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替比夫定片
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【藥品名稱】
通用名稱：替比夫定片
英文名稱：TelbivudineTablets
商品名稱：素比伏
【成份】替比夫定
【性狀】本品為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色至微黃色。
【適應癥】
替比夫定用于有病毒復制證據(jù)以及有血清轉氨酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝組織活動性病變證據(jù)的慢性乙型肝炎成人患者。本適應癥基于核苷類似物初治的、HBeAg陽性和HBeAg陰性的、肝功能代償?shù)�，慢性乙型肝炎成年患者的病毒學、血清學、生化學和組織學應答結果。未在合并HIV、HCV或HDV感染的乙型肝炎患者中評估過替比夫定的作用。未在肝移植患者或失代償肝病患者中評估過替比夫定的作用。對核苷類似物逆轉錄酶抑制劑耐藥的慢性乙型肝炎患者，尚無應用替比夫定的設計良好的對照研究，但估計其可能與拉米夫定存在交叉耐藥。
【功能主治】替比夫定用于有病毒復制證據(jù)以及有血清轉氨酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝組織活動性病變證據(jù)的慢性乙型肝炎成人患者。本適應癥基于核苷類似物初治的、HBeAg陽性和HBeAg陰性的、肝功能代償?shù)�，慢性乙型肝炎成年患者的病毒學、血清學、生化學和組織學應答結果。未在合并HIV、HCV或HDV感染的乙型肝炎患者中評估過替比夫定的作用。未在肝移植患者或失代償肝病患者中評估過替比夫定的作用。對核苷類似物逆轉錄酶抑制劑耐藥的慢性乙型肝炎患者，尚無應用替比夫定的設計良好的對照研究，但估計其可能與拉米夫定存在交叉耐藥。
【規(guī)格】600mg
【包裝】PVC/鋁塑泡罩包裝，每板含有7片薄膜衣片。每盒裝有7片或14片。
【用法用量】
成人和青少年(≥16歲)本品治療慢性乙型肝炎的推薦劑量為600mg，每天一次，口服、餐前或餐后均可，不受進食影響。最佳治療療程尚未確定。腎功能受損者本品可用于有腎功能受損的慢性乙型肝炎患者。對于肌酐清除率≥50ml/min的患者，無須調(diào)整推薦劑量。對于肌酐清除率＜50ml/min的患者及正接受血透治療的終末期腎病(ESRD)患者需要調(diào)整給藥間隔(表1)。對于終末期腎病患者，應在血透后服用本品。肝功能受損者對于有肝功能受損的患者無需調(diào)整替比夫定推薦劑量。
【不良反應】
約有1500名受試者在臨床研究中接受了劑量為每天600mg的替比夫定治療。不良反應的評估主要基于兩項研究(007GLOBE和NV-02B-015)，共有1699名慢性乙型肝炎患者在雙盲狀態(tài)下，接受了替比夫定600mg/天(n=847)或拉米夫定100mg/天(n=852)的104周治療。在這些研究中，替比夫定和拉米夫定的安全性大致相當。在104周臨床試驗中，總體而言替比夫定耐受性良好，大多數(shù)不良事件為輕度或中度。表2按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出了007GLOBE和NV-02B-015研究104周治療過程中記錄的不良反應，發(fā)生頻率定義為：常見(≥1/100；＜1/10)；不常見(≥1/1000；＜1/100)。在每個頻率組中，不良反應按照嚴重程度降序列出。表2替比夫定600mg治療慢性乙型肝炎患者報告的臨床不良反應(匯總分析104周007GLOBE和NV-02B-015研究的數(shù)據(jù))由于不良事件造成停藥的患者比例在替比夫定組與拉米夫定組均為4%。替比夫定組最常見的導致停藥的不良事件包括CK升高、惡心、腹瀉、疲勞、肌痛和肌病。替比夫定單藥治療的患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率＜1%(2/847)。