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西羅莫司片
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【藥品名稱】
通用名稱：西羅莫司片
英文名稱：Wyeth(SirolimusTablets)
商品名稱：西羅莫司片
【成份】本品的主要成份為西羅莫司
【性狀】本品為三角形糖衣片，印有Rapamune1mg紅色字樣，除去包衣后顯類白色。
【適應(yīng)癥】
雷帕鳴（Rapamune）適用于13歲或以上的接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。建議雷帕鳴（Rapamune）與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。推薦對所有接受雷帕鳴治療的患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。
【功能主治】雷帕鳴（Rapamune）適用于13歲或以上的接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。建議雷帕鳴（Rapamune）與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。推薦對所有接受雷帕鳴治療的患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。
【規(guī)格】1mg
【包裝】鋁塑包裝，10片/板，10板/盒�；蜾X塑包裝，10片/板，3板/盒�；蜾X塑包裝，10片/板，1板/盒。
【用法用量】
雷帕鳴僅供對免疫抑制療法和處理腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。建議雷帕鳴片劑與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。雷帕鳴用于口服，每日1次，固定地與或不與食物同服。因?yàn)閴核�、咀嚼或切開后的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應(yīng)給不能服用片劑的患者處方口服溶液并指導(dǎo)使用方法。移植后應(yīng)盡可能早地開始服用雷帕鳴。建議雷帕鳴的服用應(yīng)在服用環(huán)孢素口服溶液（改進(jìn)型）和/或環(huán)孢素膠囊（改進(jìn)型）[環(huán)孢素微乳劑（改進(jìn)型）]4小時(shí)后（見[藥物相互作用]）。根據(jù)不穩(wěn)定的西羅莫司血藥濃度頻繁調(diào)整雷帕鳴劑量有可能導(dǎo)致用藥過量或用藥不足，因?yàn)槲髁_莫司的半衰期較長。一旦雷帕鳴的維持劑量被調(diào)整，患者至少應(yīng)在新的維持劑量下堅(jiān)持服用7-14天，然后再在血藥濃度監(jiān)測下進(jìn)行進(jìn)一步的劑量調(diào)整。在大部分患者中，劑量調(diào)整可以依據(jù)簡單比例計(jì)算：新的雷帕鳴劑量=當(dāng)前的劑量×（目標(biāo)血藥濃度/當(dāng)前血藥濃度）。當(dāng)需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時(shí)，可考慮在新的維持劑量基礎(chǔ)上給予一劑負(fù)荷劑量：雷帕鳴負(fù)荷劑量=3×（新的維持劑量-當(dāng)前維持劑量）。雷帕鳴的最大給予劑量不可超過40mg/日。如果估計(jì)雷帕鳴一日的服用劑量由于額外的一劑負(fù)荷劑量而超過40mg，可將負(fù)荷劑量在兩天以上給予。服用負(fù)荷劑量后，西羅莫司的谷濃度至少應(yīng)在3-4天后進(jìn)行監(jiān)測。已證明2mg雷帕鳴口服溶液與2mg雷帕鳴片劑臨床等價(jià)，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的雷帕鳴口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價(jià)性尚不可知（見[藥代動力學(xué)]）。為使雷帕鳴的吸收差異降至最小，本藥應(yīng)恒定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導(dǎo)的雷帕鳴的代謝和潛在加強(qiáng)由P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的雷帕鳴從小腸上皮細(xì)胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，因而不可用于送服雷帕鳴。低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)患者雷帕鳴與環(huán)孢素合用：對于新腎移植受者，建議雷帕鳴（Rapamune）與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。首次應(yīng)服用雷帕鳴的負(fù)荷量，即維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負(fù)荷量為6mg，維持量為2mg/天。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標(biāo)范圍之內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗(yàn)中所用負(fù)荷量為15mg和維持量為5mg/天是安全有效的，但對于腎移植患者，2mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用雷帕鳴口服溶液2mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用雷帕鳴口服溶液5mg的患者。