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替吉奧膠囊
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【藥品名稱】
通用名稱：替吉奧膠囊
英文名稱：GimeracilandOteracilPorassiumCapsules
商品名稱：維康達(dá)
【成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為：替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。
【性狀】本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆�；蚣�(xì)粉。
【適應(yīng)癥】
不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。
【功能主治】不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。
【規(guī)格】每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg與奧替拉西鉀19.6mg每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg與奧替拉西鉀24.5mg
【包裝】鋁塑包裝。20mg規(guī)格(以替加氟計(jì))：14粒/盒，28粒/盒，42粒/盒25mg規(guī)格(以替加氟計(jì))：12粒/盒，24粒/盒，36粒/盒
【用法用量】
單獨(dú)用藥：通常，應(yīng)按下表中的體表面積計(jì)算成人首次給藥劑量的基準(zhǔn)量(1次劑量)，一天2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服28天，之后停藥14天。此為一個(gè)周期，可以反復(fù)進(jìn)行�？筛鶕�(jù)患者的狀態(tài)適當(dāng)增減給藥量，劑量設(shè)置為40、50、60、75mg/次。需增加劑量時(shí)，若不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查)異常及消化道癥狀，無(wú)安全性問(wèn)題，可按基準(zhǔn)量順次增加一個(gè)劑量，但最高不得超過(guò)75mg/次；減小劑量時(shí)，按基準(zhǔn)量順次減小一個(gè)劑量，最低給藥劑量為40mg/次。增減劑量時(shí)可參考下表：聯(lián)合用藥：口服替吉奧膠囊80mg/m2/天，一天2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服14天，停藥7天；順鉑：75mg/m2，分三天靜脈滴注(第1、2、3天)。每3周為1個(gè)周期，應(yīng)至少進(jìn)行2個(gè)周期的治療。
【不良反應(yīng)】
國(guó)外臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：?jiǎn)为?dú)給藥在單獨(dú)給藥的臨床試驗(yàn)中(曾治療過(guò)的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外)，可進(jìn)行副作用評(píng)價(jià)的病例共578例，副作用發(fā)生率87.2%(504例)。曾治療過(guò)(紫杉烷類抗腫瘤藥)的乳腺癌患者(包括不能手術(shù)的乳腺癌或復(fù)發(fā)性乳腺癌(不包括前期治療的乳腺癌)、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發(fā)生率分別為96.4%、98.3%、94.9%，比其他腫瘤的發(fā)生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的發(fā)生率較高，尤以食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀明顯。對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床后期聯(lián)合用藥試驗(yàn)中，連續(xù)口服本品21天，第8天給予順鉑60mg/m2，可進(jìn)行副作用評(píng)價(jià)的病例共55例，全部病例均發(fā)現(xiàn)副作用。臨床重要副作用見(jiàn)下表：國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與本品有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.78%，其中主要為血液系統(tǒng)68.47%(白細(xì)胞減少的發(fā)生率為45.05%，血小板減少的發(fā)生率為20.72%，多為I、II度下降)，消化系統(tǒng)46.85%(惡心、嘔吐39.64%、腹瀉7.21%)，其他14.41%。本品的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與替加氟相當(dāng)，但其消化道反應(yīng)明顯好于替加氟。本品相關(guān)不良事件的發(fā)生率為2.70%，主要表現(xiàn)為輕度的胃腸道出血、紅細(xì)胞降低，發(fā)生率低于替加氟(3.48%)。
【禁忌】對(duì)本品成份有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者。嚴(yán)重的骨髓抑制患者(可能導(dǎo)致癥狀惡化)。嚴(yán)重的腎功能障礙患者。嚴(yán)重的肝功能障礙患者。正在使用其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥(包括與這些藥物的聯(lián)合化療)的患者。正在使用氟胞嘧啶的患者。
【注意事項(xiàng)】
與用法用量有關(guān)的注意事項(xiàng)治療過(guò)程中，若出于治療需要而必須縮短停藥周期，則必須確認(rèn)不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查)異常及消化道癥狀，無(wú)安全性問(wèn)題。停藥周期至少不得少于7天。對(duì)于不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短停藥周期的安全性尚未確立(無(wú)使用經(jīng)驗(yàn))。為避免發(fā)生骨髓抑制、重癥肝炎等嚴(yán)重的副作用，于各周期開(kāi)始前及給藥期間每2周至少進(jìn)行1次臨床檢查(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查等)，密切觀察患者狀態(tài)。發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)采取延長(zhǎng)停藥時(shí)間、減量、中止給藥等適當(dāng)措施。特別是在第1周期及增加劑量時(shí)應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行臨床檢查(參照臨床試驗(yàn)項(xiàng))�；A(chǔ)研究表明，大鼠空腹給藥時(shí)奧替拉西鉀的生物利用度變化較大，可抑制5-FU的磷酸化而使抗腫瘤作用減弱，因此本品應(yīng)飯后服用。非小細(xì)胞癌患者，超出Ⅱ期臨床后期研究中的用法用量(連續(xù)21天口服本品，第8天給予順鉑60mg/m2)的有效性及安全性尚未確立。本品合并胸部和腹部放療的有效性及安全性尚未確立。以下患者應(yīng)慎用骨髓抑制患者。腎功能障礙患者。肝功能障礙患者。合并感染的患者。