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酒石酸托特羅定緩釋膠囊
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【藥品名稱】
通用名稱：酒石酸托特羅定緩釋膠囊
英文名稱：TolterodineL-TartrateSustainedReleaseCapsules
商品名稱：得妥
【成份】本品主要成份為酒石酸托特羅定。其活性成份托特羅定是一種毒蕈堿受體拮抗劑。
【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色至類白色的球形小丸。
【適應(yīng)癥】
本品適用于治療膀胱過度活動癥，其癥狀可為尿急、尿頻、急迫性尿失禁。
【功能主治】本品適用于治療膀胱過度活動癥，其癥狀可為尿急、尿頻、急迫性尿失禁。
【規(guī)格】2mg；4mg
【包裝】鋁塑水泡眼包裝；7粒/盒
【用法用量】
托特羅定緩釋膠囊的推薦劑量為4mg，每日一次，用水將藥物完整吞服。根據(jù)患者的療效和耐受性，該劑量可以減至每日2mg。但本品2mg治療的療效數(shù)據(jù)尚有限（參見[臨床試驗]）。對于肝功能或腎功能明顯減退的患者，或者正在使用CYP3A4酶強效抑制劑的患者，推薦劑量為每日2mg（參見[藥理毒理]的“臨床藥理學(xué)”和[注意事項]的“藥物相互作用”）。
【不良反應(yīng)】
在Ⅱ期和III期臨床研究中入組患者1073例，隨機分配到托特羅定緩釋膠囊組(n=537)或安慰劑組(n=536)。治療劑量為2，4，6或8mg/日，療程最長達15個月。因為開展的各個臨床研究的條件不同，所以一個藥物臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一個藥物臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，也可能不能反映臨床實踐中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。但是，臨床研究中得到的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)為發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良事件和估計不良事件發(fā)生率奠定了基礎(chǔ)。以下數(shù)據(jù)反映的是Ⅲ期臨床對照研究中，托特羅定緩釋膠囊組（n=505，4mg，每日1次，晨服）和安慰劑組(n=507)，治療12周的不良事件的情況。本品治療組有52%的患者(n=263)報告了不良事件，安慰劑組有49%(n=247)的患者報告了不良事件。治療組報告的最常見不良事件是口干、頭痛、便秘和腹痛�？诟墒菓�(yīng)用本品治療的患者中最常見的不良事件，發(fā)生率為23.4%，安慰劑組的發(fā)生率為7.7%�？诟�、便秘、視覺異常（調(diào)節(jié)功能異常）、尿潴留和干眼病都是抗毒蕈堿劑的預(yù)期副作用。嚴重不良事件發(fā)生率：托特羅定緩釋膠囊組為1.4%(n=7)，安慰劑組為3.6%(n=18)。由于不良事件導(dǎo)致停藥的比例在治療的最初4周中最高。治療組和安慰劑組由于不良事件而停止治療的患者比例相似。因口干而退出治療的患者：治療組為2.4%(n=12)，安慰劑組為1.2%(n=6)。表1顯示的是在為期12周的Ⅲ期臨床對照研究中用托特羅定緩釋膠囊4mg，每日1次治療的患者中發(fā)生率≥1%的不良事件。所報告的這些不良事件并非均和藥物相關(guān)。上市后監(jiān)測以下為全球上市后報告的與托特羅定有關(guān)的不良事件：全身：過敏樣反應(yīng)，包括血管性水腫；心血管：心動過速；心悸；外周水腫；胃腸道：腹瀉；中樞/周圍神經(jīng)系統(tǒng)：意識混亂，定向障礙，記憶損傷，幻覺。使用膽堿酯酶抑制劑治療癡呆的患者中應(yīng)用托特羅定治療時曾經(jīng)出現(xiàn)過癡呆癥狀（例如：意識混亂，定向障礙，錯覺）加重的報道。由于這些自發(fā)報告的事件來自全球上市后經(jīng)驗，尚不能充分明確事件的發(fā)生率以及和托特羅定的相關(guān)性。
【禁忌】本品禁用于尿潴留、胃潴留或未得到控制的窄角性青光眼患者。也禁用于已知對本品任何成分過敏者。
【注意事項】
