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相關(guān)招商信息
利妥昔單抗注射液
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【藥品名稱】
通用名稱：利妥昔單抗注射液
英文名稱：MabThera(RituximabInjection)
商品名稱：美羅華
【成份】本品主要活性成分為重組利妥昔單抗輔料包括枸櫞酸鈉，聚山梨醇酯80，氯化鈉和注射用水。
【性狀】為無色或淡黃色澄明液體，無異物、絮狀物及沉淀。
【適應(yīng)癥】
復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。先前未經(jīng)治療的CD20陽性Ⅲ-Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CVP化療（環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松）8個周期聯(lián)合治療。CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松）8個周期聯(lián)合治療。
【功能主治】復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。先前未經(jīng)治療的CD20陽性Ⅲ-Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CVP化療（環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松）8個周期聯(lián)合治療。CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松）8個周期聯(lián)合治療。
【規(guī)格】100毫克/10毫升500毫克/50毫升
【包裝】玻璃瓶裝100毫克/10毫升：1瓶/盒，2瓶/盒500毫克/50毫升：1瓶/盒
【用法用量】
用法和使用說明在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，置于無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的輸液袋中，稀釋到利妥昔單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合并避免產(chǎn)生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐劑或抑菌制劑，必須檢查無菌技術(shù)。靜脈使用前應(yīng)觀察注射液有無微�；蜃兩＠孜魡慰瓜♂尯笸ㄟ^一種專用輸液管靜脈滴注，適用于不臥床患者的治療。利妥昔單抗的治療應(yīng)在具有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)師或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)督下進(jìn)行。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù)24小時。每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用止痛劑(例如撲熱息痛)和抗組胺藥(例如苯海拉明)(開始滴注前30到60分鐘)。如果所使用的治療方案(見下文和[注意事項(xiàng)])不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用皮質(zhì)激素。每名患者均應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，監(jiān)測是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征(見[注意事項(xiàng)])。對出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者，特別是有嚴(yán)重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止滴注。還應(yīng)該評估患者是否出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，例如可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查。預(yù)先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進(jìn)行胸部X線檢查。所有的癥狀消失和實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常后才能繼續(xù)滴注；此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半。如再次發(fā)生相同的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮停藥。利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。濾泡性非霍奇金淋巴瘤初始治療作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為375mg/m2BSA(體表面積)，靜脈給入，每周一次，22天的療程內(nèi)共給藥4次。結(jié)合CVP方案化療時，利妥昔單抗的推薦劑量是375mg/m2BSA，連續(xù)8個周期(21天/周期)。每次先口服皮質(zhì)類固醇，然后在化療周期的第1天給藥。復(fù)發(fā)后的再治療首次治療后復(fù)發(fā)的患者，再治療的劑量是375mg/m2BSA，靜脈滴注4周，每周一次(參見[臨床試驗(yàn)]，每周1次，連續(xù)4周)。彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗應(yīng)與CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m2BSA，每個化療周期的第一天使用�；煹钠渌M分應(yīng)在利妥昔單抗應(yīng)用后使用。初次滴注推薦起始滴注速度為50mg/h，最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后的滴注利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。治療期間的劑量調(diào)整不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療合用時，標(biāo)準(zhǔn)化療藥劑量可以減少。
