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依非韋倫片
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【藥品名稱】
通用名稱：依非韋倫片
英文名稱：EfavirenzTablets(STOCRI)
商品名稱：施多寧
【成份】本品主要成份為依非韋倫
【性狀】50mg：黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。200mg：黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。600mg：黃色類膠囊狀薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【適應(yīng)癥】
本品適用于與其他抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV-1感染的成人、青少年及兒童。
【功能主治】本品適用于與其他抗病毒藥物聯(lián)合治療HIV-1感染的成人、青少年及兒童。
【規(guī)格】50mg，200mg，600mg
【包裝】HDPE塑瓶50mg：每瓶30片。200mg：每瓶90片600mg：每瓶30片
【用法用量】
成人：本品與蛋白酶抑制劑和/或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NRTIs) 合用的推薦劑量為口服600mg，每天1次。本品可與食物同服或另服。為改善對神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的耐受性，在治療開始的二至四周以及持續(xù)出現(xiàn)這些癥狀的患者中，建議臨睡前服藥 (見[不良反應(yīng)]) �？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合治療：本品必須與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合使用 (見[藥物相互作用]) 。青少年和兒童 (17歲及以下) ：本品與蛋白酶抑制劑和/或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)合用于17歲及17歲以下患者的推薦劑量見表1。本品僅可用于確信能吞咽片劑的兒童。本品可與食物同服或另服。尚未進行本品用于3歲以下兒童或體重低于13kg兒童的研究。表1
【不良反應(yīng)】
臨床研究中依非韋倫通常有良好的耐受性。依非韋倫已在超過9000名患者中得到驗證。在與蛋白酶抑制劑和/或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用藥的臨床對照研究中，1008名患者每天服用600mg本品，在至少5%的患者中報道與治療有關(guān)的，至少為中重度的最常見不良事件是皮疹 (11.6%) 、頭暈 (8.5%) 、惡心 (8．O%) 、頭痛 (5.7%) 和乏力 (5.5%) 。對照組中惡心的發(fā)生率更高。與本品有關(guān)的最值得注意的不良事件為皮疹和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本品與食物同時服用會增加依非韋倫的暴露，并且會增加不良反應(yīng)的發(fā)生 (見[注意事項]) 。臨床研究中其他一些較少發(fā)生的與治療相關(guān)的不良事件包括：過敏反應(yīng)、協(xié)調(diào)異常、共濟失調(diào)、精神混亂、昏迷、眩暈、嘔吐、腹瀉、肝炎、注意力不集中、失眠、焦慮、異夢、困倦、抑郁、思維異常、興奮、健忘、精神錯亂、情緒不穩(wěn)定、欣快、幻覺和精神癥狀。另外，一些上市后監(jiān)測報道的不良事件包括：神經(jīng)衰弱、妄想癥、小腦協(xié)調(diào)及平衡能力紊亂、驚厥、瘙癢癥、腹痛、視力模糊、臉紅、男子乳房發(fā)育、肝功能衰竭、光敏性皮炎、胰腺炎和在頸后、乳房、腹部和腹膜后腔等處的身體脂肪再分布或蓄積、耳鳴和顫動。除了皮疹的發(fā)生率較高及程度較為嚴重外，兒童中其余不良反應(yīng)的類型和發(fā)生率基本上與成人相似。皮疹：臨床試驗中，接受600mg本品治療的患者有26%發(fā)生皮疹 (其中18%被認為與治療有關(guān)) ，而對照組中患者皮疹的發(fā)生率為17%。接受本品治療的患者發(fā)生嚴重的皮疹不超過1%，同時1.7%的患者因皮疹而中斷治療。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生率為0.14%。接受依非韋倫治療的57名兒童中有26名兒童 (46%) 出現(xiàn)皮疹，其中3名兒童 (5%) 出現(xiàn)嚴重的皮疹。