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鹽酸文拉法辛緩釋膠囊
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【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸文拉法辛緩釋膠囊
英文名稱：EFEXORXR(VenlafaxineHydrochlorideSustained-ReleaseCapsules)
商品名稱：怡諾思
【成份】本品的主要成份為鹽酸文拉法辛
【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色至類白色球形小丸。
【適應(yīng)癥】
本品適用于治療各種類型抑郁癥 (包括伴有焦慮的抑郁癥) 及廣泛性焦慮癥。各種類型抑郁癥怡諾思緩釋膠囊 (鹽酸文拉法辛) 推薦用于治療各種類型抑郁癥。怡諾思緩釋膠囊治療符合診斷與統(tǒng)計手冊第三版 (修訂版) (DSM-Ⅲ-R)或診斷與統(tǒng)計手冊第四版 (DSM-Ⅳ) 診斷標(biāo)準(zhǔn)的門診成年抑郁癥患者的療效已在8周和12周的對照研究中得到確定 (見[臨床試驗(yàn)])。一次抑郁發(fā)作 (DSM-IV) 是指明顯和相對持久 (在2周時間內(nèi)的幾乎每一天) 的抑郁情緒伴有對幾乎所有活動興趣減退和愉快感的缺失，與其平時的表現(xiàn)明顯不同，同時在2周的時間內(nèi)具有以下9項癥狀中的5項：抑郁情緒、日�；顒又械拿黠@興趣減退和愉快感缺失、體重和食欲的明顯變化、失眠或睡眠過多、精神運(yùn)動性激越或遲滯、疲勞、自責(zé)自罪或無價值感、思維遲緩和注意力難以集中以及自殺意念和自殺行為。廣泛性焦慮癥(GAD)怡諾思緩釋膠囊推薦用于治療廣泛性焦慮癥患者。日常應(yīng)激相關(guān)的焦慮和神經(jīng)質(zhì)一般不需要應(yīng)用抗焦慮藥．在為期8周和6個月的安慰劑對照研究證實(shí)怡諾思緩釋膠囊對符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的GAD患者有效 (見[臨床試驗(yàn)])。廣泛性焦慮癥(DSM-Ⅳ)是指維持至少6個月難以控制的過分焦慮和擔(dān)心 (預(yù)期)。至少具有以下6項癥狀中的3項：坐立不安和神經(jīng)質(zhì)、容易疲勞、難以集中注意力或頭腦空白、易怒、肌肉震顫和睡眠障礙。盡管為期6個月的臨床研究證實(shí)怡諾思緩釋膠囊對廣泛性焦慮癥患者有效，但當(dāng)醫(yī)生選擇怡諾思緩釋膠囊作為長期治療時應(yīng)該定期評估藥物對患者的長期療效 (見[用法用量])
【功能主治】本品適用于治療各種類型抑郁癥 (包括伴有焦慮的抑郁癥) 及廣泛性焦慮癥。各種類型抑郁癥怡諾思緩釋膠囊 (鹽酸文拉法辛) 推薦用于治療各種類型抑郁癥。怡諾思緩釋膠囊治療符合診斷與統(tǒng)計手冊第三版 (修訂版) (DSM-Ⅲ-R)或診斷與統(tǒng)計手冊第四版 (DSM-Ⅳ) 診斷標(biāo)準(zhǔn)的門診成年抑郁癥患者的療效已在8周和12周的對照研究中得到確定 (見[臨床試驗(yàn)])。一次抑郁發(fā)作 (DSM-IV) 是指明顯和相對持久 (在2周時間內(nèi)的幾乎每一天) 的抑郁情緒伴有對幾乎所有活動興趣減退和愉快感的缺失，與其平時的表現(xiàn)明顯不同，同時在2周的時間內(nèi)具有以下9項癥狀中的5項：抑郁情緒、日常活動中的明顯興趣減退和愉快感缺失、體重和食欲的明顯變化、失眠或睡眠過多、精神運(yùn)動性激越或遲滯、疲勞、自責(zé)自罪或無價值感、思維遲緩和注意力難以集中以及自殺意念和自殺行為。廣泛性焦慮癥(GAD)怡諾思緩釋膠囊推薦用于治療廣泛性焦慮癥患者。日常應(yīng)激相關(guān)的焦慮和神經(jīng)質(zhì)一般不需要應(yīng)用抗焦慮藥．在為期8周和6個月的安慰劑對照研究證實(shí)怡諾思緩釋膠囊對符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的GAD患者有效 (見[臨床試驗(yàn)])。廣泛性焦慮癥(DSM-Ⅳ)是指維持至少6個月難以控制的過分焦慮和擔(dān)心 (預(yù)期)。至少具有以下6項癥狀中的3項：坐立不安和神經(jīng)質(zhì)、容易疲勞、難以集中注意力或頭腦空白、易怒、肌肉震顫和睡眠障礙。盡管為期6個月的臨床研究證實(shí)怡諾思緩釋膠囊對廣泛性焦慮癥患者有效，但當(dāng)醫(yī)生選擇怡諾思緩釋膠囊作為長期治療時應(yīng)該定期評估藥物對患者的長期療效 (見[用法用量])
【規(guī)格】75mg；150mg(以文拉法辛計)
【包裝】75mg：鋁塑包裝，75mg/粒，7粒/板，2板/盒。150mg：鋁塑包裝，150mg/粒，7粒/板，2板/盒。
【用法用量】
怡諾思緩釋膠囊應(yīng)該在早晨或晚間一個相對崮定時間和食物同時服用，每日一次。膠囊應(yīng)該整體服下避免分開、壓碎、咀嚼或溶解后服用，也可以仔細(xì)打開膠囊將內(nèi)容物放于一勺蘋果沙司中，這個藥物/食物的混合物應(yīng)不嚼很快咽下，接著喝一杯水保證完全服下。初始治療各種類型抑郁癥對于多數(shù)患者，推薦怡諾思緩釋膠囊的起始剎量為每天75毫克，單次服藥。在怡諾思緩釋膠囊冶療門診中度抑郁癥患者的臨床研究中，起始劑量為每天75毫克。對某些新發(fā)病患者，在調(diào)整劑量增至每日75毫克前，可能更適于每日37.5毫克起始治療4至7天。雖然劑量和抗抑郁作用的關(guān)系未能充分探討，但一些患者對每天75毫克的劑量無效時可能在劑量提高到最大約每天225毫克有效，因?yàn)樵诖蟛糠只颊呶睦ㄐ梁椭饕x產(chǎn)物到第4天達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，如果必要可以在4天以上的間隔，以增量可達(dá)75毫克/日的幅度加量。在評估療效的研究中，允許在2周以上的間隔進(jìn)行藥物的滴定，平均劑量約為每天140～180毫克。尚不知對較嚴(yán)重的抑郁癥患者是否應(yīng)使用高于每天225毫克劑量的恰諾思緩釋膠囊，目前尚缺乏怡諾思緩釋膠囊劑量高于每天225毫克的經(jīng)驗(yàn) (見[注意事項]-用于有伴發(fā)疾病的患者)。