血藥濃度監(jiān)測應(yīng)建議監(jiān)測以下患者的西羅莫司的全血谷濃度：.接受雷帕鳴濃度控制的患者；.兒童患者；.肝功能損害的患者；.同時(shí)服用CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）誘導(dǎo)劑和抑制劑的患者。血藥濃度監(jiān)測不應(yīng)作為調(diào)整雷帕鳴治療的唯一依據(jù)。應(yīng)仔細(xì)觀察臨床體征/癥狀、組織活檢和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。對于按1mg置換1mg的原則停服口服溶液而改服片劑的患者，建議監(jiān)測全血谷濃度1或2周，以保證全血谷濃度在推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)。當(dāng)與環(huán)孢素合用時(shí)，西羅莫司全血藥谷濃度應(yīng)保持在一個(gè)目標(biāo)濃度范圍之內(nèi)（見[臨床試驗(yàn)]和[藥代動力學(xué)]）。在聯(lián)合服用環(huán)孢素的對照臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)1和2）中，移植后12個(gè)月期間的西羅莫司的平均全血谷濃度（以色譜法測定值表示），2mg/日組約為7.2ng/mL3.6-11.2ng/mL[10%-90%區(qū)間]），5mg/日組約為13.6ng/mL（8.0-22.4ng/mL[10%-90%區(qū)間]）。（所有報(bào)道的西羅莫司濃度為色譜法所測值或已經(jīng)轉(zhuǎn)換為色譜法所測值。）方法學(xué)上述推薦的西羅莫司24小時(shí)全血谷濃度范圍監(jiān)測基于色譜法。有數(shù)種方法已經(jīng)用于檢測西羅莫司的全血濃度。對于全血濃度，色譜法（HPLCUV或者LC/MS/MS）測得的數(shù)據(jù)比免疫法測得的數(shù)據(jù)平均約低20%。根據(jù)目前的臨床實(shí)踐，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。由于測得的西羅莫司的全血濃度基于不同的使用方法，因此，這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見[注意事項(xiàng)]一警告和一般注意事項(xiàng)和[藥代動力學(xué)]）。應(yīng)根據(jù)所使用的西羅莫司谷濃度測定方法來調(diào)整目標(biāo)濃度范圍。關(guān)于不同測定方法的一篇討論登在ClinicalTherapeutics，Volume22，SupplementB，April2000。劑量調(diào)整低體重患者年齡在13歲及以上但體重不超過40kg的患者的起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積調(diào)整至1mg/m2/日。負(fù)荷劑量應(yīng)調(diào)整至3mg/m2。肝功能損害患者建議肝功能損害患者雷帕鳴的維持劑量可減少約1/3至1/2。雷帕鳴的負(fù)荷劑量不需要調(diào)整。對于肝功能損害患者，建議監(jiān)測西羅莫司的全血谷濃度。腎功能損害患者不需要調(diào)整雷帕鳴的負(fù)荷劑量。不需要因?yàn)槟I功能有損害而調(diào)整劑量。兒童用藥在13歲以下兒童患者中雷帕鳴的安全性和療效尚未確定。已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的兒童中進(jìn)行了雷帕鳴的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用雷帕鳴已經(jīng)得到充分的、對照良好的成人服用雷帕鳴口服溶液的臨床試驗(yàn)支持。這些試驗(yàn)中特別對兒童移植患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析（見[藥代動力學(xué)]）。老年患者用藥不需調(diào)整劑量。
【不良反應(yīng)】
以下列出的不良反應(yīng)頻率包括同時(shí)服用雷帕鳴、環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇患者報(bào)告的不良反應(yīng)�？偟膩碚f，與服用雷帕鳴有關(guān)的不良事件是劑量/濃度依賴性的。按CIOMS不良反應(yīng)發(fā)生率的分類，對不良反應(yīng)列表如下：很常見：≥10%常見：≥1%而＜10%少見：≥0.1%而＜1%罕見：≥0.01%而＜0.1%非常罕見：＜0.01%身體系統(tǒng)不良反應(yīng)全身系統(tǒng)很常見：淋巴囊腫；外周性水腫；發(fā)熱；頭痛；疼痛；常見：傷口愈合不良；水腫；真菌、病毒及細(xì)菌感染（如分支桿菌感染，包括肺結(jié)核、EB病毒、CMV和帶狀皰疹）；單純性皰疹；敗血癥；罕見：淋巴水腫；心血管系統(tǒng)很常見：高血壓；常見：心動過速；靜脈血栓栓塞（包括肺栓塞、深部靜脈血栓）；少見：心包積液（包括在兒童和成人中出現(xiàn)的對血流動力學(xué)有顯著影響的積液）；消化系統(tǒng)很常見：腹痛；腹瀉、便秘、惡心；常見：口腔炎；腹水；少見：胰腺炎；血液/淋巴系統(tǒng)很常見：特別是在較高劑量時(shí)：貧血；血小板減少癥常見：白細(xì)胞減少癥；中性粒細(xì)胞減少癥；血栓形成性血小板減少性紫身體系統(tǒng)不良反應(yīng)癜/溶血性尿毒綜合征；少見：淋巴瘤/移植后淋巴組織增生性異常；全血細(xì)胞減少癥；免疫系統(tǒng)罕見：與服用西羅莫司有關(guān)的一些過敏