在兒童開始接受依非韋倫治療前，可考慮預(yù)防性應(yīng)用適當(dāng)?shù)目菇M胺藥。皮疹通常是輕至中度的斑丘疹性皮疹，發(fā)生于開始本品治療的前兩周中。大多數(shù)患者的皮疹隨著本品的繼續(xù)治療會在一個月內(nèi)消退。對于因皮疹而中斷治療的患者可重新開始服用本品。重新服用本品時，建議使用適當(dāng)?shù)目菇M胺藥和/或皮質(zhì)激素類藥物 (見[注意事項]) 。本品用于中斷了NNRTI類其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥治療患者的臨床經(jīng)驗很有限。19名因皮疹而中斷奈韋拉平治療的患者已接受本品治療。這些患者中9人在服用本品時發(fā)生輕至中度皮疹，2人因皮疹而停藥。精神癥狀：接受依非韋倫治療的患者中有嚴重的精神不良事件的報道。在一項對照研究中，1008名患者接受了平均1.6年包含依非韋倫方案的治療，而對照組635人接受了平均1.3年的對照劑治療。依非韋倫組和對照組特殊的嚴重精神事件的發(fā)生率分別為：嚴重抑郁 (1.6%，0.6%) 、自殺傾向 (0.6%，0.3%) 、非致命的自殺企圖 (0.4%，0% ) 、攻擊性行為 (0.4%，0.3%) 、偏執(zhí) (0.4%，0.3%) 和躁狂 (0.1%，0% ) 。既往有精神疾患的患者產(chǎn)生上述精神癥狀的危險性似乎更高，躁狂的發(fā)生率升高到0.3%．嚴重抑郁和自殺傾向的發(fā)生率升高到2.0%。個別上市后報道有自殺身亡、錯覺和神經(jīng)質(zhì)行為，但是尚不能肯定這些報道與依非韋倫相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：臨床研究中，每天服用600mg本品的患者，常報道的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括但不僅限于：眩暈、失眠、困倦、注意力不集中，及異夢。在600mg本品與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥合用的對照臨床試驗中，19.4%的患者出現(xiàn)中度至重度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 (其中2.0%為重度癥狀) ，相比之下，服用對照藥物的患者有9%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 (其中1.3%為重度癥狀) 。臨床試驗中，2.1%用600mg本品治療的患者由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而終止治療。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常開始于治療的第一或第二天并且在前2-4周后消除。在一項臨床研究中，每月發(fā)生至少中度以上神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的時間一般在4至48周，發(fā)生在5%-9%的接受依非韋倫治療的患者及3%-5%的對照組患者中。在一項未受感染志愿者的研究中，代表性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作的中位時間為服藥后1小時而中位持續(xù)期為3小時。臨睡時服藥可改善這些癥狀的耐受性，并且建議在治療的第一周以及持續(xù)出現(xiàn)這些癥狀的患者臨睡時服藥 (見[用法用量]) 。降低劑量或分次服用每天劑量并未能帶來益處，因此不建議這樣用藥。實驗室檢測發(fā)現(xiàn)實驗室檢查異常肝酶：1008名接受600mg依非韋倫治療的患者中有3%AST和ALT升高到正常上限的5倍以上。對照組中也有類似的肝酶升高。接受600mg依非韋倫治療的患者中有156名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標志陽性，7%患者的AST以及8%患者的ALT升高到正常上限的5倍以上。對照組的患者中有91名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標志陽性，5%患者的AST以及4%患者的ALT升高到上述水平。所有接受600mg依非韋倫治療的患者中有4%GGT升高到正常上限的5倍以上，其中乙肝和丙肝患者的發(fā)生率是10%。對照組中的患者，無論有無感染乙肝或丙肝，GGT類似升高的發(fā)生率是1.5-2%。依非韋倫治療的患者中單獨的GGT升高反映的是酶的誘導(dǎo)而非肝毒性 (見[注意事項]) 。血脂：某些服用依非韋倫的未感染HIV的志愿者總膽固醇可升高10-20%。依非韋倫＋齊多夫定＋拉米夫定方案治療的患者非空腹總膽固醇和HDL分別可升高大約20%和25%，依非韋倫＋IDV方案治療的患者大約可升高40%和35%。依非韋倫對甘油三脂和LDL的作用無詳細報道。在另一項研究中，依非韋倫＋齊多夫定＋拉米夫定方案治療48周的患者，總膽固醇，HDL-膽固醇，空腹LDL-膽固醇，和空腹甘油三酯增高分別是21%，24%，18%和23%。目前尚不明確這些血脂改變的臨床意義。