廣泛性焦慮癥對于多數(shù)患者，推薦怡諾思緩釋膠囊的起始劑量為每天75毫克，單次服藥。在怡諾思緩釋膠囊治療門診廣泛性焦慮癥療效的臨床研究中，起始劑量為每天75毫克最大劑量為每天225毫克。對某些新發(fā)病患者，存調(diào)整劑量增至每日75毫克前，可能更適于每日37.5毫克起始治療4至7天。雖然在固定劑量的研究中未能明確證實(shí)治療GAD的量效關(guān)系，但一些患者對每天75毫克的劑量無效時可能在劑量提高到約每天225毫克有效，如果必要可以在4天以上的間隔，以增量可達(dá)75毫克/H的幅度加量 (見[注意事項]-用于有伴發(fā)疾病的患者)。從鹽酸文拉法辛常釋片換用緩釋膠囊當(dāng)前應(yīng)用鹽酸文拉法辛常釋片治療的抑郁癥患者可以換用每日治療劑量幾乎等同的緩釋膠囊，如服用37.5mg文拉法辛每日兩次，可換用75mg的緩釋膠囊，每日一次。必要時需要根據(jù)患者的個體情況進(jìn)行調(diào)整。特殊人群對孕期后3個月的孕婦的治療在第7孕月以后暴露于怡諾思緩釋膠囊、其它5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRls) 和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRls) 的新生兒，其需要呼吸支持、胃管喂養(yǎng)和延長住院等并發(fā)癥的發(fā)生率增加 (見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。在孕期的后3個月使用怡諾思緩釋膠囊時醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊，需要考慮減量。肝功能不全患者肝硬化和輕至中度肝功能不全的患者與健康者相比，文拉法辛和O-去甲基文拉法辛 (ODV) 的清除半衰期延長、清除率下降 (見[藥代動力學(xué)])，對于輕度至中度肝功能不全的患者每日總劑量必須減少50%。對于有些患者，甚至有必要將劑量減少50%以上。因?yàn)楦斡不颊叩乃幬锴宄视休^大個體差異，個體化用藥較合適。腎功能不全患者腎功能不全患者 (GFR=10～70mL/min) 與健康者相比，文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和ODV的清除半衰期延長 (見[藥代動力學(xué)])，每日總劑量必須減少25%～50%。接受透析治療的患者，每日總劑量必須減少50%。因?yàn)槟I功能不全患者的藥物清除率有較大個體差異，對于某些患者應(yīng)當(dāng)個體化用藥。兒童尚無18歲以下患者適用奉品的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。老年患者老年患者無需因?yàn)槟挲g調(diào)整劑量。然而如同用于抑郁癥和GAD的其它藥物，老年患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，劑量應(yīng)個體化，如果需要增加劑量，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者情況。維持治療尚無來自于對照研究肯定的依據(jù)表明怡諾思緩釋膠囊治療抑郁癥和GAD時需要治療多長時間。一般認(rèn)為在治療抑郁癥的急性癥狀有效后，需要藥物鞏固治療數(shù)月或更長時間。在1項研究中,怡諾思緩釋膠囊治療8周有效的患者，隨機(jī)分為安慰劑治療組、與先前治療劑量相同的怡諾思緩釋膠囊 (每天上午75、150或225毫克) 治療組，維持治療26周證實(shí)了怡諾思緩釋膠囊的長期療效。根據(jù)這些有限的資料，還不知道怡諾恩緩釋膠囊維持治療的劑量是否應(yīng)等于初始治療的有效劑量。治療中應(yīng)定期重新評估維持治療的必要性和合適的劑量。怡諾思緩釋膠囊在為期6個月的臨床研究中顯示對于GAD患者的治療有效。對于怡諾思緩釋膠囊治療有效的GAD患者繼續(xù)用藥的必要性應(yīng)該定期重新評估。停用怡諾思緩釋膠羹和怡諾思緩釋膠囊、其它SNRls和SSRls停藥相關(guān)的癥狀已有報道 (見[注意事項])。當(dāng)患者停藥時應(yīng)注意監(jiān)測這些癥狀，盡可能推薦逐漸減量而不是突然停藥。如果使用文拉法辛超過6周，建議逐漸減量時間最少要多于兩周。如果在減藥或停藥過程中出現(xiàn)不能耐受的反應(yīng)，可以考慮恢復(fù)至先前的處方劑量，以后醫(yī)生可以再以更慢的速度減藥。在怡諾思緩釋膠囊的臨床研究中常以每1周減少日劑量75毫克逐漸減藥，臨床上可依據(jù)劑量、療程和患者個體差異決定逐漸減量的時問。與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)換用至少停用MAOI14天以后才能開始使用怡諾思緩釋膠囊，另外，至少停用怡諾思緩釋膠囊7天以后才能開始MAOI的治療 (見[禁忌]和[警告])。
【不良反應(yīng)】
文拉法辛被突然停用、劑量降低或逐漸減少時，有報道以下的癥狀：輕躁狂、焦慮、激越、神經(jīng)質(zhì)、意識模糊、失眠或其它睡眠干擾、疲勞、嗜睡、感覺異常、頭暈、驚厥、眩暈、頭痛、流行性感冒樣癥狀、耳鳴、協(xié)調(diào)和平衡障礙、震顫、出汗、口干、厭食、腹瀉、惡心或嘔吐。在上市前的研究中，絕大多數(shù)的停藥反應(yīng)是輕度的并且無需治療即可恢復(fù)。兒童患者總體而言，文拉法辛在兒童/青少年 (6-17歲) 中的不良反應(yīng)與成人相似。例如：可出現(xiàn)食欲下降、體重減輕、血壓升高和膽固醇升高。在兒童的臨床試驗(yàn)中，觀察到有自殺意念的不良反應(yīng)發(fā)生。另外敵意和自傷的報告也增多，自傷尤見于抑郁癥患者。特別地，還可見以下不良事件：消化不良、腹痛、激越、淤斑、鼻衄和肌痛。[禁忌]禁用于對鹽酸文拉法辛或任何賦形劑過敏的患者。禁用于同時服用MAOls的患者：在停用MAOIs后至少14天內(nèi)不得開始使用文拉法辛，對于可逆性單胺氧化酶抑制劑，此間期可相應(yīng)縮短 (參考可逆性單胺氧化酶抑制劑的說明書)；停用文拉法辛至少7天后方可開始以MAOIs進(jìn)行治療。
