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酒石酸伐尼克蘭片
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【藥品名稱】
通用名稱：酒石酸伐尼克蘭片
英文名稱：Champix(VareniclineTartrateTablets)
商品名稱：暢沛
【成份】本品主要成份為酒石酸伐尼克蘭
【性狀】本品為白色至類白色薄膜衣片（0.5mg規(guī)格）或淡藍(lán)色薄膜衣片（1.0mg規(guī)格），除去包衣后顯白色。
【適應(yīng)癥】
本品適用于成人戒煙。
【功能主治】本品適用于成人戒煙。
【規(guī)格】0.5mg,1.0mg
【包裝】戒煙啟動裝（鋁塑包裝）0.5mg11片和1mg14片/盒戒煙維持裝（鋁塑包裝）0.5mg*28片/盒1mg*28片/盒1mg*56片/盒
【用法用量】
劑量本品用于口服。首先按如下方法進(jìn)行1周的劑量遞增，之后推薦劑量為每日2次，每次1mg；患者應(yīng)設(shè)定戒煙日期并在此日期前1-2周開始服用本品。對無法耐受本品不良反應(yīng)的患者，可暫時或長期將劑量降至每日2次，每次0.5mg。患者應(yīng)服用本品治療12周。對于經(jīng)12周治療戒煙成功的患者，可考慮續(xù)加一個12周療程，劑量仍為每日2次，每次1mg。對于初始治療未成功或治療后復(fù)吸的患者，目前尚無后續(xù)12周療程的療效資料。由于在戒煙治療結(jié)束的最初階段，患者的復(fù)吸風(fēng)險較高。對于該類患者，可考慮在戒煙療程結(jié)束時，逐漸減量至停藥（見[注意事項]）。有戒煙意愿的患者，和獲得更多建議和支持的患者，戒煙治療更易成功。特殊人群腎功能損傷患者輕(估測肌酐清除率>50ml/min且80ml/min)至中度(估測肌酐清除率>30ml/min且50ml/min)腎功能損傷患者，不需調(diào)整劑量。中度腎功能損傷且無法耐受不良事件的患者，可將劑量降至每日1次，每次1mg。重度腎功能損傷患者(估測肌酐清除率30ml/min)，推薦劑量為每日1次，每次1mg。給藥劑量應(yīng)從每日1次，每次0.5mg開始，3天后增加至每日1次，每次1mg。本品對于終末期腎病患者的臨床經(jīng)驗有限，因此不推薦在該人群中應(yīng)用本品（見[藥代動力學(xué)]）。肝功能損傷患者肝功能損傷患者不需調(diào)整劑量（見[藥代動力學(xué)]）。老年患者老年患者不需調(diào)整劑量（見[藥代動力學(xué)]）。因老年患者更易發(fā)生腎功能減退，處方醫(yī)生應(yīng)考慮老年患者的腎功能狀況。兒童患者本品在兒童或18歲以下青少年人群中的安全性及有效性尚未確定。目前已有數(shù)據(jù)見[藥代動力學(xué)]。尚不推薦本品應(yīng)用于該人群。服用方法本品應(yīng)用水整片吞服，餐前餐后均可服用。
【不良反應(yīng)】
無論是否接受戒煙治療，戒煙本身即伴隨多種癥狀。例如曾有報道試圖戒煙的患者出現(xiàn)煩躁不安、抑郁情緒、失眠、易激惹、挫折感、憤怒、焦慮、注意力無法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或體重增加等。本品臨床研究的設(shè)計及結(jié)果分析中未對所出現(xiàn)的不良事件與藥物或尼古丁戒斷相關(guān)性進(jìn)行區(qū)分。本品的多項臨床研究涉及約4000名患者，治療時間最長為1年（平均給藥84天）。如出現(xiàn)不良反應(yīng)，通常發(fā)生在治療的第一周，嚴(yán)重程度大多為輕至中度。不同年齡、種族或性別的不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。完成初始劑量遞增后，患者服用推薦劑量每日2次，每次1mg。報告最多的不良事件為惡心(28.6%)。惡心多數(shù)發(fā)生在治療的早期，嚴(yán)重程度為輕至中度，很少導(dǎo)致治療的中斷。因不良事件中斷治療患者的比例，治療組為11.4%，安慰劑組為9.7%。