【禁忌】非霍奇金淋巴瘤患者已知對本藥的任何組份和鼠蛋白過敏的患者禁用利妥昔單抗。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者對處方中活性成分或任何輔料過敏者禁用。嚴(yán)重活動性感染或免疫應(yīng)答嚴(yán)重?fù)p害(如低γ球蛋白血癥，CD4或CD8細(xì)胞計數(shù)嚴(yán)重下降)的患者不應(yīng)使用利妥昔單抗治療(見[注意事項(xiàng)])。同樣，嚴(yán)重心衰(NYHA分類IV)患者不應(yīng)使用利妥昔單抗治療。妊娠期間禁止利妥昔單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。
【注意事項(xiàng)】
-非霍奇金淋巴瘤患者)。進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病利妥昔單抗應(yīng)用于自身免疫疾病時，有報道出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)。所報道的病例具有多種與PML有關(guān)的危險因素，包括潛在的疾病和接受長期的免疫抑制治療或化療。在未經(jīng)利妥昔單抗治療的自身免疫疾病患者中也有PML發(fā)生的報道。醫(yī)生在治療自身免疫疾病患者時，對報告有神經(jīng)學(xué)癥狀的患者鑒別診斷時應(yīng)考慮到PML，視臨床需要咨詢神經(jīng)科醫(yī)生。利妥昔單抗治療除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外的自身免疫疾病的有效性和安全性尚未確定。免疫在使用利妥昔單抗治療前，醫(yī)生應(yīng)對患者的免疫狀況進(jìn)行審查，并遵守現(xiàn)行版免疫指導(dǎo)原則。應(yīng)在第一次給藥利妥昔單抗前至少4周進(jìn)行免疫接種。尚未對采用利妥昔單抗治療以后，免疫接種活病毒疫苗的安全性進(jìn)行過研究，因此不建議在使用利妥昔單抗治療時，或外周B細(xì)胞水平下降時，使用活病毒疫苗進(jìn)行接種。使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種，但對非活疫苗的應(yīng)答率可能會下降。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究中，接受利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者與只接受甲氨蝶呤治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者相比，對破傷風(fēng)回憶抗原的應(yīng)答率相近(39%vs42%)，對肺炎球菌多糖疫苗的應(yīng)答率(對至少兩個肺炎球菌抗體血清亞型的應(yīng)答率為43%vs82%)和KLH新抗原的應(yīng)答率(47%vs93%)較低，患者在接受了首劑利妥昔單抗治療后至少6個月被接種了這些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔單抗治療時接種非活疫苗，那么接種必須在下一個療程的利妥昔單抗治療開始至少4周前完成。從總體使用經(jīng)驗(yàn)上看，在使用利妥昔單抗重復(fù)治療超過一年以后，對肺炎鏈球菌、流感、腮腺炎、風(fēng)疹、水痘和破傷風(fēng)毒素具有陽性抗體滴度的患者比例與基線期的患者比例基本相近。不相容性：未觀察到利妥昔單抗與聚氯乙烯或聚乙烯袋或輸液器之問的不相容性。對駕駛和操作能力的影響：未知利妥昔單抗是否損害駕駛和操作機(jī)器的能，盡管藥理學(xué)特性和迄今為止報告的不良反應(yīng)中沒有顯示上述的不良影響。為了避免輸注反應(yīng)預(yù)先給藥(抗組胺藥)，應(yīng)牢記這些輸注反應(yīng)的治療。輸注反應(yīng)后，狀態(tài)穩(wěn)定后患者方可駕駛或操作機(jī)器。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠已知免疫球蛋白IgG可通過胎盤屏障。在獼猴中進(jìn)行的發(fā)育毒性研究沒有發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療具有子宮內(nèi)胚胎毒性的證據(jù)。在研究中觀察到母體動物暴露于利妥昔單抗時，其新生子代在出生后階段出現(xiàn)B細(xì)胞群缺失現(xiàn)象。在人類臨床試驗(yàn)中，還沒有對母親暴露于利妥昔單抗后對新生兒B細(xì)胞水平的影響進(jìn)行研究。尚未無懷孕婦女有關(guān)的充分、良好對照研究數(shù)據(jù)，但是，懷孕期間使用過利妥昔單抗的母親所產(chǎn)新生兒有報告一過性B細(xì)胞耗竭和淋巴細(xì)胞減少。鑒于此，孕婦應(yīng)禁用利妥昔單抗，除非可能的獲益高于風(fēng)險。育齡婦女在使用利妥昔單抗的過程中及治療后的12個月，應(yīng)采取有效的避孕措施。哺乳尚不清楚乳汁中是否有利妥昔單抗排出。已知母體的IgG可進(jìn)入乳汁，因此利妥昔單抗不得用于哺乳的母親。
【兒童用藥】利妥昔單抗應(yīng)用于兒童的有效性和安全性尚未確定。
【老人用藥】國外和國內(nèi)臨床研究中均納入了錄老年患者，結(jié)果提示本品可用于老年患者，無特殊禁忌，詳見[藥理毒理]項(xiàng)下內(nèi)容。
【藥物相互作用】