【注意事項】
停用怡諾思緩釋膠囊對于使用文拉法辛治療的患者停藥時應(yīng)系統(tǒng)評估其停藥癥狀，包括文拉法辛治療GAD的臨床研究的前瞻性分析和治療抑郁癥的回顧性調(diào)查的結(jié)果。當(dāng)患者突然的停藥或高劑量藥物減少時會出現(xiàn)一些新的癥狀，出現(xiàn)的頻率隨著藥物的劑量和治療時間的增加而增高。報道的癥狀包括：激越、厭食、焦慮、意識模糊、協(xié)調(diào)和平衡障礙、腹瀉、頭暈、口干、情緒煩躁、肌束震顫、疲勞、頭痛、輕躁狂、失眠、惡心、神經(jīng)質(zhì)、惡夢、感覺異常 (電擊樣感覺)、嗜睡、出汗、震顫、眩暈和嘔吐。在怡諾思緩釋膠囊、其它SNRls和SSRls上市后陸續(xù)有一些停藥后不良事件自發(fā)的報道，尤其在突然停藥時常可見情緒煩躁、易怒、激越、頭暈、感覺異常 (如電擊感)、焦慮、意識模糊、頭痛、懶散、情緒不穩(wěn)定、失眠、輕躁狂、耳嗚和癲癇發(fā)作等。以上表現(xiàn)一般為自限性，也有嚴(yán)重停藥反應(yīng)的報道。當(dāng)患者停用怡諾恩緩釋膠囊時，應(yīng)注意監(jiān)測這些可能出現(xiàn)的停藥癥狀。推薦任一劑型的文拉法辛均應(yīng)逐漸減量，避免突然停藥，并且對患者進(jìn)行監(jiān)控。如果在減藥和停藥過程中出現(xiàn)難以耐受的癥狀時，可以考慮恢復(fù)至先前治療劑量，隨后醫(yī)生再以更慢的速度減藥 (見[用法用量])。失眠和神經(jīng)質(zhì)在怡諾思緩釋膠囊短期治療抑郁癥和GAD時，與安慰劑相比，常引起失眠和神經(jīng)質(zhì)。見表5。在使用怡諾思緩釋膠囊治療抑郁癥時，患者分別由于失眠和神經(jīng)質(zhì)導(dǎo)致停藥的發(fā)生率均為0.9%。在怡諾思緩釋膠囊治療GAD的研究中，在治療8周以上的患者中由于失眠和神經(jīng)質(zhì)導(dǎo)致停藥的發(fā)生率分別為3%和2%，在治療6個月以上的患者中分別為2%和0.7%。體重的變化成年患者：臨床研究顯示有7%接受怡諾思緩釋膠囊和2%接受安慰劑治療的抑郁癥患者體重下降超過5%。因?yàn)轶w重下降而停藥的患者比例為0.1%。在與安慰劑對照治療GAD的研究中，6個月后怡諾思緩釋膠囊組和安慰劑組分別有3%和1%的患者體重下降超過7%。隨訪至8周時有0.3%服用怡諾思緩釋膠囊的GAD患者因?yàn)轶w重下降停藥。文拉法辛合并減肥藥 (如芬特明) 的療效和安全性尚未明確，建議不合并使用文拉法辛和減肥藥。文拉法辛也未批準(zhǔn)單獨(dú)或合并用于降低體重的治療。兒童患者：兒童患者接受怡諾思緩釋膠囊治療有體重下降的報道。對于4項怡諾思緩釋膠囊雙盲、安慰劑對照可變劑量治療抑郁癥為期8周的臨床研究的匯總分析顯示，怡諾思緩釋膠囊治療的患者體重平均下降0.45kg(n=333)，安慰荊組患者的體重下降為0．77kg(n=333)。在抑郁癥和GAD的患者的治療中,怡諾思緩釋膠囊與安慰劑相比有更多患者體重下降至少達(dá)到3.5% (怡諾思緩釋膠囊組的18%比安慰劑組的3.6%，p＜0.001) 。因治療而引起的厭食癥狀對患者體重下降的影響可能更廣，難以評價 (見[注意事項]-食欲的變化) 。在一項開放的兒童和青少年接受怡諾思緩釋膠囊6個月治療抑郁癥的研究中，評價藥物長期治療的風(fēng)險。結(jié)果顯示，用怡諾思緩釋膠囊的兒童和青少年體重的增加少于那些年齡和性別匹配的兒童和青少年的預(yù)期體重增加值。這種差異在兒童中 (＜12歲) 比在青少年中 (＞12歲) 更為明顯。身高的變化兒童患者：在8周的安慰劑對照治療GAD的研究中，怡諾思緩釋膠囊治療的患者 (年齡6～17歲) 的身高平均增加0.3cm(n=132)，安慰劑組平均增加1.0cm(n=132)，n=0.041。這種身高增加的差異在低于12歲的患者中更為明顯。在為期8周安慰劑對照治療抑郁癥的研究中，怡諾思緩釋膠囊治療的患者的身高平均增加0.8cm(n=146)，安慰劑組為0.7cm(n=147)。在1項6個月的抑郁癥開放研究中，接受治療的兒童和青少年身高增長，但低于其基于年齡和性別相匹配的預(yù)期值，年齡＜12歲的兒童的這種實(shí)際身高與預(yù)期身高的差異更大。食欲的變化成年患者：通過對短程、雙盲和安慰劑對照治療抑郁癥的研究的匯總分析，怡諾思緩釋膠囊治療組比安慰劑組有更多的患者出現(xiàn)厭食，分別達(dá)到8%和4%。治療抑郁癥的過程中有1%的患者因?yàn)閰捠惩Ｓ免Z思緩釋膠囊。通過對短程、雙盲和安慰荊對照治療GAD的研究的匯總分析，在怡諾思緩釋膠囊治療組比安慰劑組有更多的患者出現(xiàn)厭食，分別達(dá)到8%和2%，在8周的治療期內(nèi)，有0.9%的GAD患者因?yàn)閰捠惩Ｓ免Z思緩釋膠囊。兒童患者：怡諾思緩釋膠囊和安慰劑對照治療的GAD抑郁癥的兒童患者中也出現(xiàn)厭食，有10%的年齡在6～17歲的患者服用怡諾思緩釋膠囊過程出現(xiàn)厭食，安慰劑組為3%。沒有患者因?yàn)閰捠澈腕w重下降而停用怡諾思緩釋膠囊。誘發(fā)躁狂/輕躁狂上市前的臨床研究顯示：用于治療抑郁癥時，有0.3%的服用怡諾思緩釋膠囊的患者出現(xiàn)躁狂或輕躁狂，安慰劑組為0%；用于治療GAD時，服用怡諾思緩釋膠囊的患者無一出現(xiàn)躁狂或輕躁狂，安慰劑組躁狂或輕躁狂發(fā)生率為0.2%。在所有的恰諾思。(常釋) 治療抑郁癥的研究中，服用文拉法辛的患者中有0.5%發(fā)生躁狂或輕躁狂，而安慰劑組卻未發(fā)生。據(jù)報道已上市的抗抑郁藥物 (包括文拉法辛) 治療抑郁癥時也有少數(shù)的患者出現(xiàn)躁狂或輕躁狂。和所有的抗抑郁藥物一樣，怡諾思緩釋膠囊慎用于有雙相情感障礙病史或家族史的患者。攻擊性行為較小比例的曾經(jīng)接受抗抑郁藥物治療 (包括文拉法辛的治療，降低劑量和中斷治療) 的患者可能發(fā)生攻擊性行為。與使用其它抗抑郁藥物類似，對于具有攻擊性傾向病史的患者使用文拉法辛需要謹(jǐn)慎。低鈉血癥通常在低血容量或者脫水患者中，使用SSRls和SNRls藥物包括文拉法辛?xí)r可能發(fā)生低鈉血癥和/或抗利尿激素分泌異常綜合征。老年患者、服用利尿劑的患者和由于其他原因?qū)е碌牡脱萘空�，有較大的風(fēng)險出現(xiàn)低鈉血癥。