反應(yīng)（包括過敏性/過敏樣反應(yīng)、血管性水腫、過敏性脈管炎）（見[注意事項(xiàng)]-警告）；代謝/營養(yǎng)很常見：高甘油三酯血癥（高脂血癥）；高膽固醇血癥；低磷血癥；高血糖；低血鉀癥；乳酸脫氫酶升高；肌酸酐升高；常見：肝功能檢查異常；谷草轉(zhuǎn)氨酶升高；谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高；積液；肌肉骨骼系統(tǒng)很常見：關(guān)節(jié)痛；常見：骨壞死；呼吸系統(tǒng)（也可見于下文）常見：鼻衄、胸腔積液、肺炎、局限性肺炎；少見：肺部出血；罕見：肺泡蛋白沉積癥；皮膚很常見：痤瘡；常見：皮疹；鱗狀細(xì)胞癌；基底細(xì)胞癌；少見：黑色素瘤；罕見：剝脫性皮炎（見[注意事項(xiàng)]）；泌尿生殖系統(tǒng)很常見：尿路感染；常見：腎盂腎炎；蛋白尿；少見：腎病綜合征；不良反應(yīng)發(fā)生率未知：局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥在腎移植人群的維持治療方案中，將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為雷帕鳴的安全性和療效尚未明確。一項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)研究，對腎移植維持治療方案中的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為雷帕鳴（目標(biāo)血藥濃度為12-20ng/mL）的安全性和療效進(jìn)行評估。停止入選基線腎小球?yàn)V過率小于40mL/min的患者（n=90），在這類病人中，一些嚴(yán)重不良事件（包括肺炎、急性排斥、移植物丟失和死亡）的發(fā)生率在雷帕鳴治療組（n=60，腎移植術(shù)后中位數(shù)時(shí)間為36個(gè)月）較高。西羅莫司與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有可能增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管�。℉US/TTP/TMA）的風(fēng)險(xiǎn)。在移植腎功能延遲恢復(fù)的患者中，雷帕鳴可能會延遲腎功能的恢復(fù)。（見[注意事項(xiàng)]-腎功能）間質(zhì)性肺病接受免疫抑制治療（包括雷帕鳴）的患者有無明確感染原的間質(zhì)性肺病發(fā)生，有些可能是致命的。這類疾病包括局限性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（BOOP）（發(fā)生頻率較低）和肺纖維化。在有些病例中，停用雷帕鳴或減少劑量可以消除這種間質(zhì)性肺病。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高（見[注意事項(xiàng)]-間質(zhì)性肺�。�。潛在病毒感染在接受免疫抑制劑（包括雷帕鳴）治療的患者中，觀察到與BK病毒相關(guān)的腎病。這種感染可能與嚴(yán)重后果相關(guān)，包括腎移植的失�。ㄒ奫注意事項(xiàng)]一潛在病毒感染）。肝毒性有肝毒性的報(bào)道，包括西羅莫司谷濃度升高（即，超過治療濃度水平）導(dǎo)致的致命性肝壞死。愈合不良有移植手術(shù)后愈合不良的報(bào)道，包括筋膜開裂、切口疝和吻合部位（如傷口、血管、氣道、輸尿管、膽道等）破裂。其它臨床經(jīng)驗(yàn)在接受雷帕鳴治療的患者中還有發(fā)生精子缺乏的報(bào)道，大多數(shù)患者停用雷帕鳴后會出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。
【禁忌】雷帕鳴禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物或?qū)Ρ酒分腥魏纬煞葸^敏的患者。
【注意事項(xiàng)】
一般注意事項(xiàng)雷帕鳴僅供口服給藥。血管性水腫服用雷帕鳴與血管性水腫的形成有關(guān)。雷帕鳴與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時(shí)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可能會增加血管性水腫形成的風(fēng)險(xiǎn)。傷口愈合和積液在接受雷帕鳴~治療的患者中有傷口愈合不良或延遲的報(bào)道，包括淋巴囊腫和傷口開裂。體外研究顯示，哺乳動物的雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長因子的產(chǎn)生，從而影響血管生成、成纖維細(xì)胞增生和血管通透性。淋巴囊腫（一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥）在接受雷帕鳴治療的患者中更為常見，并與劑量相關(guān)。應(yīng)注意手術(shù)操作以最大限度減少這一并發(fā)癥。醫(yī)學(xué)研究資料表明，體重指數(shù)（BMI）大于30Kg/m2的患者，發(fā)生傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)增高。在接受雷帕鳴治療的患者中還有積液的報(bào)道，包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液（包括在兒童和成人中出現(xiàn)的對血流動力學(xué)有顯著影響的積液）。皮膚惡性腫瘤免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機(jī)會。