【禁忌】本品禁用于臨床上對本產(chǎn)品任何成份明顯過敏的患者。本品不得與特非那丁，阿司咪唑，西沙必利，咪達唑侖，三唑侖，匹莫齊特，芐普地爾或麥角衍生物合用，因為依非韋倫競爭CYP3A4可能抑制這些藥物的代謝，并可能造成嚴重的和/或危及生命的不良事件[如，心律失常、持續(xù)的鎮(zhèn)靜作用或呼吸抑制]。本品不應(yīng)與伏立康唑標準劑量合用。因為依非韋倫可以顯著地降低伏立康唑的血漿濃度，同時伏立康唑也使依非韋倫的血漿濃度顯著升高。 (見[藥物相互作用]) 。兩者合用時的劑量調(diào)整 (見[藥物相互作用]) 。
【注意事項】
本品不得單獨用于HIV治療或者以單藥加入無效的治療方案。在處方與本品合用的藥物時，醫(yī)師應(yīng)參考相應(yīng)制造廠商的產(chǎn)品用藥指南。如果聯(lián)合用藥方案中任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥因懷疑為不耐受而被中斷，應(yīng)慎重考慮停用所有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥。在不耐受癥狀消除的同時應(yīng)重新開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合治療�？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥間歇性單藥治療和序貫重新用藥是不可取的，因為這樣增加了產(chǎn)生選擇耐藥性突變病毒的可能性。不建議在與施多寧聯(lián)合用藥的產(chǎn)品中包含依非韋倫 (例如：ATRIPIA)在給予依非韋倫的動物中觀察到有畸形胎仔。因而，服用本品的婦女應(yīng)避免懷孕。應(yīng)聯(lián)合采用避孕套避孕和其他避孕方法 (如，口服避孕藥或其他激素類避孕藥) 。 (見[藥物相互作用])皮疹：有關(guān)本品的臨床試驗中，報道有輕度至中度皮疹，通常在繼續(xù)治療時可消退。適當(dāng)?shù)目菇M胺藥和/或皮質(zhì)激素類藥可改善耐受性并加速皮疹消退。低于1%的經(jīng)本品治療的患者報道出現(xiàn)伴有水皰、濕性脫屑或潰瘍的嚴重皮疹。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生率為0.14%。對于發(fā)展為伴有水皰、脫屑、累及粘膜或發(fā)熱的嚴重皮疹患者，應(yīng)停用本品。如果中斷本品治療，還應(yīng)考慮停用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，以避免耐藥病毒的產(chǎn)生 (見[不良反應(yīng)]) 。經(jīng)本品治療的57名兒童中報告有26例皮疹 (46%) ，3名患兒為嚴重皮疹 (5%) �；純涸陂_始接受本品治療前，可考慮采用適當(dāng)?shù)目菇M胺藥預(yù)防。精神癥狀：經(jīng)本品治療的患者中有精神系統(tǒng)不良事件的報道。既往有精神疾患的患者似乎產(chǎn)生精神癥狀的危險性更高。上市后的不良事件有個別自殺、錯覺、行為異常的報道，但是并不能從這些報道中得出這些情況是否與本品相關(guān)的結(jié)論。建議患者一旦出現(xiàn)上述癥狀，立即與醫(yī)生聯(lián)系以判斷這些癥狀是否與本品有關(guān)，如果是相關(guān)的，則進一步評價繼續(xù)用藥的危險性是否超出所獲益處。 (見[不良反應(yīng)])神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：臨床研究中每天口服本品600mg治療的患者中出現(xiàn)較為不適的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常見有頭暈、失眠、困倦、注意力不能集中和異夢，但不局限于此 (見[不良反應(yīng)]) ．神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常出現(xiàn)在治療的頭一到兩天，一般在兩至四周后緩解。患者應(yīng)被告知若出現(xiàn)上述癥狀，繼續(xù)治療通常這些癥狀將得到改善，而且并不預(yù)示著將產(chǎn)生任何少見的精神癥狀。