在大多數(shù)情況下，低鈉血癥是由于抗利尿素分泌異常綜合征 (SIADH) 引起的。有病例報道血清鈉低于110mmol/L。對于出現(xiàn)低鈉血癥癥狀的患者應(yīng)考慮停用怡諾思緩釋膠囊，并且采取合適的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施。低鈉血癥的癥狀包括頭痛、思想集中困難、記憶損傷、意識模蝴、虛弱、可能導(dǎo)致跌倒的搖擺不定。嚴(yán)重或急性的癥狀包括幻覺、暈厥、癲癇發(fā)作、昏迷、呼吸停止和死亡。驚厥如同其它抗抑郁藥，文拉法辛可能會引起驚厥。有驚厥史的患者應(yīng)慎用。癲癇發(fā)作在上市前的臨床研究中，所有的705例接受怡諾思緩釋膠囊治療的抑郁癥患者和1381例GAD患者中沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作。在所有的怡諾思 (常釋) 上市前研究中，在接受不同劑量文拉法辛治療的患者中有0.3%(8/3082) 出現(xiàn)癲癇發(fā)作。和其它抗抑郁藥物一樣，怡諾思緩釋膠囊應(yīng)慎用于有癲癇發(fā)作病史的患者，當(dāng)患者癲癇發(fā)作時應(yīng)停藥。異常出血SSRls和SNRls，包括怡諾思緩釋膠囊，可能增加出血事件發(fā)生的風(fēng)險。與阿司匹林、非甾體類的抗炎藥、華法令和其它抗凝藥合并使用可能會增加該風(fēng)險。病例報告和流行病學(xué)研究 (病例對照和組群設(shè)計) 已經(jīng)證明干擾5-羥色胺再攝取的藥物與胃腸道出血的相關(guān)性。與使用SSRls和SNRls藥物相關(guān)的出血事件包括瘀斑、血腫、鼻衄、瘀點(diǎn)和有生命危險的出血。當(dāng)怡諾思緩釋膠囊與非甾體性抗炎藥、阿司匹林或其他任何影響凝血的藥合用時，患者應(yīng)注意異常出血風(fēng)險。抑制5-羥色胺再攝取的藥物可導(dǎo)致血小板聚集的異常。服用文拉法辛的患者皮膚及粘膜出血，包括胃腸道出血的風(fēng)險可能增加。因此，和其它5-羥色胺再攝取抑制劑一樣，有出血傾向的患者，包括使用抗凝藥及血小板抑制劑的患者應(yīng)慎用文拉法辛。血清膽固醇的升高在為期3個月以上的安慰劑對照研究中，接受文拉法辛治療的患者中有5.3%出現(xiàn)有臨床意義的血清膽固醇的升高，安慰劑組為0%。在長期治療的患薦中應(yīng)監(jiān)測血清膽固醇水平。間質(zhì)性肺病和嗜酸細(xì)胞性肺炎與使用文拉法辛治療相關(guān)的問質(zhì)性肺病和嗜酸細(xì)胞性肺炎鮮有報道。在有進(jìn)行性呼吸困難、咳嗽或胸部不適癥狀的文拉法辛使用患者應(yīng)該考慮這些不良事件的可能性，應(yīng)該對這些患者立刻進(jìn)行醫(yī)學(xué)評估，并且考慮停止使用文拉法辛治療。用于有伴發(fā)疾病的患者在上市前，文拉法辛用于伴發(fā)軀體疾病患者的經(jīng)驗(yàn)有限。怡諾思緩釋膠囊用于伴有軀體疾病的患者可能會影響血液動力學(xué)和代謝，處方時需加以注意。某些使用文拉法辛的患者據(jù)報道可發(fā)生劑量相關(guān)性的血壓升高。在上市后的臨床經(jīng)驗(yàn)中，有報道需要立即治療的血壓升高的病例。因此使用文拉法辛的患者建議監(jiān)測血壓。在進(jìn)行文拉法辛治療前，應(yīng)該對先前存在的高血壓進(jìn)行控制。那些原有基礎(chǔ)疾病會因血壓升高而惡化的患者應(yīng)謹(jǐn)慎。對于近期心肌梗塞或不穩(wěn)定心臟疾病史的患者，尚缺乏應(yīng)用文拉法辛的經(jīng)驗(yàn)，故難以進(jìn)行評價。因此這些患者應(yīng)慎用該藥。在上市前研究時有這些疾病的患者均已被剔除。在治療抑郁癥為期8~12周的雙盲、安慰劑對照的研究中，有275例服用怡諾思緩釋膠囊的患者和220例服用安慰劑的患者，在1項8周雙盲、安慰劑對照治療GAD的研究中服用怡諾思緩釋膠囊的610例患者和服用安慰劑的298例患者中，通過分析上述患者的心電圖，發(fā)現(xiàn)采用怡諾思緩釋膠囊治療和安慰劑組的抑郁癥患者QT間期(QTc)與基線相比有所延長 (服用怡諾思緩釋膠囊者延長4.7msec，安慰劑組患者縮短1.9msec) ，采用怡諾思緩釋膠囊治療和安慰劑組GAD患者QT間期 (QTc) 與基線相比無明顯變化。在這些研究中，對于抑郁癥的治療，接受怡諾思緩釋膠囊治療的患者的心率相對于基線的變化明顯高于安慰劑組 (怡諾思緩釋膠囊組平均增加4次/分鐘，安慰劑組為1次/分鐘)。治療GAD的研究中，接受怡諾思緩釋膠囊治療的患者的心率相對于基線的變化明顯高于安慰劑組 (怡諾思緩釋膠囊組平均增加3次/分鐘，安慰劑組無變化)。在1項可變劑量的研究中，當(dāng)怡諾思 (常釋) 的劑量達(dá)到200～375mg/天，平均劑量高于300mg/天時，服用怡諾思的患者的心率平均增加8.5次/分鐘，而安慰劑組平均增加1.7次/分鐘。因?yàn)殁Z思有加快心率的可能，應(yīng)注意可能由于心率增加會危及伴有潛在疾病 (如甲狀腺功能亢進(jìn)、心力衰竭或近期的心肌梗塞) 的患者的安全，尤其在服用高劑量怡諾思情況下時。因此，對于可能由于心率加快而影響健康狀況的患者應(yīng)慎用該藥。在一項為期4-6周雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，對其中769例服用怡諾思 (常釋) 患者的心電圖評估顯示，試驗(yàn)引起的傳導(dǎo)異常發(fā)生率與安慰劑相比沒有異常。在腎功能不全(GFR=10到70mL/min)和肝硬化的患者中，由于文拉法辛及其代謝物的清除率減低，消除半衰期延長，因此應(yīng)使用較小的劑量 (見[用法用量])，怡諾思緩釋膠囊和其它抗抑郁藥一樣，對這些患者應(yīng)慎用�；颊哂盟幮畔⑨t(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士應(yīng)當(dāng)告知患者、他們的家屬和他們的看護(hù)人有關(guān)使用怡諾思緩釋膠囊治療的利益和風(fēng)險，并且告知他們正確的用藥方法。應(yīng)建議患者關(guān)注以下內(nèi)容，并要求他們在服用怡諾思緩釋膠囊時出現(xiàn)這些情況時及時通知醫(yī)生。