在這些患者中，治療組常見不良事件的治療中斷率為：惡心（2.7%，安慰劑組0.6%），頭痛（0.6%，安慰劑組1.0%），失眠（1.3%，安慰劑組1.2%），及夢境異常（0.2%，安慰劑組0.2%）。下表中所列為治療組發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)，均按照系統(tǒng)器官種類及發(fā)生頻率排列：很常見(>1/10)，常見(>1/100至1/10)，少見(>1/1000至1/100)，罕見(>1/10，000至1/1000）。發(fā)生頻率類似的不良反應(yīng)按由重至輕的順序排列。上市后經(jīng)驗：在本品上市后使用期間，有下述不良事件上報。由于這些事件是由規(guī)模不確定的人群自發(fā)上報，因此無法估計事件的發(fā)生率或建立其與藥物之間的因果關(guān)系。在服用本品進(jìn)行戒煙的患者中，上報事件包括抑郁、躁狂、精神異常、幻覺、偏執(zhí)狂、妄想、殺人意念、攻擊性、敵意、焦慮和驚恐，以及自殺意念、自殺企圖與完成自殺（見警示語和［注意事項］）。不管是否采用藥物治療進(jìn)行戒煙，患者都可能出現(xiàn)尼古丁戒斷癥狀，及原有精神疾病的加重。并非所有患者都了解其是否患有精神疾病，也并不是所有患者都不再吸煙。有服用伐尼克蘭治療的患者出現(xiàn)超敏反應(yīng)的上市后報告，包括血管神經(jīng)性水腫（見［注意事項］）。有服用伐尼克蘭的患者出現(xiàn)罕見但嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)的上市后報告，包括Stevens-Johnson綜合征和多形性紅斑（見［注意事項］）。有服用伐尼克蘭治療的患者出現(xiàn)包括缺血性和出血性事件在內(nèi)的心肌梗死(MI)和腦血管意外(CVA)的上市后報告。在大多數(shù)此類報告事件中，患者都有既往的心血管系統(tǒng)疾病和/或其他危險因素。雖然吸煙是引起心肌梗死和腦血管意外的危險因素，但是基于伐尼克蘭的使用和事件之間存在時間相關(guān)性，還不能排除伐尼克蘭的可能性。
【禁忌】對本品活性成份或任何輔料成份過敏者。
【注意事項】
警告神經(jīng)精神癥狀和自殺在接受本品治療的患者中，有報告出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀（見警示語和[不良反應(yīng)]）。這些上市后報告包括情緒變化（包括抑郁和躁狂）、精神異常、幻覺、偏執(zhí)狂、妄想、殺人意念、敵意、激越、焦慮和驚恐，以及自殺意念、自殺企圖與完成自殺。某些報告可能與停止吸煙的患者的尼古丁戒斷癥狀難以區(qū)分。抑郁情緒可能是尼古丁的戒斷癥狀，在進(jìn)行非藥物戒煙的吸煙者中已經(jīng)有過一些報告，并且偶有自殺想法的報告。不過，服用本品且繼續(xù)吸煙的患者也曾出現(xiàn)上述部分癥狀。這些報告的癥狀多發(fā)生于使用伐尼克蘭治療期間，但部分也出現(xiàn)在停止治療后。這些事件在之前患有或未患有精神疾病的患者中都曾出現(xiàn)，部分患者的精神疾病出現(xiàn)惡化。所有正在接受本品治療的患者都應(yīng)注意觀察是否出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀或原有精神疾病的惡化�；加袊�(yán)重精神疾病的患者，如精神分裂癥、雙相情感障礙以及重性抑郁障礙，并未參加伐尼克蘭的上市前研究，因此關(guān)于此類患者使用伐尼克蘭的安全性及有效性尚未得以證實。建議患者及護(hù)理人員，當(dāng)觀察到患者出現(xiàn)激越、敵意、抑郁情緒，行為或思維等非自身典型性的改變時，或患者產(chǎn)生自殺意念或自殺行為時，患者應(yīng)立即停止服用本品，并聯(lián)系醫(yī)護(hù)人員。在大多數(shù)上市后報道病例中，患者停止服用本品后癥狀消失，但在某些病例中，這些癥狀持續(xù)存在。因此，應(yīng)對患者進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測并提供支持治療，直到癥狀完全消除。伐尼克蘭的風(fēng)險應(yīng)與其療效權(quán)衡。經(jīng)證明，與安慰劑相比，伐尼克蘭能夠提高長達(dá)一年的戒煙成功率。戒煙的益處是立即的、顯著的。