因此，服用雷帕鳴的患者應(yīng)通過穿著防護(hù)衣和使用高保護(hù)系數(shù)的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線。高脂血癥在腎移植患者中的應(yīng)用雷帕鳴有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對患者監(jiān)測高脂血癥的發(fā)生。在臨床試驗(yàn)1和2中，使用雷帕鳴組與使用硫唑嘌呤或安慰劑對照組相比，發(fā)生更多的需要治療的血清總膽固醇值和血清甘油三酯值增加（見[不良反應(yīng)]）。與安慰劑相比，使用雷帕鳴組的高膽固醇血癥（43-46%）和高甘油三酯血癥（45-57%）的發(fā)生率增加。有臨床意義的高脂血癥在腎移植患者中有較高的發(fā)生率。因而在開始給予包括雷帕鳴在內(nèi)的免疫抑制治療前，對已患有高脂血癥的患者應(yīng)仔細(xì)地權(quán)衡利弊。所有服用雷帕鳴的患者應(yīng)該用實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測高血脂的發(fā)生，一旦發(fā)生高血脂，應(yīng)采取相應(yīng)的干預(yù)治療，如飲食控制、鍛煉和降脂藥物（如全美膽固醇教育計(jì)劃指南所列）。橫紋肌溶解在臨床試驗(yàn)中，雷帕鳴和HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對于同時(shí)服用雷帕鳴和環(huán)孢素的患者，聯(lián)合服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時(shí)，應(yīng)監(jiān)測這些藥品說明書中所描述的橫紋肌溶解癥的可能發(fā)生以及其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況。腎功能由于長期聯(lián)合使用環(huán)孢素和雷帕鳴與腎功能下降相關(guān)，故在使用期間，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能。與環(huán)孢素和安慰劑或環(huán)孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環(huán)孢素和雷帕鳴組患者的血清肌酐值較高，而腎小球?yàn)V過率較低（試驗(yàn)1和2）。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，環(huán)孢素和雷帕鳴組與對照組相比，腎功能下降的程度更大。因此，當(dāng)聯(lián)合使用雷帕鳴和環(huán)孢素時(shí)，應(yīng)監(jiān)測腎功能。當(dāng)聯(lián)合使用雷帕鳴和他克莫司時(shí)，也應(yīng)密切監(jiān)測患者的腎功能。在血清肌酐水平升高的患者中，應(yīng)考慮對免疫抑制療法進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。包括停用雷帕鳴和/或環(huán)孢素和/或他克莫司。在低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)患者中，只有當(dāng)這種與環(huán)孢素聯(lián)合治療的利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能考慮在移植后進(jìn)行聯(lián)合治療4個(gè)月以上的個(gè)體患者中繼續(xù)這種治療。在使用已知對腎功能損害的藥物（如氨基糖苷類和兩性霉素B）時(shí)，應(yīng)格外小心。在移植腎功能延遲恢復(fù)的患者中，雷帕鳴可能會延遲腎功能的恢復(fù)。腎小球?yàn)V過率＜40ml/min的患者中轉(zhuǎn)換為雷帕鳴治療在一項(xiàng)評價(jià)腎移植術(shù)后6-120個(gè)月由鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）轉(zhuǎn)換為雷帕鳴作為維持治療的研究中（見[臨床試驗(yàn)]），在雷帕鳴治療組的分層研究中發(fā)現(xiàn)，腎小球?yàn)V過率＜40ml/min的患者，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較高，包括肺炎、急性排斥反應(yīng)、移植物丟失和死亡。在腎移植維持治療的患者中從CNI轉(zhuǎn)換為雷帕鳴的安全性和有效性尚未得到確證。在新腎移植患者中，不使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）的免疫抑制方案在新腎移植患者中，使用雷帕鳴（不使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）的安全性和有效性尚未得到確證。兩個(gè)多中心臨床研究顯示，接受雷帕鳴、嗎替麥考酚酯（MMF）、皮質(zhì)類固醇和IL-2受體拮抗劑治療的新腎移植患者與接受鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、MMF、皮質(zhì)類固醇和IL-2受體拮抗劑治療的患者相比較，急排的發(fā)生率明顯增高，死亡率的數(shù)值也較高。在使用雷帕鳴而不使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的新腎移植患者中，對腎功能較好的益處并未表現(xiàn)出來。另外應(yīng)該注意的是在其中一個(gè)實(shí)驗(yàn)中曾短期使用過達(dá)克珠單克隆抗體治療。蛋白尿建議定期檢測尿蛋白量。