臨床癥狀的惡化及自殺風(fēng)險：應(yīng)當(dāng)鼓勵患者、他們的家屬和他們的看護(hù)者警惕下列癥狀的發(fā)生：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易怒、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能 (精神運(yùn)動性不安) 、輕躁狂、躁狂、其它行為異常變化、抑郁癥狀惡化、自殺意念、尤其是在使用抗抑郁藥物治療的早期和增加或減少劑量時。由于這些變化可能是突發(fā)的，因此應(yīng)當(dāng)建議患者的家屬和看護(hù)人每天都查找這些癥狀是否出現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)向患者的醫(yī)生或醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士報告這些癥狀，尤其是出現(xiàn)嚴(yán)重的、突發(fā)的或不同于患者主訴的癥狀。因?yàn)檫@些癥狀可能增加自殺意念和行為的發(fā)生率，有密切監(jiān)察和改變藥物治療的必要。對認(rèn)知和運(yùn)動功能的妨礙雖然文拉法辛不影響健康志愿者的精神運(yùn)動性、認(rèn)知或復(fù)雜行為的執(zhí)行能力，但是任何精神活性約物可能損害判斷、思維和運(yùn)動的執(zhí)行能力。因此，在明確文拉法辛不會對他們這些能力帶來負(fù)面影響前，患者在駕駛車輛和操縱危險的機(jī)器時應(yīng)謹(jǐn)慎。伴隨用藥因?yàn)樗幬镏g有潛在相互作用的可能，建議患者正在或準(zhǔn)備服用任何處方藥或非處方藥 (包括草藥和營養(yǎng)補(bǔ)充劑) 時通知醫(yī)生。患者應(yīng)該對怡諾思緩釋膠囊合并下列藥物引起5-羥色胺綜合征的風(fēng)險保持謹(jǐn)慎，這些藥物包括曲坦、曲馬朵、色氨酸補(bǔ)充劑和其他5-羥色胺能的藥物 (見[藥物相互作用])�；颊邔τ阝Z思緩釋膠囊和非甾體性抗炎藥、阿司匹林、華法令或其他影響血小板凝集的藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些藥物和影響5-羥色胺再攝取的精神治療藥物合用與出血風(fēng)險增加相關(guān) (見[注意事項]-一般注意事項，異常出血)。酒精盡管文拉法辛不會增加酒精引起的精神和運(yùn)動技能的損害，但建議患者服用文拉法辛?xí)r應(yīng)戒酒．過敏反應(yīng)建議當(dāng)患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹和與過敏有關(guān)的表現(xiàn)時通知他們的醫(yī)生．妊娠建議患者在治療期內(nèi)懷孕或準(zhǔn)備懷孕時通知她們的醫(yī)生。哺乳患者如果是母乳喂養(yǎng)嬰兒，應(yīng)通知她們的醫(yī)生。軀體和精神依賴體外研究顯示文拉法辛對阿片受體、苯二氮卓卓受體、苯環(huán)己哌啶(PCP)受體和NMDA受體無親和力。文拉法辛對嚙齒類動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)無興奮作用。在對靈長類動物的研究中，文拉法辛無明顯興奮性和鎮(zhèn)靜方面的濫用傾向。文拉法辛停藥反應(yīng)有所報道 (見[用法用量])。目前尚無文拉法辛是否存存潛在濫用的系統(tǒng)性臨床研究，其它一些臨床研究中未見覓藥行為。然而對于一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性藥物而言，上市前臨床研究的經(jīng)驗(yàn)不能預(yù)示藥物上市后有無誤用和/或?yàn)E用的可能。故醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)評估和密切隨訪有藥物濫用史的患者，以及時發(fā)現(xiàn)他們對文拉法辛的誤用或?yàn)E用 (如：耐受性增強(qiáng)、藥物的加量和覓藥行為)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠孕婦使用文拉法辛緩釋膠囊的安全性尚未建立。如果在治療期間發(fā)生懷孕或計劃懷孕，應(yīng)告知醫(yī)師。僅當(dāng)使用文拉法辛的益處確大于可能的風(fēng)險時方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前，應(yīng)考慮到新生兒出現(xiàn)的停藥反應(yīng)。某些第7至第9孕月以后暴露于文拉法辛的新生兒已有需要鼻飼、呼吸支持或延長住院的并發(fā)癥的發(fā)生。這些并發(fā)癥會在新生兒出生后立即發(fā)生。致畸作用給大鼠和家兔投予怡諾思，劑量 (以mg/m2換算) 相當(dāng)于人類最大推薦劑量的2.5倍 (大鼠) 和4倍 (家兔)，文拉法辛沒有致畸作用。然而如果在妊娠期開始使用文拉法辛直到仔鼠斷奶，當(dāng)藥物劑量相當(dāng)于人類最大推薦劑量的2.5倍時就會使大鼠仔鼠的體重下降，死胎的機(jī)會增多，同時在出生的最初5天仔鼠的死亡率也上升，死亡率上升的原因不明。當(dāng)文拉法辛的劑量相當(dāng)于人類最大推薦劑量的1/4時不會引起仔鼠死亡率的增加。在孕婦中目前尚無適當(dāng)和對照良好的研究。因?yàn)閯游锏纳逞芯康慕Y(jié)果不一定預(yù)示人體的反應(yīng)，故除非必須，否則文拉法辛不應(yīng)用于孕婦。非致畸作用妊娠后3個月的胎兒暴露在怡諾思緩釋膠囊、其它SNRls (5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑) 或SSRIs治療的環(huán)境