血管神經(jīng)性水腫和超敏反應(yīng)有服用本品治療的患者出現(xiàn)超敏反應(yīng)的上市后報告，包括血管神經(jīng)性水腫（見[不良反應(yīng)]）。臨床癥狀包括面部、口部（舌頭、嘴唇、牙齦）、四肢以及頸部（咽和喉部）腫脹。此外，還有少見的危及生命的血管神經(jīng)性水腫的報告，由于導(dǎo)致呼吸功能障礙需要緊急醫(yī)療處理，應(yīng)告知患者，在出現(xiàn)上述癥狀的情況下停止服用本品并立即尋求醫(yī)療救助。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)有服用本品的患者出現(xiàn)罕見但嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)的上市后報告，包括Stevens-Johnson綜合征和多形性紅斑（見[不良反應(yīng)]）。由于這些皮膚反應(yīng)可能危及生命，患者應(yīng)被告知一旦出現(xiàn)伴有粘膜病變的皮疹或其他任何超敏反應(yīng)的跡象，應(yīng)立即停止服用本品并聯(lián)系其醫(yī)護(hù)人員。一般注意事項意外傷害在服用本品的患者中，有關(guān)于交通事故、未遂交通事故或其他意外傷害的上市后報告。在有些病例中，患者報告在駕駛或操作機器期間出現(xiàn)嗜睡、頭暈、意識喪失或注意力難以集中，從而導(dǎo)致?lián)p傷或引起可能造成損傷的擔(dān)心。應(yīng)建議患者，在了解服用本品可能會對他們產(chǎn)生什么樣的影響之前，應(yīng)謹(jǐn)慎從事駕駛、操作機器或其它具有潛在危險的活動。惡心在本品的治療中，惡心是最常見的不良反應(yīng)。惡心通常是輕至中度，且是一過性的，但是對于有些患者而言，惡心會持續(xù)數(shù)月。惡心的發(fā)生率與給藥劑量有關(guān)。起始階段劑量滴定對于減少惡心的發(fā)生是有利的。在劑量逐步增加后給予患者每次1mg、每日兩次的最大推薦劑量時，惡心的發(fā)生率為30%，安慰劑對照組惡心的發(fā)生率為10%。在起始階段劑量逐步增加后，給予患者每次0.5mg，每日兩次伐尼克蘭，惡心的發(fā)生率為16%，安慰劑組為11%。在12周給予患者每次1mg、每日兩次伐尼克蘭的研究中，大約有3%的患者由于惡心中止治療。如病人無法耐受，建議減小劑量。藥物濫用和依賴低于1/1000的患者在本品臨床研究中報告欣快感。更高劑量（大于2mg）的本品較易引起胃腸道不適，如惡心和嘔吐。臨床研究中未發(fā)現(xiàn)需不斷增加劑量以維持治療效果的證據(jù)，這提示本品不會產(chǎn)生耐受。突然停服，不超過3%的患者會出現(xiàn)易激惹和睡眠紊亂。這提示在某些患者中，伐尼克蘭可能產(chǎn)生輕度軀體依賴，但與成癮無關(guān)。在一項實驗室的人類濫用傾向研究中，單劑口服1mg的伐尼克蘭未在吸煙者中產(chǎn)生明顯的積極或消極的主觀反應(yīng)。在非吸煙者中，1mg伐尼克蘭會產(chǎn)生某些積極主觀反應(yīng)的增加，但同時伴隨消極的不良反應(yīng)，特別是惡心的增加。單劑口服3mg伐尼克蘭，無論對吸煙者還是非吸煙者均會產(chǎn)生不適的主觀反應(yīng)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦妊娠婦女應(yīng)用本品的數(shù)據(jù)有限。動物研究顯示本品具有生殖毒性（見[藥理毒理]）。人類應(yīng)用的潛在風(fēng)險不明。妊娠期間不應(yīng)使用本品。哺乳期尚不明確伐尼克蘭是否在人類乳汁中分泌。動物研究提示伐尼克蘭可分泌至乳汁中。應(yīng)權(quán)衡哺乳對于嬰兒的益處及本品治療對于哺乳婦女的益處，以做出繼續(xù)或終止哺乳或者繼續(xù)或終止本品治療的決定。生育尚無本品影響生育能力的臨床數(shù)據(jù)。在大鼠上進(jìn)行的雄性和雌性生殖力研究結(jié)果提示本品可能對人類生殖力無害（見[藥理毒理]）。
【兒童用藥】參見[用法用量]。
【老人用藥】參見[用法用量]。
【藥物相互作用】