的“藥物相互作用”）。托特羅定速釋片及緩釋劑型全球上市后經(jīng)驗中未發(fā)現(xiàn)其與尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常(TorsadedePointes)有相關(guān)性。患者指南應(yīng)告知患者抗毒蕈堿類藥物，如托特羅定緩釋膠囊，可能產(chǎn)生下列反應(yīng)：視力模糊、頭暈或困倦。在確定藥物對患者是否會產(chǎn)生上述影響前，應(yīng)告知患者慎重從事有潛在危險性的活動。藥物相互作用CYP3A4酶抑制劑：酮康唑是CYP3A4酶的抑制劑。托特羅定的弱代謝者合用酮康唑時，會顯著增加托特羅定的血漿濃度（參見[藥理毒理]的“臨床藥理學(xué)”，[藥代動力學(xué)]“代謝的變異性”和[藥物相互作用]）。對于在用酮康唑或其他強效CYP3A4酶抑制劑，如其他唑類抗真菌藥（如伊曲康唑、咪康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素、克拉霉素）、環(huán)孢素或長春堿的患者，本品的推薦劑量為每日2mg（參見[用法用量]）。藥物和實驗室檢查的相互影響未對托特羅定與實驗室檢查之間的相互影響進行研究。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠妊娠分級：C級�？诜⻊┝�20mg/kg/日（約為人暴露量的14倍），小鼠中未見先天畸形或異常。用藥劑量30-40mg/kg/日時，發(fā)現(xiàn)托特羅定可致小鼠胚胎死亡，使胎鼠體重減輕，胚胎畸形的發(fā)生率升高（腭裂、指畸形、腹腔內(nèi)出血和各種骨骼畸形、主要是骨化減少）。此劑量下，AUC值約比人體內(nèi)的AUC值高20倍到25倍。使用0.8mg/kg/日的劑量進行兔皮下用藥，AUC值為100μg*h/L，約比人用劑量達到的AUC值高3倍。該劑量沒有引起任何胚胎毒性，也沒有致畸性。因未在妊娠婦女中開展托特羅定研究，所以只有在對母親的潛在受益大于對胎兒的潛在危險時，才能在妊娠期間使用本品。哺乳期婦女托特羅定速釋片可經(jīng)小鼠的乳汁排泄。哺乳期間服用托特羅定20mg/kg/日的雌性小鼠，其幼鼠的體重增加幅度略有減少。幼鼠在成熟階段重新恢復(fù)正常體重。目前尚未知托特羅定能否分泌到人乳中，因此哺乳期間禁用本品，哺乳期婦女應(yīng)當(dāng)判斷是否要暫停哺乳或者停用本品。
【兒童用藥】在兒科人群中的療效尚未明確。兩項為期12周的Ⅲ期隨機、安慰劑對照、雙盲研究中，共研究了710例年齡5-10歲的兒科患者（486例服用托特羅定緩釋膠囊，224例服用安慰劑），這些患兒有尿頻和急迫性尿失禁癥狀。本品治療組中尿路感染者所占的比例(6.6%)高于安慰劑組(4.5%)。本品治療組2.9%的患兒出現(xiàn)攻擊性行為、異常和多動行為或注意力障礙，而安慰劑組0.9%的患兒有這樣的行為。
【老人用藥】托特羅定治療的老年人和年輕人中，總體安全性上未見差異（參見[藥理毒理]的臨床藥理學(xué)，[藥代動力學(xué)]的特殊人群中的藥代動力學(xué)）。
【藥物相互作用】
氟西�。悍魍∈沁x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，也是CYP2D6酶活性的強效抑制劑。有研究評價了氟西汀對托特羅定速釋片及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在強代謝者中，氟西汀顯著抑制托特羅定速釋片的代謝，使托特羅定的AUC值升高4.8倍。托特羅定5-羥甲基代謝產(chǎn)物的Cmax降低52%，AUC值降低20%。因此在對托特羅定速釋片的強代謝者中，氟西汀改變了托特羅定的藥代動力學(xué)，致使其藥代動力學(xué)表現(xiàn)類似于在弱代謝者中的表現(xiàn)。藥物相互作用期間，游離的托特羅定及其5-羥甲基代謝產(chǎn)物的血清濃度之和僅升高25%。托特羅定與氟西汀合用時無需調(diào)整劑量。經(jīng)細胞色素P450同工酶代謝的其他物：托特羅定速釋片與經(jīng)主要CYP酶類代謝的其他藥物合用，不引起有臨床意義的藥物相互作用。體內(nèi)藥物相互作用資料顯示，托特羅定速釋片不引起有臨床意義的對CYPIA2，2D6，2C9，2C19或3A4酶的抑制作用。證據(jù)是其對標志藥物咖啡因、異喹胍、S-華法林及奧美拉唑無明顯影響。體外資料表明，托特羅定速釋片在高濃度時是CYP2D6的競爭性抑制劑(Ki1.05μM)，而托特羅定速釋片及其5-羥甲基代謝產(chǎn)物對其他CYP同工酶沒有明顯的抑制作用。