【兒童用藥】諾思緩釋膠囊用于兒童 (18歲以下) 的療效和安全性尚未證實(shí) (見[警告]，臨床癥狀的惡化和自殺風(fēng)險)。盡管有2項安慰劑對照研究中的766例抑郁癥兒童和2項安慰劑對照研究中的793例兒童GAD患者使用怡諾思緩釋膠囊，但以上數(shù)據(jù)尚不足以支持該藥適用于兒童患者。在兒童的臨床試驗(yàn)中，觀察到有自殺意念的不良反應(yīng)發(fā)生。另外敵意和自傷的報告也增多，自傷尤見于抑郁癥患者。任何人考慮給兒童和青少年使用怡諾思緩釋膠囊時必須權(quán)衡臨床需求和潛在風(fēng)險。盡管尚無研究直接評估怡諾思緩釋膠囊對兒童和青少年生長、發(fā)育和成熟的影響，但先前的研究提示怡諾思緩釋膠囊可能對身高和體重帶來負(fù)面的影響 (見[注意事項]-身高和體重的改變)。當(dāng)決定給兒童患者使用怡諾思緩釋膠囊，尤其是長期用藥時，建議定期監(jiān)測身高和體重。對兒童患者連續(xù)使用怡諾思緩釋膠囊治療超過6個月的安全性尚缺乏系統(tǒng)性地評估。與成年患者相似，兒童和青少年患者 (6～17歲) 中觀察到食欲下降、體重減輕，血壓升高和膽固醇水平升高。如果兒童/青少年使用文拉法辛，建議定期測查體重和血壓。如果有持續(xù)血壓升高，應(yīng)該停用文拉法辛，兒童/青少年長期應(yīng)用文拉法辛，應(yīng)測查血清膽固醇。
【老人用藥】大約分別有4%(14/357)和6%(77/1381)的參加上市前怡諾思緩釋膠囊與安慰劑對照治療抑郁癥和GAD的患者的年齡高于65歲。參加怡諾思 (常釋) 治療抑郁癥上市前研究的2897例患者中，12%(357)的患者年齡高于65歲。束發(fā)璜老年患者與年輕患者在療效、安全性方面有根本的差異，在其它報道中，臨床療效方面也授有差異。老年患者使用SSRls、SNRls包括怡諾思緩釋膠囊與臨床上的低鈉血癥的發(fā)生有關(guān)，并且發(fā)生該不良反應(yīng)的風(fēng)險更高 (見[注意事項]-一般注意事項，低鈉血癥)。老年患者的文拉法辛和ODV的藥動學(xué)無本質(zhì)的變化 (見[藥代動力學(xué)])。無需根據(jù)患者的年齡調(diào)整藥物的劑量，當(dāng)然存有其它常見于老年人的臨床狀況如腎功能或肝功能不全時，應(yīng)適當(dāng)減量 (見[用法用量])。
【藥物相互作用】
通過復(fù)雜的作用機(jī)制，文拉法辛有可能和其它藥物產(chǎn)生潛在的相互作用。酒精15例男性健康志愿者服用文拉法辛150mg/天后單次攝入酒精 (0.5g/kg) ，未對文拉法辛和ODV的藥動學(xué)帶來影響。另外，在上述人群中規(guī)則服用文拉法辛未加劇酒精引起的精神運(yùn)動和心理測定的改變。但是服用文拉法辛期間應(yīng)建議患者避免飲酒。西咪替丁在18例健康志愿者中合并使用文拉法辛和西咪替丁會抑制文拉法辛的首過代謝�？诜睦ㄐ恋那宄式档图s43%．藥物的AUC和Cmax增加約60%，但合并使用西米替丁對ODV的代謝沒有影響，因?yàn)镺DV在血循環(huán)中的量遠(yuǎn)多于文拉法辛，因此文拉法辛和ODV相加的藥理作用僅有輕度增強(qiáng)，對于大多數(shù)成人不必調(diào)整藥物的劑量。但對于先前有高血壓、老年人和肝功能不全的患者來說，文拉法辛與西米替丁的相互作用可能會更顯著，應(yīng)該慎用。地西泮18例健康志愿者口服150mg/天文拉法辛達(dá)到穩(wěn)態(tài)的條件下，單次服用10mg的地西泮對文拉法辛和ODV的藥動學(xué)均無影響。文拉法辛對地西泮及其活性代謝產(chǎn)物的代謝也無任何影響，對地西泮引起的精神運(yùn)動和心理測定的改變也無影響。氟哌啶醇與氟哌啶醇進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氟哌啶醇的總口服清除率降低42%，AUC增加70%，最大血藥濃度增加88%，但是氟哌啶醇的消除半衰期沒有變化，目前仍不明這種變化的機(jī)制。酮康唑在一項藥代動力學(xué)研究中，給予酮康唑100mg (一日二次) 后再給予單劑文拉法辛50mg受試者(CYP2D6的加快代謝反應(yīng)(EM：n=14)型或25mg減慢代謝反應(yīng) (PM：n=6) 型) 的文拉法辛和ODV的血藥濃度都升高。對于加快代謝反應(yīng) (EM) 的受試者，文拉法辛Cmax升高26%；而對于減慢代謝反應(yīng)(PM)的受試者，文拉法辛Cmax升高48%。對于加快代謝反應(yīng)(EM)和減慢代謝反應(yīng)(PM)的受試者，ODV的Cmax分別升高14%和29%。對于加快代謝反應(yīng)(EM)的受試者，文拉法辛AUC值升高21%；而對于減慢代謝反應(yīng)(PM)的受試者，文拉法辛AUC值升高70% (PM的范圍為-2%-206%)。對于加快代謝反應(yīng)(EM)和減慢代謝反應(yīng)(PM)的受試者，ODV的AUC值分別升高23%和33% (PM的范圍為-38%-105%)。文拉法辛和ODV的聯(lián)合AUC平均增加大約23%的EM和5396的PM (PM的范圍為-4%-134%)。美托洛爾一項藥代動力學(xué)研究中，同時給予健康志愿者文拉法辛 (每8小時給予50mg連續(xù)5天) 和美托洛爾 (每24小時給予100mg連續(xù)5天)，顯示美托洛爾的血藥濃度升高約30-40%，而其活性代謝產(chǎn)物α-羥基美托洛爾的血藥濃度沒有受到影響，在該研究中，文拉法辛似乎減弱了美托洛爾在健康志愿者中的作用，而降低了血壓。對于高血壓患者的相關(guān)臨床意義尚不明確。美托洛爾不改變文拉法辛或其活性代謝產(chǎn)物ODV的藥代動力學(xué)特性。當(dāng)合并使用美托洛爾和文拉法辛?xí)r應(yīng)謹(jǐn)慎。在某些患者中，文拉法辛治療與血壓升高呈劑量相關(guān)性。建議患者在服用怡諾思緩釋膠囊時應(yīng)定期監(jiān)測血壓 (見[警告])。鋰鹽12名健康志愿者口服單劑量600mg的鋰鹽時，對服用文拉法辛150mg/天并達(dá)到穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)不受影響，鋰鹽對ODV的代謝也無影響。文拉法辛對鋰鹽的代謝也無響 (另見中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物) 。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物文拉法辛是一個蛋白結(jié)合率較低的藥物，因此，怡諾思緩釋膠囊不可能使其它蛋白結(jié)合率高的藥物的游離濃度升高。