在一項(xiàng)評價(jià)腎移植后6-120個(gè)月由鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）轉(zhuǎn)換為雷帕鳴作為維持治療的患者療效的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)換后6-24個(gè)月，在患者中普遍觀察到尿蛋白量增加（與繼續(xù)使用CNI的患者相比較，蛋白尿發(fā)生率分別為23.6%和12.8%，見[不良反應(yīng)]和[臨床試驗(yàn)]）。在轉(zhuǎn)換為雷帕鳴治療的患者，如果轉(zhuǎn)換前就已出現(xiàn)較多蛋白尿（尿蛋白/肌酐≥0.27），轉(zhuǎn)換后尿蛋白的排泄量也明顯增加。這項(xiàng)研究報(bào)道2%的患者出現(xiàn)新發(fā)的腎病綜合癥，而CNI治療組為0.4%。，而轉(zhuǎn)換為雷帕鳴的患者中出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿（定義為尿蛋白比肌酐＞3.5）的比例為9.2%，CNI組為3.7%。在某些患者中，停用雷帕鳴后尿蛋白排泄減少。在腎移植維持治療的患者中從CNI轉(zhuǎn)換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。間質(zhì)性肺病接受免疫抑制治療（包括雷帕鳴）的患者有無明確感染原的間質(zhì)性肺病發(fā)生，有些可能是致命的。這類疾病包括局限性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（BOOP）（發(fā)生頻率較低）和肺纖維化。在有些病例中，停用雷帕鳴或減少劑量可以消除這種間質(zhì)性肺病。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高（見[不良反應(yīng)]）。潛在病毒感染接受免疫抑制劑（包括雷帕鳴）治療的患者，機(jī)會性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括激活潛在病毒感染。與BK病毒相關(guān)的腎病就屬于上述感染。這種感染常常與較高的整體免疫抑制強(qiáng)度相關(guān)，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，包括移植的失敗。醫(yī)生應(yīng)在腎功能不斷惡化的免疫抑制患者中考慮診斷鑒別這種感染（見[不良反應(yīng)卜潛在病毒感染）。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)的溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUSITTPITMA）西羅莫司與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有可能增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)HUS/TTP/TMA的風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑聯(lián)合服用西羅莫司和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑而導(dǎo)致血管神經(jīng)性水腫型反應(yīng)的病例罕見。預(yù)防性抗微生物治療在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報(bào)道。因而應(yīng)在移植后進(jìn)行為期一年的預(yù)防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。建議在移植后進(jìn)行3個(gè)月的巨細(xì)胞病毒（CMV）預(yù)防治療，尤其是對CMV疾病易感的患者。西羅莫司血藥濃度監(jiān)測方法推薦的西羅莫司24小時(shí)全血谷濃度范圍檢測基于色譜法。目前的臨床經(jīng)驗(yàn)，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見[用法用量]和[藥代動力學(xué)]）。西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp強(qiáng)抑制和誘導(dǎo)劑藥物相互作用不推薦雷帕鳴與CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（如：利福平和利福布丁）聯(lián)合使用見[藥物相互作用]。避孕在雷帕鳴治療開始前、治療維持期間和治療停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。高�；颊咧械氖褂迷诟呶；颊咧型Ｓ铆h(huán)孢素的安全性和療效未被充分研究，因此不推薦使用。此類患者包括：停用環(huán)孢素前發(fā)生Banff93Ⅲ級急性排斥反應(yīng)或血管性排斥反應(yīng)的患者、依賴透析的患者、血清肌酐值＞4.5mg/dL的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群體反應(yīng)性抗體水平高的患者。需告知患者的內(nèi)容應(yīng)將完整的說明書提供給病人。應(yīng)告知育齡婦女在妊娠期使用雷帕鳴的潛在危險(xiǎn)，以及在雷帕鳴治療開始前、治療維持期間和停藥后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。實(shí)驗(yàn)室檢查對于接受濃度監(jiān)測下服用雷帕鳴的患者，應(yīng)監(jiān)測西羅莫司的全血谷濃度。