CYP3A4酶抑制劑：在8名健康志愿者中研究了200mg每日1次的酮康唑?qū)ν刑亓_定速釋片藥代動力學(xué)的影響，這8名志愿者都是托特羅定的弱代謝者（參見[藥代動力學(xué)]，“代謝的變異性”部分對弱代謝者的討論）。在有酮康唑的情況下，托特羅定的平均Cmax和AUC分別升高2倍和2.5倍。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，其他強效CYP3A4酶抑制劑，如其他唑類抗真菌劑（如，伊曲康唑、咪康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如，紅霉素、克拉霉素）、環(huán)孢素或長春堿，也都可能導(dǎo)致托特羅定血漿濃度的升高（參見[注意事項]和[用法用量]）。華法林：在健康志愿者中，托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2次）用藥7日，第4日合用單劑華法林25mg，對凝血酶原時間、因子Ⅶ抑制作用以及華法林的藥代動力學(xué)均無影響�？诜茉兴帲簽槠�2個月的監(jiān)測健康女性志愿者炔雌醇和左旋炔諾孕酮的結(jié)果顯示托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2次）對口服避孕藥（炔雌醇30μg/左旋炔諾孕酮150μg）的藥代動力學(xué)沒有影響。利尿劑：托特羅定速釋片與利尿劑如吲達帕胺、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、芐氟噻嗪、氯噻嗪、甲基氯噻嗪或呋塞米合用，最大劑量達8mg（4mg，每日2次），最長12周時間，對心電圖(ECG)沒有任何負面影響。心臟電生理：在18-55歲的健康男性(n=25)和女性(n=23)志愿者中，進行了一項4相交叉的雙盲、安慰劑和活性藥物（莫西沙星400mgQD）對照的研究，評價了托特羅定速釋片2mg，每日2次，和4mg，每日2次用藥后，對QT間期的影響。研究受試者[CYP2D6強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)的人數(shù)大致相等]完成了先后的4日給藥期，分別是莫西沙星400mg，每日1次，托特羅定2mg，每日2次，托特羅定4mg，每日2次和安慰劑。選擇4mg，每日2次的托特羅定速釋片（最高推薦劑量的2倍）是因為該劑量用藥后的托特羅定暴露量類似于CYP2D6弱代謝的患者中托特羅定2mg，每日2次與強效CYP3A4酶抑制劑合用情況下所觀察到的暴露量（參見[注意事項]的“藥物相互作用”）。用藥后測量了12個小時期間的QT間期[包括托特羅定達到血漿峰濃度的時間(Tmax)]以及達到穩(wěn)態(tài)的情況下的QT間期（用藥第4天）。表2總結(jié)了從基線到穩(wěn)態(tài)期間在Tmax時，托特羅定和莫西沙星與安慰劑比較對QTc的影響。用Fridericia法(QTcF)和人群特異性(QTcP)方法根據(jù)心率校正QT間期。目前尚未證實哪種QT校正方法更有效。QT間期通過人工和機器測量，兩種測量方法得到的數(shù)據(jù)都列于下表。該研究中托特羅定4mg/日的劑量相應(yīng)的心率平均增加幅度為2.0次/分鐘；托特羅定8mg/日劑量時，心率平均增加6.3次/分鐘。用莫西沙星時的心率改變是0.5次/分鐘。QT間期機器讀數(shù)和人工測量讀數(shù)之間存在差異，其原因不明。托特羅定速釋片在8mg/日（治療劑量的2倍）劑量下對QT的影響表現(xiàn)為比4mg/日劑量下對QT的影響大。托特羅定8mg/日對QTc的影響小于莫西沙星按治療劑量用藥4日后對QTc的影響。但是可信區(qū)間有重疊。該研究發(fā)現(xiàn)托特羅定對QT間期的影響與托特羅定的血漿濃度有關(guān)。托特羅定用藥后，CYP2D6酶弱代謝者中QTc間期延長的幅度似乎比CYP2D6酶強代謝者中QTc間期延長的幅度大。此研究設(shè)計的目的不是要在藥物之間或者不同劑量之間進行直接的統(tǒng)計學(xué)比較。托特羅定速釋片或緩釋膠囊全球上市后經(jīng)驗中未發(fā)現(xiàn)其與尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常(TorsadedePointes)有關(guān)聯(lián)。（參見[注意事項]的“先天性或獲得性QT延長的患者”）。