＜1%(5/847)的替比夫定單藥治療的患者被診斷為肌病/肌炎(表現(xiàn)為肌肉無力)。實驗室檢查異常007GLOBE和NV-02B-015研究中出現(xiàn)的異常的實驗室檢查見表3。表3007GLOBE和NV-02B-015研究中慢性乙型肝炎患者治療104周出現(xiàn)的3-4級實驗室異常CK升高CK升高在替比夫定治療組發(fā)生更為頻繁。在104周治療期間，79%的替比夫定治療的患者和47%的拉米夫定治療的患者發(fā)生1-4級CK升高。13%的替比夫定治療的患者和4%的拉米夫定治療的患者發(fā)生3或4級CK升高。大部分CK升高沒有癥狀，替比夫定組患者平均恢復時間長于拉米夫定組患者。在出現(xiàn)1-4級CK升高患者中，分別有10%替比夫定治療的和5%拉米夫定治療的患者發(fā)生了肌肉骨骼的不良事件。共有2%(13/847)替比夫定治療的患者因為CK升高或者肌肉骨骼不良事件暫�；蛘咄Ｖ固姹确蚨ㄖ委煛Ｖ委熎陂gALT反跳ALT反跳，即ALT＞10×ULN且高于2倍基線水平，在治療的前6個月內(nèi)兩組發(fā)生率相近(3%)。24周后，替比夫定組ALT反跳發(fā)生率(2%)低于拉米夫定組(5%)。推薦在慢性乙型肝炎治療期間定期檢測肝功能。停止治療后乙型肝炎病情的加重當慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治療后，已經(jīng)有重度急性肝炎發(fā)作的報道。尚無充足數(shù)據(jù)證明停止替比夫定治療后肝炎病情加重。另一臨床試驗中，非療效原因提前停藥或選擇不再繼續(xù)服藥的患者，有9/154(6%)的替比夫定患者和10/180(6%)的拉米夫定患者在停止治療后4個月內(nèi)發(fā)生了肝炎惡化(ALT＞10×ULN且高于2倍基線水平)。上市后臨床應用以下不良反應基于本品上市后臨床應用中的自發(fā)性報告。因為這些不良反應是來自無法確定數(shù)量的人群的自愿報告，不可能確切估計其發(fā)生頻率或確立與本品暴露的因果關系。肌肉骨骼、結締組織：橫紋肌溶解(個案報告，見[警告])神經(jīng)系統(tǒng)：周圍神經(jīng)病變，感覺減退代謝和營養(yǎng)失調(diào)：乳酸性酸中毒
【禁忌】對替比夫定或其任何輔料過敏者禁用。替比夫定600mg(每日一次)與聚乙二醇干擾素180μg(每周一次)聯(lián)合使用。
【注意事項】
腎功能替比夫定主要通過腎臟排泄而消除，因此推薦對于肌酐清除率＜50ml/min的患者及正在接受血透治療的患者調(diào)整給藥間隔(參見[用法用量])。此外，替比夫定與其它影響腎功能的藥物合用可能會影響替比夫定和/或合用藥物的血藥濃度(參見[藥物相互作用])。對乙型肝炎的抗病毒藥物耐藥的患者尚憑足夠的對照性研究觀察替比夫定治療耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的療效。體外實驗中，替比夫定對含有rtM204V/rtL180M雙重突變或單-rtM2041突變的HBV病毒株無活性(參見[藥理毒理]藥理作用)。尚無足夠的對照性研究觀察替比夫定治療耐阿德福韋酯的乙型肝炎病毒感染者的療效。在細胞培養(yǎng)試驗中，替比夫定對含有阿德福韋酯耐藥相關的rtN236T或rtA181V突變的HBV病毒株仍然敏感，分別為0.5倍和1.0倍。接受肝移植的患者替比夫定在接受肝移植者中的安全性及療效尚不清楚。替比夫定與環(huán)孢素合用多次給藥后，其穩(wěn)態(tài)下的藥代動力學未發(fā)生改變。對于接受肝移植的患者已經(jīng)接受或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑治療(如環(huán)孢素或他克莫司)，如果確定替比夫定治療是必須的，則應該在治療前及治療中監(jiān)測腎功能(參見[藥代動力學]特殊人群和[藥物相互作用])。