降。尚未明確這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義。無藥物相互作用臨床試驗發(fā)現(xiàn)，依那西普與糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽類藥物 (除柳氮磺胺吡啶外)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、鎮(zhèn)痛藥或甲氨蝶呤合并使用時未見藥物相互作用。 (疫苗使用參見“注意事項”)未發(fā)現(xiàn)與地高辛或華法林合并用藥時出現(xiàn)有臨床意義的藥代動力學藥物．藥物相互作用。
【藥物過量】在類風濕關節(jié)炎患者中進行的臨床試驗未觀察到依那西普的劑量限制性毒性。尚未建立依那西普的最大耐受劑量。以16mg/m2(-25mg)每周兩次皮下注射給藥后觀測到類風濕關節(jié)炎患者的最大靜脈負荷劑量為32mg/m2。一位類風濕關節(jié)炎患者錯誤的連續(xù)3周每周2次自行皮下注射62mg依那西普后未出現(xiàn)不良反應。目前尚未發(fā)現(xiàn)依那西普的解毒劑。
【藥理】類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎的關節(jié)病理多數(shù)是由前炎性分子介導的，這些分子與一個由腫瘤壞死因子(TNF)控制的網(wǎng)絡相聯(lián)系。TNF是類風濕性關節(jié)炎炎性反應中一起主導作用的細胞因子。在強直性脊柱炎患者的血清和滑膜組織也可以發(fā)現(xiàn)TNF水平升高。依那西普是細胞表面TNF受體的競爭性抑制劑，可以抑制TNF的生物活性，從而阻斷了TNF介導的細胞反應。依那西普可能還參與調(diào)節(jié)由TNF誘導或調(diào)節(jié)的其它下游分子(如：細胞因子、黏附分子或蛋白酶)控制的生物反應。TNF是前炎性細胞因子，結合于兩個不同的細胞表面受體：55千道爾頓(p55)和75千道爾頓(p75)的腫瘤壞死因子受體(TNFR)。兩種TNFR自然狀態(tài)下都以膜結合的和可溶的形式存在�？扇苄訲NFR被認為可以調(diào)節(jié)TNF的生物活性。TNF主要以同型三聚體的形式存在，它們的生物活性依賴于與細胞表面TNFR的交聯(lián)。與受體單體相比，可溶性受體二聚體(如：依那西普)對TNF具有更高的親和力，被認為是對TNF結合于其細胞受體的更有效的競爭性抑制劑。除此之外，利用一個免疫球蛋白的Fc區(qū)域作為融合元件以使構建的二聚體受體得到更長的血清半衰期。
【毒理】在依那西普的毒理學研究中沒有明顯的劑量限制性毒性或靶器官毒性。一系列離體和在體研究認為依那西普沒有遺傳毒性。由于在嚙齒類動物出現(xiàn)了中和抗體，所以未進行依那西普的致癌性研究和對生育力及圍產(chǎn)期毒性的標準評估。小鼠和大鼠單次皮下注射2000mg/kg或單次靜脈注射劑量1000mg/kg后，依那西普未產(chǎn)生致死性或顯著的毒性體征。獼猴持續(xù)4周或者26周每周兩次，每次15mg/kg(該劑量下AUC比人體推薦劑量25mg時測得的AUC高27倍以上)后，未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性或靶器官毒性。
【執(zhí)行標準】制劑進口藥品注冊標準JS20050049原液復核標準JS20050100
【藥代動力學】
依那西普的血清濃度以ELISA方法測定，該方法可以檢測出與ELISA反應的降解產(chǎn)物及其原型成分。依那西普從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量后約48小時達峰值濃度。絕對生物利用度為76%。在每周兩次劑量情況下，預期穩(wěn)態(tài)濃度約為單次劑量后觀察值的兩倍。單次皮下注射25mg依那西普后，健康志愿者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66μg/ml，曲線下面積為235±96.6μg.hr/ml。未正式對劑量反應比例進行測定，但在觀察的劑量范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)明顯的清除率飽和現(xiàn)象。依那西普的濃度時間曲線為雙指數(shù)曲線。依那西普的分布體積中間值為7.6L，而穩(wěn)態(tài)分布體積為10.4L。依那西普從體內(nèi)清除緩慢。半衰期長，約70小時。類風濕關節(jié)炎患者的清除率約為0.066L/hr，比健康志愿者中的觀察值0.11L/hr略低。此外，依那西普的藥代動力學在類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎患者中類似。50mg依那西普每周一次(n=21)和25mg依那西普每周二次(n=16)治療的類風濕關節(jié)炎患者中的穩(wěn)態(tài)平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4mg/l和2.6mg/l;Cmin分別為1.2mg/l和1.4mg/l；部分A
【ATC分類】L04A
【編碼】SD000848
【貯藏】本品使用前于2℃-8℃冰箱內(nèi)貯存。避免凍結。本品溶解后應立即使用。已證明在2℃-8℃的條件下可保持48小時的化學和物理穩(wěn)定。然而從微生物學角度考慮，本品應立即使用。如果不能及時使用，應將西林瓶中溶解后的依那西普注射液貯存于2℃-8℃冰箱內(nèi)，使用者應確保貯存時間，通常在2℃-8℃的條件下不超過6小時，除非溶解是在嚴格控制并經(jīng)過驗證的無菌條件下進行的。