目前，有關(guān)利妥昔單抗與其他藥物可能發(fā)生的相互作用的資料十分有限。慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者合用利妥昔單抗和氟達(dá)拉濱或環(huán)磷酰胺時，利妥昔單抗未顯示對氟達(dá)拉濱或環(huán)磷酰胺的藥代動力產(chǎn)生影響；而且，氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺也不會對利妥昔單抗的藥代動力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者合用利妥昔單抗和甲氨蝶呤時，利妥昔單抗的藥代動力學(xué)不會受到甲氨蝶呤的影響。具有人抗鼠抗體(HAMA)或人抗嵌合抗體(HACA)效價的患者在使用其它診斷或治療性單克隆抗體治療時可能發(fā)生過敏或超敏反應(yīng)。有280例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用其他緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)迸行了后續(xù)治療，其中185人在接受利妥營單抗治療后又接受了生物類DMARD的治療。患者在僅接受利妥昔單抗治療時，與臨床相關(guān)的感染的發(fā)生率為6.99%患者年；接受過生物類DMARD治療后，與臨床相關(guān)的感染的發(fā)生率為5.49%患者年。
【藥物過量】人體中尚未進(jìn)行利妥昔單抗過量的臨床試驗(yàn)。利妥昔單抗單次給藥超過100mg尚未在對照臨床試驗(yàn)中研究。迄今為止，最高試驗(yàn)劑量為5g，用于在患有慢性淋巴細(xì)胞性白血病的病人。未發(fā)現(xiàn)其它的安全性信號。一旦病人出現(xiàn)過量用藥，必須立即停藥或減少劑量，并且對其進(jìn)行密切監(jiān)測。應(yīng)該考慮到定期監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)的必要性，當(dāng)病人處在B細(xì)胞耗竭狀態(tài)時，還要考慮到感染的風(fēng)險可能加大。
【藥理】利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞的表面，而造血干細(xì)胞、前前B細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其它正常組織不表達(dá)CD20。95%以上的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細(xì)胞表達(dá)CD20�？乖贵w結(jié)合后，CD20不會發(fā)生內(nèi)在化，或從細(xì)胞膜上脫落進(jìn)入周圍的環(huán)境。CD20不以游離抗原的形式在血漿中循環(huán)，因此不可能與抗體競爭性結(jié)合。利妥昔單抗與B細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。B細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括：補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)，抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用(ADCC)。第一次輸注利妥昔單抗后，外周B淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯下降，低于正常水平，6個月后開始恢復(fù)，治療完成后9-12個月之間恢復(fù)正常。在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人中，外周血中B細(xì)胞耗竭的持續(xù)時間各不相同。大多數(shù)病人在B細(xì)胞完全恢復(fù)之前已經(jīng)接受了再治療。在67名接受人抗小鼠抗體(HAMA)評價的病人中，所有患者的評價結(jié)果均為陰性。在356名接受人抗嵌合抗體(HACA)評價的非何杰金氏淋巴瘤病人中，有4名病人(1.1%)的評價結(jié)果為陽性。體外實(shí)驗(yàn)最示，利妥昔單抗可以使耐藥
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】JS20080031
【藥代動力學(xué)】
非霍奇金淋巴瘤298例接受單劑或多劑利妥昔單抗、單藥或與CHOP聯(lián)合治療的NHL患者的群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，非特異性清除率(CL1)、可能受B細(xì)胞或腫瘤負(fù)荷影響的特異性清除率(CL2)以及中央室分布容積(V1)的典型人群估計值分別為0.14L/day、0.59L/day和2.7L。利妥昔單抗的中位終末消除半衰期估計值為22天(范圍：6.1天至52天)。161例接受375mg/m2靜脈輸注4周的患者數(shù)據(jù)顯示，患者基線CD19陽性細(xì)胞計數(shù)和可測置腫瘤病灶大小會一定程度影響利妥昔單抗的CL2變化。CD-19陽性細(xì)胞計數(shù)高或腫瘤病灶多的患者CL2較高。但是，在對CD-19陽性細(xì)胞計數(shù)和腫瘤病灶大小進(jìn)行校正后，CL2的個體差異仍然較大。V1值隨體表面積(BSA)和CHOP治療方案發(fā)生變化。受BSA范圍(1.53至2.32m2)以及伴隨的CHOP治療方案影響的V1變異(27.1%和19.0%)相對較小。年齡、性別、種族和WHO體能狀況對利妥昔單抗的藥代動力學(xué)參數(shù)沒有影響。該分析結(jié)果顯示按照任一檢驗(yàn)協(xié)變量調(diào)整利妥昔單抗劑量并未明顯減低其藥代動力學(xué)變異性。203例首次接受利妥昔單抗治療的NHL患
【ATC分類】L01X
【編碼】SD000345
【貯藏】瓶裝制劑保存在2-8℃。未稀釋的瓶裝制劑應(yīng)避光保存。配制好的本品注射液在室溫下保持穩(wěn)定12小時。如配制好的溶液不能立即應(yīng)用，在未受室溫影響的條件下，在冰箱中(2-8℃)可保存24小時。由于本品不含有抗微生物防腐劑，因此配制溶液保持無菌非常重要。超過藥品包裝盒上的有效期后不得再繼續(xù)使用。