干擾凝血的藥物(例如非甾體性抗炎藥、阿司匹林和華法令)血小板5-羥色胺釋放在凝血過程中起了重要的作用。病例對照和組群設(shè)計的流行病學(xué)研究證明這些藥物與精神治療藥物聯(lián)合使用可以干擾5-羥色胺的再攝取，并且上胃腸道出血的發(fā)生顯示非甾體性抗炎藥或阿司匹林與精神藥物合并使用可能產(chǎn)生出血的風(fēng)險。在SSRIs和SNRIs藥物與華法令合并使用時，有報道改變抗凝效應(yīng)，包括出血的增加。使用華法令的患者開始或中斷怡諾思緩釋膠囊治療時應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測。其他可能影響文拉法辛的藥物文拉法辛的代謝通路包括CYP2D6和CYP3A4。文拉法辛主要由細(xì)胞色素P450CYP2D6酶代謝為活性的代謝產(chǎn)物ODV。相對于CYP2D6，CYP3A4在文拉法辛的代謝過程中是次要通路。CYP2D6抑制劑：體外和在體的研究證實(shí)文拉法辛主要由CYP2D6酶代謝為有活性的代謝產(chǎn)物ODV，CYP2D6酶對多種抗抑郁藥的代謝活性決定于基因多態(tài)性。當(dāng)文拉法辛和CYP2D6抑制劑合用時，可能會降低文拉法辛代謝成為ODV，結(jié)果導(dǎo)致文拉法辛血藥濃度升高，ODV的濃度降低。這種作用與CYP2D6酶低活性的人群代謝特征相似 (見[藥代動力學(xué)]-代謝和排泄)。由于文拉法辛和ODV均具有藥理活性，因此當(dāng)文拉法辛和抑制CYP2D6的藥物合用時無需調(diào)整劑量。CYP3A4抑制劑：合并使用CYP3A4抑制劑和文拉法辛可能會升高文拉法辛和ODV水平 (見[藥物相互作用]酮康唑)。因此，當(dāng)合并使用CYP3A4抑制劑和文拉法辛?xí)r應(yīng)謹(jǐn)慎。CYP2D6和CYP3A4雙重抑制劑：文拉法辛主要的代謝酶是CYP2D6和CYP3A4，尚無文拉法辛與同時抑制CYP2D6和CYP3A4酶的藥物合用的研究。但可以預(yù)見如合用會使文拉法辛血藥濃度升高。岡此，當(dāng)文拉法辛與這些CYP2D6和CYP3A4雙重抑制劑合并使用時需謹(jǐn)慎。經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物CYP2D6:體外研究顯示文拉法辛對CYP2D6的抑制作用較弱，這在文拉法辛和氟西汀對經(jīng)CYP2D6酶代謝的藥物美沙芬的代謝影響的對照研究中也得到證實(shí)。丙咪嗪：文拉法辛對丙瞇嗪和2-羥丙咪嗪的藥動學(xué)沒有影響。但文拉法辛使地昔帕明的AUC、Cmax和Cmin升高約35%。2-羥地昔帕明的AUC可升高2.5倍至4.5倍。丙咪嗪不影響文拉法辛和ODV的代謝。2-羥地昔帕明濃度升高的臨床意義尚不明。利培酮：口服文拉法辛150mg/天達(dá)到穩(wěn)態(tài)時輕度抑制由CYP2D6酶代謝的利培酮 (單次口服1mg) 代謝產(chǎn)物9-羥利培酮，導(dǎo)致利培酮的AUC增加約32%。但是合用文托法辛對總體活性部分 (利培酮和9-羥利培酮) 的藥物動力學(xué)特征無明顯影響。CYP3A4:在體外文拉法辛不抑制CYP3A4的活性。這在人體的藥物相互作用研究中得到證實(shí)，文拉法辛不抑制阿普唑侖、地西泮和特非那丁等CYP3A4酶底物的代謝。印地那韋：在9名健康志愿者的研究中，口服文拉法辛150mg/天達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，文拉法辛使單次口服800mg的印地那韋的AUC下降28%，使Cmax減低36%。印地那韋不影響文拉法辛和ODV的代謝。臨床意義不明。CYPIA2:在體外文拉法辛不抑制CYPIA2。這在人體的藥物相互作用研究中得以證實(shí)，文拉法辛不抑制咖啡因 (一種CYPIA2底物) 的代謝。CYP2C9：在體外文拉法辛不抑制CYP2C9。在體內(nèi)，口服文拉法辛(75mg．q12h，連服1月)不影響單劑量500mg的甲苯磺丁脲或4-羥甲苯磺丁脲的代謝。CYP2C19:文拉法辛不影響主要由CYP2C19代謝的地西泮的代謝 (見地西泮)。MAOls如果停用MAOls不久后開始文拉法辛治療，或停用文拉法辛不久就開始MAOls治療，會發(fā)生不良的、有時甚至是嚴(yán)重的反應(yīng)。這些不良反應(yīng)包括震顫、肌痙攣、大汗淋漓、惡心、嘔吐、潮紅、頭暈、伴有類似于神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征特征的高熱、癲癇發(fā)作、以至死亡。(見[禁忌]和[警告])中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物除了前文提到的有關(guān)藥物外，文拉法辛和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物合用的風(fēng)險缺乏系統(tǒng)地評估。因此，當(dāng)文拉法辛和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物合并使用時應(yīng)慎重。根據(jù)文拉法辛的作用機(jī)制，該藥有引起5-HT綜合征的可能，應(yīng)注意文拉法辛和其它作用于5-HT系統(tǒng)的藥物 (如阿米替林、SSRls和鋰鹽) 合用時的風(fēng)險，5-羥色胺綜合征類似其它5-羥色胺能藥物，使用文拉法辛治療時，可能發(fā)生5-羥色胺綜合征 (一種有潛在生命威脅的情況)，尤其是在與以下藥物合并使用時：其它作用于5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物 (包括曲坦、SSRIs、其它SNRls、鋰鹽、西布曲明、曲馬多或圣約翰草[金絲桃屬植物提取物])，損害5-羥色胺代謝的藥物(如MAOIs，包括利余唑胺[一種抗生素，是可逆性、非選擇性的MAOI])或5-羥色胺前體 (如：色氨酸補(bǔ)充劑)(見[禁忌]和[注意事項])。如果臨床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和某種SSRI、SNRI或5-羥色胺受體激動劑 (曲坦) ，建議密切觀察患者情況，尤其在治療初期和增加劑量時。不推薦合并使用文拉法辛和5-羥色胺前體物質(zhì) (如：色氨酸補(bǔ)充劑)(見[注意事項])。曲坦：合并使用SSRI和曲坦引起的5-羥色胺綜合征上市后報道罕見。如果臨床上需要同時使用怡諾思緩釋膠囊和曲坦，建議仔細(xì)觀察患者，尤其在治療初期和增加劑量時 (見[注意事項]) 。電抽搐治療目前尚無臨床資料提示怡諾思緩釋膠囊合并電抽搐治療的益處。上市后自發(fā)的藥物相互作用報告見[不良反應(yīng)]。