【藥物過量】一名27個月大的兒童攝入了5-7片托特羅定2mg速釋片，用活性炭混懸液治療，患兒住院觀察，有口干癥狀。該患兒完全康復(fù)。藥物過量的處理本品用藥過量有可能會導(dǎo)致嚴重的中樞抗膽堿能作用，應(yīng)當(dāng)進行相應(yīng)的處理。藥物過量的情況下建議進行ECG監(jiān)測。在犬中，4.5mg/kg的超藥理劑量下，觀察到QT間期改變（輕微延長10%-20%），該劑量比推薦的人用劑量高約68倍。正常志愿者和患者的臨床研究中，托特羅定速釋片劑量最高達8mg（4mg，每日2次）時，觀察到QT間期延長，沒有對更高的劑量進行評價（參見[注意事項]的“先天性或獲得性QT延長的患者”）。
【藥理】臨床藥理學(xué)托特羅定是一種競爭性的毒蕈堿受體拮抗劑。膀胱收縮和唾液分泌都是由膽堿能毒蕈堿受體介導(dǎo)的�？诜盟幒�，托特羅定在肝臟中進行代謝，形成5-羥甲基衍生物。該衍生物是有藥理活性的主要代謝產(chǎn)物。該5-羥甲基代謝產(chǎn)物表現(xiàn)出與托特羅定相似的抗毒蕈堿活性，在藥物的治療效應(yīng)中起很大作用。托特羅定及其5-羥甲基代謝產(chǎn)物對毒蕈堿受體都表現(xiàn)出很高的特異性，因為兩者對其它神經(jīng)遞質(zhì)受體和其他潛在的細胞靶位如鈣通道的活性或親和力可以忽略不計。托特羅定對膀胱功能有突出的作用。分別測定托特羅定速釋片(ImmediateRelease，IR)在健康志愿者中單劑量6.4mg用藥前和用藥后1小時、5小時，對尿流動力學(xué)參數(shù)的作用。托特羅定用藥后1小時和5小時的主要作用是增加了殘余尿量，反映了膀胱的不全排空以及逼尿肌壓力的降低。這些發(fā)現(xiàn)與其對下尿路的抗毒蕈堿作用一致。
【毒理】致癌作用、致突變作用、生育力損害在小鼠和大鼠中對托特羅定速釋片進行了致癌性研究。在小鼠（30mg/kg/日）、雌性大鼠（20mg/kg/日）和雄性大鼠（30mg/kg/日）的最大耐受劑量下，托特羅定的AUC值分別為355291和462μg*h/L。相比之下，2mg劑量每日2次用藥后，人體內(nèi)的AUC值估計為34μg·h/L。因此，致癌性研究中托特羅定的暴露量比人體用藥的預(yù)計暴露量高9-14倍。小鼠和大鼠中的腫瘤均未見增多。整套體外試驗，包括4株鼠傷寒沙門菌和2株大腸埃希菌中的細菌突變試驗（Ames試驗），L5178Y小鼠淋巴瘤細胞中的基因突變試驗，以及人淋巴細胞的染色體畸變試驗，均未見托特羅定有致突變作用。小鼠的體內(nèi)骨髓微核試驗中托特羅定的結(jié)果也是陰性。交配前2周和妊娠期間用20mg/kg/日（對應(yīng)的AUC值約為500μg·h/L）的劑量給雌性小鼠治療，未見對雌性小鼠的生殖能力及生育力有影響。根據(jù)AUC值，動物的全身暴露量約比人體暴露量高15倍。雄性小鼠中，30mg/kg/日的劑量對生育力沒有任何不良作用。
【執(zhí)行標準】JX20070228
【藥代動力學(xué)】
吸收：健康志愿者應(yīng)用14C_托特羅定溶液進行的一項研究中，口服劑量為5mg，至少77%的放射標記劑量被吸收。托特羅定速釋片用藥后所測定的Cmax和濃度-時間曲線下面積(AUC)在1-4mg的劑量范圍內(nèi)與用藥劑量呈比例關(guān)系。根據(jù)未結(jié)合托特羅定的血清濃度及其5-羥甲基代謝產(chǎn)物血清濃度之和（“有活性的部分”），托特羅定緩釋劑4mg，每日1次用藥的AUC與托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2次）的AUC相當(dāng)。托特羅定緩釋劑的Cmax和Cmin水平分別約為托特羅定速釋片的75%和150%。托特羅定緩釋劑的最大血清濃度見于用藥后2-6小時。食物的影響：食物對托特羅定緩釋劑的藥代動力學(xué)沒有影響。分布：托特羅定與血漿蛋白高度結(jié)合，主要是與α1酸性糖蛋白結(jié)合。在臨床研究所達到的濃度范圍內(nèi)，未結(jié)合托特羅定的濃度平均為3.7%±0.13%。托特羅定的5-羥甲基代謝產(chǎn)物與血清蛋白的結(jié)合不多，未結(jié)合部分的濃度平均為36%±4.0%。托特羅定及其5-羥甲基代謝產(chǎn)物的血液和血清濃度之比分別為0.6和0.8，說明這些化合物沒有廣泛分布到紅細胞中。托特羅定按1.28mg劑量靜脈內(nèi)用藥后，其分布容積為113±26.7L。
【ATC分類】G04B
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD003671
【貯藏】15-30℃避光保存。