基于伐尼克蘭的特性及目前的臨床經(jīng)驗，本品與其它藥物間未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。無需調(diào)整本品及以下合并用藥的劑量。體外研究顯示對于主要由細(xì)胞色素P450代謝的化合物，伐尼克蘭改變其藥代動力學(xué)參數(shù)的可能性不大；由于不到10%的伐尼克蘭經(jīng)代謝清除，己知影響細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的活性物質(zhì)，不大可能影響伐尼克蘭的藥代動力學(xué)參數(shù)（見[藥代動力學(xué)]），因此不需調(diào)整本品的劑量。體外研究顯示，治療濃度的伐尼克蘭對人腎臟轉(zhuǎn)運蛋白無抑制作用。因此伐尼克蘭不太可能影響通過腎臟分泌清除的活性物質(zhì)（如二甲雙胍一如下所示）。二甲雙胍：伐尼克蘭不影響二甲雙胍的藥代動力學(xué)參數(shù)。二甲雙胍亦不影響伐尼克蘭的藥代動力學(xué)參數(shù)。西咪替�。和瑫r應(yīng)用伐尼克蘭及西咪替丁，伐尼克蘭的腎臟清除率降低，其全身暴露量提高29%。腎功能正常的受試者或輕、中度腎功能損傷患者同時應(yīng)用兩藥不需調(diào)整劑量。對于重度腎功能損傷患者，應(yīng)避免兩藥同時應(yīng)用。地高辛：伐尼克蘭不改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)。華法林：伐尼克蘭不改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)參數(shù)。凝血酶原時間（以INR計）不受伐尼克蘭影響。戒煙本身可能改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)參數(shù)。酒精：酒精與伐尼克蘭潛在相互作用的臨床資料有限。與其它戒煙治療同時應(yīng)用：安非他酮：伐尼克蘭不改變安非他酮的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)。尼古丁替代療法(NRT)：將伐尼克蘭與透皮NRT同時給予吸煙者12天，研究最后一日檢測的平均收縮壓明顯降低(平均2.6mmHg)，該變化具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。該研究中，聯(lián)合治療組惡心、頭痛、嘔吐、頭暈、消化不良及疲勞的發(fā)生率高于單獨應(yīng)用NRT治療組。尚未研究本品與其它戒煙療法聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性。
【藥物過量】上市前臨床研究中未見藥物過量的報告。一旦發(fā)生過量，應(yīng)按要求給予標(biāo)準(zhǔn)支持治療。研究顯示對于終末期腎病患者，伐尼克蘭可經(jīng)透析清除（見[藥代動力學(xué)]），但尚無透析治療藥物過量的經(jīng)驗。
【藥理】伐尼克蘭選擇性的與a4p2尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合，與該受體具有高度親和力。伐尼克蘭與a4p2尼古丁乙酰膽堿受體亞型結(jié)合產(chǎn)生激動作用，同時阻斷尼古丁與該受體結(jié)合，這是伐尼克蘭發(fā)揮戒煙作用的機制。體外電生理學(xué)研究及體內(nèi)神經(jīng)化學(xué)研究顯示，伐尼克蘭與神經(jīng)α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合并激發(fā)受體介導(dǎo)的活動，但該作用顯著弱于尼古丁。伐尼克蘭能阻斷尼古丁與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合，從而激活中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，而這正是吸煙強化一獎賞作用的潛在神經(jīng)機制。伐尼克蘭對α4β2尼古丁乙酰膽堿受體具有高度選擇性，與該受體亞型的結(jié)合力強于與其它常見尼古丁受體(α3β4>500倍，α7>3500倍，α1βγδ>20000倍）、非尼古丁受體及轉(zhuǎn)運蛋白（>2000倍）的結(jié)合力。此外，伐尼克蘭與5-羥色胺（5-HT3）受體具有中等親和力(Ki=350nM)。