驚厥：在服用依非韋倫的患者中極少見驚厥發(fā)作，通常都伴有已知的發(fā)作病史。患者同時服用主要經(jīng)肝臟代謝的抗驚厥藥物，例如：苯妥英，卡馬西平和苯巴比妥，需要對其血漿濃度進行定期監(jiān)測。在一項藥物相互作用的研究中，同時服用卡馬西平和依非韋倫，卡馬西平的血漿濃度會降低 (見[藥物相互作用]) 。對有驚厥病史的病人要慎重用藥。食物影響：依非韋倫與食物同時服用會增加依非韋倫的暴露，而且會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。服用本品片劑時這種不良反應(yīng)的發(fā)生會比服用本品硬膠囊劑更加頻繁。因此，在臨睡前服用本品是推薦的服用方法。免疫重建綜合征：在那些聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒包括本品治療 (CART) 的病人中有報道免疫重建綜合征。在治療初期，免疫系統(tǒng)對CART有反應(yīng)的病人可能增加無癥狀的或殘余機會性感染的炎性反應(yīng)，這需要進一步評價和治療。特殊人群：由于依非韋倫代謝受到細胞色素P450-介導(dǎo)，以及慢性肝病患者應(yīng)用該藥的臨床經(jīng)驗有限，本品應(yīng)慎用于肝病患者。慢性乙肝或丙肝患者使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)合治療時，嚴重的和可致命的肝臟不良事件發(fā)生的風(fēng)險明顯增加。對腎功能不全患者尚未進行依非韋倫的藥代動力學(xué)研究；因只有不足1%的依非韋倫以原形經(jīng)尿排泄，所以腎功能受損對清除依非韋倫的影響極微。臨床研究中經(jīng)評價的老年患者數(shù)量較少，不足以確定他們對此藥的反應(yīng)是否與年輕患者不同。本品尚未在3歲以下或體重低于13kg的兒童中進行評價。有證據(jù)顯示依非韋倫可能改變了年紀很小的兒童的藥代動力學(xué)。由于這個原因，依非韋倫不應(yīng)該給3歲以下的兒童服用。肝酶：對于已知或懷疑有乙型或丙型肝炎病史的患者以及使用其他具有肝臟毒性的藥物治療的患者，建議監(jiān)測肝臟酶學(xué)指標。對于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常范圍上限5倍的患者，需要權(quán)衡本品連續(xù)治療的益處與未知的嚴重肝臟毒性的危險。 (見[不良反應(yīng)])
【孕婦及哺乳期婦女用藥】服用依非韋倫的婦女應(yīng)避免懷孕，應(yīng)聯(lián)合采用避孕套和其他方法避孕 (比如口服避孕藥或其他激素類避孕藥) 。由于依非韋倫有較長半衰期，建議在停止服用施多寧后12周仍然要采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧�。哺乳期婦女應(yīng)在服用依非韋倫前進行孕期檢查，依非韋倫在妊娠期應(yīng)停止使用，除非它帶給母親的可能益處超過帶給胎兒的可能危險，并且沒有其他合適的治療方法。如果懷孕婦女在孕期的前三個月內(nèi)服用依非韋倫或者在服用依非韋倫時發(fā)現(xiàn)已經(jīng)懷孕，必須告知她所存在的對胎兒的潛在的危害。目前尚未對妊娠婦女進行充分且良好對照的研究，通過一項對懷孕婦女的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的上市后經(jīng)驗的記載，在多于400名在孕期前三個月的孕婦服用依非韋倫和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用的報道中，未收到有顯著的致畸報道。極少數(shù)的有關(guān)神經(jīng)管缺陷，包括脊髓脊膜突出，有報道，這些報道大多數(shù)是回顧性的，但其相關(guān)性評判未明確，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的孕婦注冊：鼓勵醫(yī)師通過拔打電話910-256-0238 (美國及加拿大請拔打電話1-800-258-4263) 對孕婦進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的注冊，以便監(jiān)測對母體及胎兒的影響。目前尚不明確依非韋倫是否從人乳汁中分泌。由于動物研究數(shù)據(jù)顯示依非韋倫可
【兒童用藥】尚未對3歲以下或體重低于13kg的兒科患者進行本品的臨床研究。
【老人用藥】本品的臨床試驗沒有包括足夠多的65歲及以上老年受試者，不能確定他們的反應(yīng)是否和年輕人不同。
【藥物相互作用】