特殊人群尚沒有研究觀察替比夫定對合并其他感染的乙型肝炎患者(如，同時患有人類免疫缺陷病毒[HIV]，丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染)的療效。老年患者用藥替比夫定的臨床研究中未包括足夠數(shù)量的年齡≥65歲的患者，無法確定老年患者的治療應答是否不同于年輕受試者。一般來說，考慮到老年患者因伴隨疾病或使用其它藥物導致腎功能下降的可能性較高，這類患者使用替比夫定治療時必須要慎重。老年患者應該監(jiān)測腎功能，并且按照腎功能進行劑量調(diào)整(參見[用法用量])。患者須知患者應該在醫(yī)師的指導下服用本品。對于新發(fā)癥狀或合用其他藥物，應該咨詢他們的經(jīng)治醫(yī)師。應建議患者在出現(xiàn)無法解釋的肌無力、觸痛或疼痛時及時報告給醫(yī)生。本品并不是治愈乙型肝炎的藥物，目前尚不清楚替比夫定的長期治療效益，尤其不清楚初始的治療應答與疾病的最終轉歸(例如肝細胞癌和失代償性肝硬化)之間的關系。如果停止治療在某些病例中有可能發(fā)生肝臟疾病的惡化。目前尚不能證明服用本品可以減少通過性接觸或血液污染來傳染HBV的風險(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]分娩)。對駕駛和機械操作能力的影響在接受本品治療的過程中出現(xiàn)頭暈或疲勞的患者不應該駕駛或使用機器。[藥物濫用和藥物依賴]替比夫定不屬于受管制藥品，也沒有觀測到對替比夫定的依賴性。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】替比夫定屬于美國FDA藥物妊娠安全性分類的B類藥物。臨床前研究中替比夫定無致畸性，且顯示其對胚胎和胎仔發(fā)育無不良作用。對妊娠大鼠和家兔的研究顯示替比夫定可以通過胎盤。對大鼠和家兔的發(fā)育毒理學研究表明，在劑量達每天1000mg/kg，暴露量分別高出人體治療劑量(600g/日)的6倍和37倍時，未觀察到對胎仔有損害的證據(jù)。對妊娠婦女還沒有足夠的對照良好的研究。因為動物生殖毒性研究并不總能夠預示人體反應，所以只有在利益大于風險時方可在妊娠期間使用替比夫定。分娩沒有在孕婦中進行研究，也沒有替比夫定對HBV母嬰傳播的影響的數(shù)據(jù)。因此，應采取恰當?shù)母深A措施以防止新生兒HBV感染。哺乳母親在大鼠試驗中，替比夫定能通過乳汁分泌。替比夫定是否能通過人類的乳汁分泌尚不清楚。如果母親接受了替比夫定的治療應該指導她們不要進行母乳喂養(yǎng)。
【兒童用藥】尚未在16歲以下兒童中進行替比夫定的研究。目前不推薦在兒童中使用替比夫定。
【老人用藥】尚無數(shù)據(jù)支持對超過65歲的患者給予特殊推薦的劑量(參見[注意事項])。
【藥物相互作用】
替比夫定主要通過被動擴散消除，所以替比夫定與其他通過腎排泄消除的藥物產(chǎn)生相互作用的可能性很低。但因為替比夫定主要通過腎排泄消除．所以同時服用可改變腎功能的藥物可能影響替比夫定的血漿濃度。在比人體濃度高12倍的體外試驗情況下，替比夫定并沒有抑制通過以下任何人肝微粒體細胞色素P450(CYP)同功酶介導的藥物的代謝：1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4�；谝陨辖Y果和已知的替比夫定消除途徑，替比夫定與其它通過CYP450代謝的藥物產(chǎn)生相互作用的可能性很低。拉米夫定、阿德福韋酯、環(huán)孢素、聚乙二醇干擾素α-2a或富馬酸替諾福韋酯對替比夫定的藥代動力學無影響。另外，替比夫定也不會影響拉米夫定、阿德福韋酯、環(huán)孢素或富馬酸替諾福韋酯的藥代動力學。由于聚乙二醇干擾紊α-2a的藥物濃度存在很大的個體差異，因此不能針對替比夫定對聚乙二醇干擾素α-2a的藥代動力學的影響作出確切結論。一項探索性臨床研究提示聯(lián)合使用替比夫定每日600mg與每周一次皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a180μg會增加周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風險。