【毒理】遺傳毒性以下體外和體內(nèi)試驗顯示伐尼克蘭沒有遺傳毒性：伐尼克蘭Ames試驗、哺乳動物CHO/HGPRT試驗、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性在SD大鼠生育力試驗中，雄性大鼠與雌性大鼠經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達(dá)15mg/kg/天(根據(jù)AUC，雄性大鼠與雌性大鼠分別相當(dāng)于人最大推薦劑量1mg每天2次(BID)日暴露量的67倍與36倍）時未見生育力損害。但是經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達(dá)15mg/kg/天（根據(jù)AUC，相當(dāng)于人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的36倍）的妊娠大鼠子代可見生育力降低，3mg/kg/天（根據(jù)AUC，相當(dāng)于人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的9倍）劑量組妊娠大鼠未見改變。大鼠與家兔經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量分別達(dá)15與30mg/kg/天（根據(jù)AUC，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的36倍與50倍）未見致畸作用。動物試驗結(jié)果顯示，伐尼克蘭琥珀酸鹽對胎兒有影響。妊娠家兔經(jīng)口給予伐尼克蘭琥珀酸鹽劑量達(dá)30mg/kg/天（根據(jù)AUC，相當(dāng)于人最大推薦劑量1mgBID日暴露量的50倍）可見胎仔重量減輕；劑量為10mg/kg
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】JX20070067
【藥代動力學(xué)】
吸收：伐尼克蘭一般在口服給藥后3～4小時達(dá)到血漿峰濃度。健康志愿者多次口服給藥后，血藥濃度可在4天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。口服給藥吸收完全，系統(tǒng)生物利用度高。伐尼克蘭口服生物利用度不受食物和給藥時間的影響。分布：伐尼克蘭分布于包括腦組織的各種組織中。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積平均為415升（%CV=50）。伐尼克蘭血漿蛋白結(jié)合率低(≤20%)，且與年齡及腎功能無關(guān)。在嚙齒動物，伐尼克蘭能通過胎盤并在乳汁中分泌。生物轉(zhuǎn)化：伐尼克蘭代謝率很低，92%以原形藥物經(jīng)尿排出，不足10%以代謝產(chǎn)物排出。尿中的少量代謝產(chǎn)物包括伐尼克蘭-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及羥基伐尼克蘭。體循環(huán)中與伐尼克蘭相關(guān)的物質(zhì)91%為原形藥物。體循環(huán)中的少量代謝產(chǎn)物包括伐尼克蘭-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及N-轉(zhuǎn)葡糖基伐尼克蘭。體外研究顯示伐尼克蘭不抑制細(xì)胞色素P450酶(IC50>6，400ng/ml)。經(jīng)抑制實驗檢測的P450酶包括：1A2，2A6，286，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦顯示，在人類離體肝細(xì)胞中，伐尼克蘭未誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶1A2及3A4的活性。因此，對于主要由細(xì)胞色素P450酶所代謝的化合物，伐
【ATC分類】N07B
【編碼】HD003644
【貯藏】密封，30℃以下保存。