依非韋倫是CYP3A4的誘導(dǎo)劑。與本品合并用藥時，可能降低CYP3A4的底物的其他化合物的血漿濃度。與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物合用阿普那韋 (Amprenavir) ：感染HIV的患者聯(lián)合使用阿普那韋 (1200mg每12小時一次) 和依非韋倫 (600mg每天一次) 時，阿普那韋的Cmax(33%) 、AUC(24%) 和Cmin(43%) 均有下降。雖然并未明確阿普那韋血藥濃度顯著下降的臨床意義，當(dāng)選擇的治療方案中包括阿普那韋和依非韋倫時需考慮到藥代動力學(xué)相互影響的程度。膦沙那韋鈣：與膦沙那韋和利托那韋合用，應(yīng)該查詢膦沙那韋鈣的處方信息。Atazanavir：依非韋倫會減少Atazanavir的暴露量。與依非韋倫合用時參考Atazanavir的處方信息指南。茚地那韋 (Indinavir) ：與單獨服用茚地那韋標準劑量 (800mg/8小時) 比較，未感染的志愿者茚地那韋增加劑量 (1000mg/8小時) 與本品 (600mg每天一次) 同時服用時，茚地那韋的AUC和Cmax分別降低約33-46%和5-29%。與單獨服用茚地那韋標準劑量 (800mg/8小時) 比較，已感染的受試者茚地那韋增加劑量 (1000mg/8小時) 與本品 (600mg每天一次) 同時服用時，茚地那韋的AUC和Cmax也同樣觀察到類似改變。尚不清楚茚地那韋與依非韋倫合用時的最佳劑量。增加茚地那韋的劑量至1000mg/8小時不能補償由于依非韋倫而增加茚地那韋的代謝。利托那韋 (Ritonavir) ：在未受感染的志愿者中進行了本品600mg (每天睡前服藥一次) 和利托那韋500mg (每12小時用藥) 聯(lián)合用藥研究，結(jié)果顯示這種聯(lián)合用藥的耐受性不好并且臨床不良反應(yīng) (如眩暈、惡心、感覺異常) 和實驗室化驗值異常 (肝酶升高) 的發(fā)生率較高。本品與利托那韋聯(lián)合用藥時，建議監(jiān)測肝臟酶類。沙奎那韋：沙奎那韋 (軟膠囊劑型，每天共1200mg分3次服用) 與本品合用時，沙奎那韋的AUC和Cmax分別降低62%和45-50%。建議不要將本品與作為單獨的蛋白酶抑制劑的沙奎那韋合用。沙奎那韋/利托那韋：沒有數(shù)據(jù)顯示本品與沙奎那韋和利托那韋聯(lián)合應(yīng)用的可能的相互作用。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：在HIV感染的病人中進行了本品與齊多夫定和拉米夫定的聯(lián)合應(yīng)用的研究。沒有觀察到臨床顯著性的藥代動力學(xué)相互作用。沒有專門進行本品和其他核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用的藥物相互作用研究。由于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與本品通過不同的途徑代謝，而且不可能與本品競爭相同的代謝酶和消除途徑，因此不認為有臨床顯著性相互作用。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：沒有進行本品和其他非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用的研究。抗菌藥物 利福霉素類： 在12名未感染HIV的志愿者中，利福平可減少依非韋倫的AUC26%和Cmax20%。當(dāng)與利福平同服時，本品的劑量應(yīng)當(dāng)提高到800mg/天。與本品同服時利福平的劑量不需調(diào)整。一項在未感染HIV的志愿者中進行的研究表明，依非韋倫可分別減少利福布丁的Cmax32%和AUC38%，并增加利福布丁的清除率。利福布丁對依非韋倫的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。以上資料表明與依非韋倫聯(lián)合服用時，利福布丁每天的用量應(yīng)增加50%，若每周2至3次服用利福布丁，則利福布丁的劑量應(yīng)加倍。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物阿奇霉素：在未感染的志愿者中合用單劑量的阿奇霉素和多劑量的依非韋倫不會導(dǎo)致任何臨床顯著性的藥代動力學(xué)相互作用。當(dāng)阿奇霉素和依非韋倫合用時，無需調(diào)整劑量�？死顾兀簩⒈酒访刻煲淮�400mg與克拉霉素每12小時500mg合用7天，依非韋倫對克拉霉素的藥代動力學(xué)將產(chǎn)生明顯影響。與本品聯(lián)合用藥時，克拉霉素的AUC和Cmax分別降低約39%和26%，而克拉霉素羥基代謝物的AUC和Cmax分別增高約34%和4g%�？死顾匮獫{水平的這些改變的臨床意義還不清楚。服用本品和克拉霉素時，46%的未受感染的志愿者出現(xiàn)皮疹。與克拉霉素聯(lián)合用藥時，建議不必調(diào)整本品的劑量。