【藥物過量】沒有有意過量服用替比夫定的信息，但有一名受試者曾無意中過量服用，而沒有出現(xiàn)癥狀。健康受試者接受替比夫定1800mg/日為期4天的劑量，沒有出現(xiàn)不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受劑量尚未確定。如果服藥過量，患者應該停止服用替比夫定，并針對中毒表現(xiàn)對患者進行監(jiān)控，必要時給予適當?shù)囊话阒С种委�。如果服用過量，可以考慮進行血液透析。在單次服用替比夫定200mg后的2小時內(nèi)，進行血液透析4小時可以清除約23%的替比夫定。
【毒理】在體內(nèi)和體外試驗中，替比夫定未顯示出遺傳毒性。在Ames細菌回復突變試驗中，使用鼠傷寒沙門氏茵和大腸桿菌(經(jīng)過或未經(jīng)代謝活化)，未見替比夫定有致突變性。替比夫定在哺乳動物細胞基因突變試驗中未顯示致染色體斷裂，這些試驗包括培養(yǎng)的人淋巴細胞和中國倉鼠卵巢細胞(經(jīng)過或未經(jīng)代謝活化)試驗。而且，替比夫定在小鼠體內(nèi)微核研究的結果也為陰性。生殖毒性在生殖毒性研究中，給予替比夫定2000mg/kg/天(全身暴露水平達到人治療劑量的暴露水平14倍)的雄性或雌性大鼠與未給藥大鼠交配時，未觀察到生育力受損的證據(jù)。另一項研究顯示當雄性和雌性大鼠給予替比夫定500或1000mg/kg/天時，生育力減低。與對照組(92%)相比，在500(76%)或1000(72%)mg/kg/天給藥組大鼠的生育力指數(shù)下降。但沒有發(fā)現(xiàn)精子形態(tài)學和功能的異常，亦沒有發(fā)現(xiàn)睪丸和卵巢出現(xiàn)組織學異常。一項幼年大鼠毒性試驗也對生育力進行了評估，大鼠在第14天到第70天給予替比夫定，并與同樣給藥的其他窩仔交配。1000和2000mg/kg/天劑量組大鼠從給藥到交配的平均天數(shù)輕微增加。與對照組(80%)相比，1000(40%)和2000(50
【執(zhí)行標準】國家食品藥品監(jiān)督管理局標準WS1-(X-077)-2010Z
【藥代動力學】
停止治療后的病情加重在停止抗乙型肝炎治療的患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有重度急性肝炎發(fā)作的報道。對于停止抗乙肝治療的病人的肝功能情況應從臨床和實驗室檢查等方面嚴密監(jiān)察，并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復抗乙肝病毒的治療(參見不良反應停止治療后肝炎病情的加重)。骨骼肌在開始治療之后的幾周到數(shù)月報告了使用替比夫定出現(xiàn)肌病的病例。使用這類藥物的其他藥物也有出現(xiàn)肌病的病例報告。使用替比夫定治療的患者中有無并發(fā)癥的肌痛(uncomplicatedmyagia)發(fā)生的報告(參見不良反應)。肌病定義為原因未明的持續(xù)性肌肉疼痛和/或肌無力伴隨肌酸激酶(CK)升高，任何出現(xiàn)彌漫的肌肉疼痛、肌肉觸痛或肌無力的患者均應考慮發(fā)生了肌病。在發(fā)生替比夫定相關的肌病患者中，CK升高的程度或時間并沒有一致的規(guī)律。另外，接受替比夫定治療的患者發(fā)生肌病的易感因素尚不清楚。建議患者出現(xiàn)原因未明的肌肉酸痛、疼痛、觸痛或肌無力時及時就診。如果懷疑發(fā)生肌病則應該中斷替比夫定治療，而如果診斷為肌病，則應停止替比夫定治療。在使用這類藥物的同時給予其他一些與肌病發(fā)生有關的藥物，例如皮質類固醇、氯喹、羥氯奎、某些HMGCoA還原酶抑制劑、苯氧酸類
【ATC分類】J05A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD006645
【貯藏】30℃以下貯藏。保存在原包裝盒內(nèi)。本品必須存放在兒童不可觸及的地方。