糖耐量異常的患者。間質(zhì)性肺炎或既往有間質(zhì)性肺炎史的患者。心臟病患者或既往有心臟病史的患者。消化道潰瘍或出血的患者。重要注意事項(xiàng)停用本品后，至少間隔7天以上再給予其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶。停用氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶后，亦需間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間再給予本品。曾有報(bào)道，由于骨髓抑制引起嚴(yán)重感染(敗血癥)，進(jìn)而導(dǎo)致敗血癥性休克或彌散性血管內(nèi)凝血甚至死亡，因此須注意感染、出血傾向等癥狀的出現(xiàn)或惡化。育齡期患者需要給藥時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)性腺的影響。曾有報(bào)道，不排除本品可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎惡化甚至死亡，因此在使用本品時(shí)，須確認(rèn)有無(wú)間質(zhì)性肺炎，用藥過(guò)程中應(yīng)密切觀察呼吸狀態(tài)，有無(wú)咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀，并進(jìn)行胸部X線檢查。注意間質(zhì)性肺炎的出現(xiàn)和惡化。發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。[特別是非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺功能損害的可能性大于其他腫瘤患者。]
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及育齡期婦女禁用本品。哺乳期婦女如需用藥應(yīng)停止授乳。
【兒童用藥】本品對(duì)出生時(shí)體重偏低的嬰兒、新生兒、嬰幼兒和兒童的安全性尚未確立。
【老人用藥】一般大多數(shù)老年人生理機(jī)能低下，應(yīng)觀察患者狀態(tài)，慎用本品。
【藥物相互作用】
不得與下列藥物合用藥品名稱臨床癥狀，處理措施機(jī)理，危險(xiǎn)因素氟尿嘧啶類抗腫瘤藥氟尿嘧啶(5-Fu等)替加氟尿嘧啶復(fù)方制劑(UFT等)替加氟(Futraful)去氧氟尿苷(Furtulon)卡培他濱(Xeloda)卡莫氟(Mifurol)合并用藥早期即可導(dǎo)致嚴(yán)重的血液系統(tǒng)障礙以及腹瀉、口腔炎等消化道功能障礙。停用本品后至少間隔7天以上再使用其他藥物。其他藥物停用后，亦需間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間再給予本品。本品中的吉美嘧啶可抑制合用藥物中5-FU的分解代謝，使血中5-FU濃度顯著升高(參照藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng))。亞葉酸+替加氟+尿嘧啶聯(lián)合化療(亞葉酸+UFT等)左亞葉酸鈣+氟尿嘧啶聯(lián)合化療(左亞葉酸鈣+5-FU)氟嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶與下列藥物合用時(shí)應(yīng)慎重藥品名稱臨床癥狀，處理措施機(jī)理，危險(xiǎn)因素苯妥英鈉可發(fā)生苯妥英鈉中毒(惡心、嘔吐、眼球震顫、運(yùn)動(dòng)障礙等)。嚴(yán)密觀察患者狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常立即停用本品并采取適當(dāng)?shù)拇胧�。替加氟可抑制苯妥英鈉代謝，使其血藥濃度升高雙香豆素鉀本品可增強(qiáng)雙香豆素的作用，導(dǎo)致凝血功能異常。機(jī)理不明其他抗腫瘤藥放射線照射等可增強(qiáng)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的副作用。注意觀察患者的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)采取減量或停藥等適當(dāng)?shù)拇胧�。副作用相互增�?qiáng)
【藥物過(guò)量】一旦發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)密切監(jiān)控，并進(jìn)行支持、對(duì)癥治療。
【藥理】抗腫瘤作用本品對(duì)吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。此外，本品對(duì)Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型(小鼠)具有延長(zhǎng)存活期的作用，對(duì)人胃癌、大腸癌細(xì)胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。作用機(jī)制本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶主要在肝臟分布，對(duì)5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服給藥后主要對(duì)消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強(qiáng)，但消化道毒性降低。
【毒理】急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：本品對(duì)SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細(xì)胞。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
藥代動(dòng)力學(xué)血藥濃度12名癌癥患者于餐后單次口服本品，劑量為32-40mg/m2，根據(jù)血藥濃度計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)下表：表1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=12，mean±S.D.)Cmax(ng/ml)Tmax(hr)AUC(0-48h)(ng·hr/ml)T1/2(hr)替加氟1971.0±269.02.4±1.228216.9±7771.413.1±3.15-FU128.5±41.53.5±1.7723.9±272.71.9±0.4吉美嘧啶284.6±116.62.1±1.21372.2±573.73.0±0.5奧替拉西鉀78.0±58.22.3±1.1365.7±248.63.0±1.4氰尿酸117.9±184.43.4±1.0892.0±1711.73.8±1.6給藥后72小時(shí)內(nèi)尿中各成份的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸11.4%、5-FU7.4%。口服本品25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5-FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次，連續(xù)28天口服本品32~40mg/m2，分別于第1、7、14、28天
【ATC分類】L01B
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HF006657
【貯藏】室溫、密閉保存。