而應(yīng)考慮選擇其他藥物替代克拉霉素�？拐婢幬锓⒖颠颍簩⒈酒访刻煲淮�400mg與伏立康唑每12小時200mg合用，在未感染的志愿者的研究結(jié)果為雙向的相互作用。伏立康唑的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別降低77%和61%，同時依非韋倫的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別升高44%和38%。因此本品與伏立康唑的標準劑量應(yīng)禁忌合并使用。 (見[禁忌])在未感染志愿者中，依非韋倫 (300mg，每天一次口服) 與伏立康唑 (300mg，每天兩次) 合用以后，與單獨服用伏立康唑 (200mg，每天兩次) 相比伏立康唑的AUC和Cmax分別降低55%和36%;與單獨服用依非韋倫600mg每天一次相比，依非韋倫的AUC是等同的，但Cmax降低14%。在未感染志愿者中，依非韋倫 (300mg，每天一次口服) 與伏立康唑 (400mg，每天兩次) 合用以后，與單獨服用伏立康唑 (每天兩次200mg) 相比，，伏立康唑的AUC降低7%而Cmax增加了23%。這些差異沒有臨床顯著性。與單獨服用依非韋倫600mg每天一次相比依非韋倫的AUC增加了17%而Cmax是等同的。當(dāng)依非韋倫和伏立康唑合用，伏立康唑的維持劑量應(yīng)該增加到400mg每天兩次而依非韋倫劑量應(yīng)該降低50%，比如300mg每天一次。當(dāng)伏立康唑治療停止，依非韋倫應(yīng)恢復(fù)到原始的劑量。伊曲康唑：在未受感染的志愿者中將依非韋倫 (600mg，每天一次口服) 和伊曲康唑 (200mg，每12小時一次口服) 合用，與單獨服用伊曲康唑相比，伊曲康唑的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin分別降低39%，37%和44%，而羥伊曲康唑分別降低37%，35%和43%。依非韋倫的藥代動力學(xué)不受影響。由于尚不能給出這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時伊曲康唑的推薦劑量，應(yīng)考慮用其他的抗真菌藥物替代伊曲康唑。降脂類藥物在未感染的志愿者中，依非韋倫與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，如阿托伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀，顯示他汀類藥物的血漿濃度降低．必須定期監(jiān)測膽固醇水平，及調(diào)整他汀類藥物的劑量。阿托伐他�。何锤腥镜闹驹刚吆嫌靡婪琼f倫 (600毫克，口服每天一次) 與阿托伐他汀 (10毫克，口服每天一次) ，與單獨服用阿托伐他汀相比，阿托伐他汀的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別降低43%和12%，2-羥基阿托伐他汀分別降低35%和13%，4-羥基阿托伐他汀分別降低4%和47%，總的有活性的HMG-CoA還原酶抑制劑分別降低34%和20%。普伐他汀：未感染的志愿者合用依非韋倫 (600毫克，口服每天一次) 與普伐他汀 (40毫克，口服每天一次) ，與單獨服用普伐他汀相比，普伐他汀的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別降低40%和18%。辛伐他�。何锤腥镜闹驹刚吆嫌靡婪琼f倫 (600毫克，口服每天一次) 與辛伐他汀 (40毫克，口服每天一次) ，與單獨服用辛伐他汀相比，辛伐他汀的穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax分別降低69%和76%，辛伐他汀酸分別降低58%和51%，總的有活性的HMG-CoA還原酶抑制劑分別降低60%和62%，總HMG-CoA還原酶抑制劑分別降低60%和70%。依非韋倫與阿托伐他汀，普伐他汀，或辛伐他汀的合用并未影響依非韋倫的AUC和Cmax值，無需調(diào)整依非韋倫的劑量�？贵@厥藥物：卡馬西平：未感染的志愿者合用依非韋倫 (600毫克，口服每天一次) 和卡馬西平 (400毫克，每天一次) 產(chǎn)生的相互作用是雙向的．卡馬西平的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin分別降低27%，20%和35%，同時依非韋倫的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin分別降低36%，21%和47%.有活性的卡馬西平環(huán)氧化代謝物的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin沒有改變，卡馬西平的血漿水平須定期監(jiān)測．