在下列患者中，必需密切監(jiān)測血液西羅莫司水平：藥物代謝改變的患者、年齡≥13歲而體重在40公斤以下的患者、肝功能損害患者、以及同時(shí)服用強(qiáng)效的CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑的患者（見[藥物相互作用]）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚未在孕婦中進(jìn)行雷帕鳴的研究。在動物試驗(yàn)中，西羅莫司對胚胎/胎兒的毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕（同時(shí)伴有骨骼骨化延遲）。在妊娠期間，只有雷帕鳴的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才能使用本品。有效避孕須知：見[注意事項(xiàng)]-一般注意事項(xiàng)，避孕妊娠分類C：在大鼠O.1mg/kg及以上各劑量組（按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍），西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕（同時(shí)伴有骨骼骨化延遲）。但無畸胎出現(xiàn)。雷帕鳴與環(huán)孢素聯(lián)合使用，鼠的胚胎/胎兒死亡率比單用雷帕鳴高。給予雌兔毒性劑量的雷帕鳴0.05mg/kg（按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍）對胎兔的發(fā)育無影響。尚未在孕婦中進(jìn)行充分且對照良好的臨床試驗(yàn)。在雷帕鳴治療開始前、治療期間和治療停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，只有在使用雷帕鳴的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，才可以使用。哺乳期用藥西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學(xué)和安全性的情況亦不明確�？紤]到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對于哺乳期嬰兒潛在的
【兒童用藥】雷帕鳴用于13歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定。如用于13歲以下兒童患者，建議監(jiān)測西羅莫司全血谷濃度。已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的兒童中進(jìn)行了雷帕鳴的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用雷帕鳴已經(jīng)得到充分的、對照良好的成人服用雷帕鳴口服溶液的臨床試驗(yàn)支持。這些試驗(yàn)中特別對兒童移植患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析（見[藥代動力學(xué)]）。
【藥物過量】雖然曾收到雷帕鳴服用過量的報(bào)道，但這方面的經(jīng)驗(yàn)仍有限。一般來說，藥物過量所產(chǎn)生的不良反應(yīng)與[不良反應(yīng)]章節(jié)中所列舉的相一致。對所有服用過量的病例，均應(yīng)采取一般性支持治療措施。根據(jù)西羅莫司水溶性差而與紅細(xì)胞結(jié)合率高的特點(diǎn)，可以預(yù)計(jì)透析不能有效地排出本藥。小鼠和大鼠的急性口服致死劑量超過800mg/kg。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20080137
【藥代動力學(xué)】
對健康志愿者、兒童患者、肝功能損害患者和腎移植患者進(jìn)行了口服后的西羅莫司藥代動力學(xué)測定。在低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的腎移植成人患者，每日多劑量給予2mg雷帕鳴，與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇合用，其藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)于下表：通過LC/MS/MS法測定腎移植患者西羅莫司血藥濃度，發(fā)現(xiàn)西羅莫司全血谷濃度與AUC具有顯著相關(guān)性。在重復(fù)的、每天兩次給藥和未設(shè)起始負(fù)荷量的多劑量試驗(yàn)中，平均西羅莫司全血谷濃度在起始治療的6天（達(dá)到穩(wěn)態(tài)）內(nèi)增加約2-3倍。大部分患者（負(fù)荷量為維持劑量的3倍時(shí)）在給藥一天內(nèi)即達(dá)到幾近血藥穩(wěn)態(tài)濃度（見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。吸收服用雷帕鳴口服溶液后，在健康志愿者中，西羅莫司迅速吸收，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)；在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)。服用雷帕鳴口服溶液后的西羅莫司的系統(tǒng)利用度低，約為14%。與口服溶液相比，服用片劑后西羅莫司的平均生物利用度可提高約27%。西羅莫司片劑與口服溶液不是生物等價(jià)的；但是，在2mg水平被證明是臨床等價(jià)的（見[臨床試驗(yàn)]和[用法用量]）。在穩(wěn)定的腎移植患者中，按照3-12mg/m2服用雷帕鳴口服溶液后，西羅莫司的濃度與
【ATC分類】L01X;L04A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD007205
【貯藏】遮光，密閉保存。