【藥物過量】人類經(jīng)驗(yàn)在上市前以恰諾思緩釋膠囊治療抑郁癥的研究中，有2例報告急性藥物過量 (或單用本品或與其它藥物合用)。其中1例患者服用6g怡諾思緩釋膠囊和2.5mg勞拉西泮，被收住入院，進(jìn)行對癥治療后康復(fù)，沒有進(jìn)一步的影響。另1例患者服用2.85g怡諾思緩釋膠囊，四肢出現(xiàn)感覺異常，恢復(fù)后未留下后遺癥。在上市前以怡諾思緩釋膠囊治療GAD的研究中，有2例報告急性藥物過量 (或單用本品或與其它藥物合用)。其中1例患者服用0.75g怡諾思緩釋膠囊、200mg的帕羅西汀和50mg的唑吡坦，患者意識清醒，可以交談、輕度嗜睡，被收住入院，使用活性炭治療后康復(fù)，沒有進(jìn)—步的影響。另1例患者服用1.2g怡諾思緩釋膠囊，表現(xiàn)中度的頭暈、惡心、手腳麻木和時冷時熱5天，癥狀在1周后恢復(fù)，未見其它特殊情況。包括怡諾思 (常釋) 上市前的研究在內(nèi)，共有14例急性文拉法辛 (單用或與其它藥物或酒精) 過量的報道。大部分的病例服用文拉法辛的劑量不高于數(shù)倍的常用劑量，服藥量最大的3例患者約口服6.75g、2.75g和2.5g。的文拉法辛，后2例患者的文拉法辛血藥峰濃度分別達(dá)到6.24和2.35μg/ml。未得到服用6.75g藥物
【藥理】非臨床研究顯示，文拉法辛及其活性代謝物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再攝取的強(qiáng)抑制劑，是多巴胺的弱抑制劑。體外試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)文拉法辛及O-去甲基文拉法辛對M膽堿受體、H1組胺受體、α-腎上腺素能受體有明顯的親和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛無MAO抑制活性。
【毒理】遺傳毒性文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames試驗(yàn)、CHO/HGPRT哺乳動物細(xì)胞正向基因突變試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、CHO細(xì)胞姐妹染色體交換試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，O-去甲基文拉法辛CHO染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果為陰性，大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陽性。生殖毒性按mg/m2推算 (以下同)，雄性大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá)最大推薦人用劑量 (MRHD) 的2倍時，來見對生育力的影響。大鼠和家兔妊娠和哺乳期間經(jīng)口給藥，劑量分別為最大推薦人日用劑量的2.5和4倍時，末見畸形，但可見大鼠幼仔體重減輕、死亡率增加、哺乳前5天死亡幼仔數(shù)增加。動物死亡原因不明，對幼仔死亡的無影響劑量為最大推薦人日用劑量的0.25倍。此外，在一項在雄性和雌性SD大鼠經(jīng)口給予O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽30、100、300mg/kg，可見各劑量組出現(xiàn)動情周期紊亂和交配時間延長；中、高劑量組可見生育力降低，高劑量組著床前死亡率增加，胎仔體重降低。100mg/kg劑量 (相當(dāng)于文拉法辛MRHD的4.5倍) 時O-去甲基文拉法辛的暴露量約為文拉法辛人用劑量225mg/日時的2~3倍。致癌性小鼠經(jīng)口給予文
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX199904ll
【藥代動力學(xué)】
通過多次口服用藥，文拉法辛和0DV在3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在75～450mg/天的劑量范圍內(nèi)文拉法辛和0DV屬線性藥動學(xué)模型，平均穩(wěn)態(tài)血漿清除率分別為1.3±0.6和0.4±0.2L/h/kg，表觀清除半衰期分別為5±2和11±2h，表現(xiàn) (穩(wěn)態(tài)) 分布容積分別為7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。文拉法辛和ODV在治療血藥濃度下與血漿蛋白的結(jié)合率較小，分別為27%和30%。吸收文拉法辛容易吸收，主要在肝臟內(nèi)代謝，ODV是其主要的活性代謝產(chǎn)物。單次口服文拉法辛后，至少有92%被吸收。文拉法辛的絕對生物利用度約為45%。服用怡諾思緩釋膠囊 (150mg，q24h) 通常具有較低的峰濃度 (文拉法辛和ODV分別為150ng/mL和260ng/mL)，較遲的達(dá)峰時間 (文拉法辛和ODV分別為5.5h和9h) 。當(dāng)每天服用的文拉法辛劑量相同時，服用怡諾思緩釋膠囊的患者的血藥濃度的波動明顯較低，因此怡諾思緩釋膠囊與常釋片相比吸收較慢，但是吸收的藥物總量相同。使用75mg的怡諾思緩釋膠囊時發(fā)現(xiàn)食物對文拉法辛和其活性代謝產(chǎn)物ODV的生物利用度沒有影響，服藥時間 (上午或下午) 的不同也不影響文
【ATC分類】N06A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD008890
【貯藏】25℃以下室溫、干燥處保存。