沒有這兩種藥物更高劑量的數(shù)據(jù)，因而沒有推薦的使用劑量，可考慮選用其它抗驚厥藥物進行治療。其他抗驚厥藥物：沒有數(shù)據(jù)證明合用依非韋倫和苯妥英，苯巴比妥，或其他抗驚厥藥物 (CYP450同工酶的底物) 存在潛在的藥物相互作用，當(dāng)依非韋倫與這些藥物合用時，會產(chǎn)生單個藥物血漿濃度的降低或升高，因而必須對血漿水平進行定期監(jiān)測．沒有進行依非韋倫與氨己烯酸和加巴噴丁合用的研究．預(yù)期無臨床顯著的藥物相互作用，因為氨己烯酸和加巴噴丁只通過尿液以原形消除，并且與依非韋倫的酶代謝和消除的路徑一致。與其他藥物相互作用抗酸劑/法莫替�。涸谖锤腥镜闹驹刚咧袩o論服用氫氧化鋁/鎂還是法莫替丁都不會改變依非韋倫的吸收。這些數(shù)據(jù)提示由其他藥物引起的胃酸pH的改變不會影響依非韋倫的吸收。激素類避孕藥口服：當(dāng)口服避孕藥 (炔雌醇0.035mg/諾孕酯0.25mg每天一次) 和依非韋倫 (600mg每天一次) 合用14天，依非韋倫對炔雌醇濃度沒有影響，但甲基孕酮和左炔諾孕酮的血漿濃度，諾孕酯的有效代謝物在依非韋倫存在時有顯著減少 (甲基孕酮AUC，Cmax和Cmin分別減少64%，46%和82%，左炔諾孕酮AUC，Cmax和Cmin分別減少83%，80%和86%) 。這些影響的臨床意義尚不清楚。未見炔雌醇對依非韋倫的血漿濃度有何影響。注射劑：有關(guān)依非韋倫和注射用的激素類避孕藥合用的信息有限。在一項去一甲羥孕酮醋酸酯 (DMPA) 和依非韋倫合用3個月的藥物相互作用的研究中，所有患者的血漿孕酮水平維持在5ng/ml以下，與排卵抑制一致。植入劑：etonogestrel和依非韋倫的相互作用還未研究�？梢灶A(yù)見的到etonogestrel的暴露量是減少的 (CYP3A4誘導(dǎo)) ，上市后的偶爾報道：服用依非韋倫的患者和etonogestrel合用時避孕失敗。美沙酮：一項在感染了HIV的靜脈藥物使用者中進行的研究發(fā)現(xiàn)，同時應(yīng)用依非韋倫和美沙酮可減少美沙酮的血漿藥物濃度并可產(chǎn)生鴉片樣的戒斷癥狀。美沙酮的劑量需平均增加22%以減輕戒斷癥狀。應(yīng)監(jiān)控患者的戒斷癥狀，必要時可增加美沙酮的劑量以減輕戒斷癥狀。小連翹屬植物 (金絲桃屬) ：服用依非韋倫的患者應(yīng)避免同時服用含有小連翹屬植物 (金絲桃屬) 的藥物，因為它可以導(dǎo)致依非韋倫血藥濃度的下降。這一效應(yīng)是由于CYP3A4的誘導(dǎo)活性，并且可導(dǎo)致療效的喪失并產(chǎn)生耐藥。抗抑郁藥：聯(lián)合服用帕羅西汀和依非韋倫時，對藥代動力學(xué)參數(shù)沒有具有臨床意義的作用，因此兩藥聯(lián)用時都不需要調(diào)整劑量。舍曲林對依非韋倫的藥代動力學(xué)沒有顯著影響，但依非韋倫可分別減少舍曲林Cmax、C24和AUC8.6-46.3%。當(dāng)聯(lián)合服用舍曲林和依非韋倫時，應(yīng)增加舍曲林的劑量以補償由依非韋倫誘導(dǎo)的舍曲林的代謝異常。舍曲林劑量的調(diào)整應(yīng)在臨床療效的指導(dǎo)下進行。西替利嗪：西替利嗪對依非韋倫的藥代動力學(xué)參數(shù)的影響無明顯的臨床意義。依非韋倫可減少西替利嗪的Cmax24%但不改變西替利嗪的AUC。這些改變無明顯的臨床意義。因此，西替利嗪和依非韋倫聯(lián)合用藥時不需調(diào)整兩藥的劑量。氯羥去甲安定 (Lorazepam) ：依非韋倫可分別增加氯羥去甲安定Cmax16.3%和AUC7.3%。依非韋倫對氯羥去甲安定藥代動力學(xué)的影響無明顯的臨床意義。因此兩藥聯(lián)用時無需調(diào)整各自的劑量。鈣通道阻滯劑：在未受感染的志愿者中將依非韋倫 (600mg，每天一次口服) 與地爾硫卓 (240mg，每天一次口服) 合用，與單獨服用地爾硫卓相比，地爾硫卓的穩(wěn)態(tài)AUC，Cmax和Cmin分別降低了69%，60%和63%;去乙�；貭柫蜃糠謩e降低75%，64%和62%；而N-單去甲基地爾硫卓分別降低37%，28%和37%。應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整地爾硫卓的劑量 (參照地爾硫卓的產(chǎn)品說明書) 。雖然依非韋倫的藥代動力學(xué)參數(shù)有輕微的增加 (11%-16%) ，但這些變化沒有臨床顯著性意義，因此與地爾硫卓聯(lián)合用藥時，不必調(diào)整本品的劑量。依非韋倫和其他CYP3A4酶底物的鈣通道阻滯劑 (例如維拉帕米，非洛地平，硝苯地平，尼卡地平) 合用時，可能存在相互作用，目前還沒有相應(yīng)的數(shù)據(jù)提供。當(dāng)依非韋倫和這些藥物之一合用，鈣通道阻滯劑的血漿濃度有可能降低。應(yīng)該根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量 (參照鈣通道阻滯劑制造廠的有關(guān)產(chǎn)品說明書) 。大麻素類試驗相互作用：依非韋倫不與大麻素類受體結(jié)合。在服用本品的未受感染的志愿者中報告有尿液大麻素試驗假陽性。僅在用于篩選的CEDIADAU多水平THC測定中觀察到假陽性結(jié)果，而在其他的大麻素試驗 (包括用于確認陽性結(jié)果的試驗) 均未觀察到假陽性試驗結(jié)果。
【藥物過量】已有偶然每天服用兩次本品600mg的患者中發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀增多的報告。一名患者出現(xiàn)不自主肌肉收縮。本品過量用藥的治療需采取一般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征并觀察患者的臨床狀況�？山o予活性炭以幫助去除未吸收的藥物。尚無本品過量用藥的特異解毒劑。由于依非韋倫與蛋白高度結(jié)合，透析不太可能有效地從血液中清除該藥物。
【藥理】作用機理依非韋倫是人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的選擇性非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。依非韋倫是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)非競爭性的抑制劑，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分競爭性的抑制作用。遠遠超過臨床治療劑量的依非韋倫對HIV-2RT和人細胞DNA多聚酶α，β，γ和δ無抑制作用。
【毒理】動物毒理學(xué)慢性毒性獼猴服用依非韋倫2年，服用的劑量使血漿平均AUC超過患者服用600mg/日的AUC的2倍或9倍，觀察到輕到中度的肝臟膽管增生。一只獼猴除中度膽管增生外還有輕度的膽汁淤積。停止用藥后，膽管增生是可逆的。2年治療期末，9/10接受最大劑量依非韋倫治療的獼猴有輕到中度的膽管增生。隨后的26周的停止治療后的恢復(fù)期，先前接受最大劑量依非韋倫治療的猴子中有3/5膽管增生消失。其余2只獼猴是輕度的膽管增生。獼猴服用依非韋倫2年，服用的劑量要使血漿平均AUC超過患者服用600mg/日的AUC的2或9倍，觀察到輕微的甲狀腺濾泡細胞肥大。這一改變是由于繼發(fā)誘導(dǎo)肝酶后甲狀腺素清除率的增加所致。這一病理改變并不增加病人服用依非韋倫的危險性，因為其他已知的酶誘導(dǎo)劑長期治療與臨床甲狀腺機能減退、甲狀腺腫、或甲狀腺瘤無相關(guān)性。在服用依非韋倫1年或1年以上的獼猴中觀察到非持續(xù)性的驚厥發(fā)作，所給劑量使依非韋倫的血藥濃度超過人服用600mg/日的4-13倍。但是這些獼猴的中樞神經(jīng)系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)與依非韋倫相關(guān)的顯微鏡下改變。致癌性致癌性的研究顯示，在雌性小鼠中觀察到肝腫瘤和肺腫瘤的發(fā)生率增加，而雄性小鼠無此發(fā)
【執(zhí)行標準】200mg：JX20070104600mg：JX20060008
【藥代動力學(xué)】
吸收未感染HIV志愿者單劑量 (100mg-1600mg) 口服給藥5小時后依非韋倫血漿濃度達峰值 (1.6-9.1μM) 。劑量至1600mg，觀察到Cmax及AUC呈劑量相關(guān)的增加；Cmax及AUC的增加不與劑量成比例，這一點支持本品在高劑量時，隨著劑量的增加，吸收減少。多次給藥并不改變達到峰藥濃度所需的時間 (3-5小時) ，6-7天時達到血漿穩(wěn)態(tài)濃度。HIV感染者在血藥穩(wěn)態(tài)濃度時，平均Cmax、平均Cmin和平均AUC與每日口服劑量200mg，400mg，600mg呈線性關(guān)系。35位接受本品600mg每日一次治療的患者，穩(wěn)態(tài)Cmax是12.9μM，穩(wěn)態(tài)Cmin是5.6μM，AUC是184μM·h。食物對口服吸收的影響：未感染HIV志愿者中，高脂或正常進餐后單劑服用本品600mg的生物利用度較空腹服用時分別增加22%和17%。本品可以空腹服用或與食物同服。分布依非韋倫與人血漿蛋白，主要是白蛋白高度結(jié)合 (結(jié)合率大約是99.5-99.75%) 。HIV-1感染者 (n＝9) 每日服用200mg-600mg本品至少1個月，腦脊液的藥物濃度是對應(yīng)血漿濃度的0.26-1.l9% (平均0
【ATC分類】J05A
【醫(yī)保類別】甲
【編碼】HD009177
【貯藏】15-30℃保存。
