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釓布醇注射液
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【藥品名稱】
通用名稱：釓布醇注射液
英文名稱：Gadovist(GadobutrolInjection)
商品名稱：加樂顯
【成份】本品主要成份為釓布醇所用輔料：考布曲鈣鈉、氯丁三醇、鹽酸、注射用水
【性狀】本品為無色的澄明液體。
【適應(yīng)癥】
用于診斷，僅供靜脈內(nèi)給藥。顱腦和脊髓磁共振成像（MRI）的對比增強(qiáng)對比增強(qiáng)磁共振血管造影（CE-MRA）
【功能主治】用于診斷，僅供靜脈內(nèi)給藥。顱腦和脊髓磁共振成像（MRI）的對比增強(qiáng)對比增強(qiáng)磁共振血管造影（CE-MRA）
【規(guī)格】7.5ml：4.5354g15ml：9.0708g
【包裝】小瓶：7.5ml，15ml注射用溶液。注射小瓶：Ⅰ型玻璃。瓶塞：氯丁基合成橡膠。凸緣帽：鋁，內(nèi)部、外部有涂漆。1瓶/盒，10瓶/盒。預(yù)裝注射器：7.5ml（在10ml注射器內(nèi)），15ml（在17ml注射器內(nèi)）。注射器：Ⅰ型玻璃。注射器內(nèi)芯活塞：氯丁基合成橡膠。頂帽：氯丁基合成橡膠。1支/盒，5支/盒。
【用法用量】
釓布醇注射液應(yīng)由具有MRI臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師給藥。用法靜脈團(tuán)注方式給予所需劑量，給藥后可立即開始MRI對比增強(qiáng)掃描（間隔時間取決于所使用的脈沖序列和檢查方案）。對比增強(qiáng)磁共振血管造影（CE-MRA）在注射釓布醇注射液后的動脈首過期可觀察到最佳成像，顱腦和脊髓磁共振成像的病例在注射釓布醇注射液后大約15分鐘內(nèi)可觀察到最佳成像效果（間隔時間取決于病灶/組織的類型）。組織增強(qiáng)通常持續(xù)到注射釓布醇注射液后45分鐘。T1加權(quán)掃描序列特別適合于對比增強(qiáng)檢查。對比劑血管內(nèi)注射給藥時，如有可能，患者應(yīng)平臥。注射完成后的至少半小時內(nèi)，應(yīng)觀察患者，因?yàn)閷Ρ葎┑氖褂媒?jīng)驗(yàn)顯示，大部分不良反應(yīng)發(fā)生在這一段時間內(nèi)。劑量成人顱腦和脊髓磁共振成像成人推薦給藥劑量為0.1mmol/kg體重，相當(dāng)于0.1ml/kg體重的1.0M溶液。如果MRI增強(qiáng)掃描未見異常而臨床仍高度懷疑有病灶存在，或更精確的信息會影響患者的治療時，可在第一次給藥后的30分鐘內(nèi)再注射至多0.2mmol/kg體重的釓布醇注射液，來提高診斷的準(zhǔn)確率。對比增強(qiáng)磁共振血管造影（CE-MRA）一個觀察視野的成像：體重低于75kg，使用7.5ml；體重大于或等于75kg，使用10ml（相當(dāng)于0.1-0.15mmol/kg體重）；多于一個觀察視野的成像：體重低于75kg，使用15ml；體重大于或等于75kg，使用20ml（相當(dāng)于0.2-0.3mmol/kg體重）。兒童對于未接受過心電圖檢查的兒童，在給予釓布醇注射液之前必須排除先天性長QT綜合征的可能。對于上述適應(yīng)癥，在2歲及以上的兒童和青少年中的推薦劑量為0.1mmol釓布醇注射液/kg體重（相當(dāng)于0.1ml/kg體重）。對于兒童和青少年不應(yīng)給予>0.1ml/kg體重的劑量。由于缺乏有效性和安全性的數(shù)據(jù)，因此不推薦對2歲以下的患者使用釓布醇注射液。
【不良反應(yīng)】
本品的總體安全性特征基于超過4500例患者的臨床研究數(shù)據(jù)及上市后的監(jiān)測數(shù)據(jù)。在接受本品的患者中最常觀察到的（≥0.5%）藥物不良反應(yīng)為頭痛、惡心、注射部位反應(yīng)、味覺異常和熱感。在接受本品的患者中觀察到的最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)有心臟停搏、呼吸停止和過敏性休克。極少觀察到遲發(fā)性過敏反應(yīng)（若干小時后或長達(dá)幾日后）。大部分不良反應(yīng)為輕度到中度。本品觀察到的藥物不良反應(yīng)在下表中列出。根據(jù)系統(tǒng)器官類別，對其進(jìn)行分類（MedDRA12.1版）。使用最適當(dāng)?shù)腗edDRA術(shù)語，描述確定的反應(yīng)及其同義字和相關(guān)病癥。根據(jù)發(fā)生頻率劃分臨床研究中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。根據(jù)下述慣例，定義頻率分組：常見：≥1/100至1/10；少見：≥1/1000至1/100；罕見：≥1/10000至1/1000。僅在上市后監(jiān)測期內(nèi)，判定藥物不良反應(yīng)，頻率無法估測的反應(yīng)列于“未知”項(xiàng)下。在每一個頻率組中，不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度從高向低排列。表1：臨床研究或上市后監(jiān)測中報道的患者的藥物不良反應(yīng)
【禁忌】對本品的組成成分過敏者禁用。對其它釓螯合物有過敏反應(yīng)或可疑過敏反應(yīng)史的患者也不應(yīng)使用本品。
【注意事項(xiàng)】
對駕駛和機(jī)械操作能力的影響不相關(guān)。不相容性如未作相容性試驗(yàn)，此藥物不得與其他藥物混合。使用/操作說明藥物在使用前應(yīng)該進(jìn)行目測。如果嚴(yán)重變色、出現(xiàn)微粒物質(zhì)或存在容器破損，不應(yīng)繼續(xù)使用。小瓶：直至即將使用以前，不應(yīng)將釓布醇注射液抽入注射器內(nèi)。橡膠瓶塞只能穿刺一次。一次檢查中未用完的對比劑必須廢棄。預(yù)裝注射器：預(yù)裝注射器只有在即將使用前才可從包裝中取出備用。頂帽只有在即將使用前才可從預(yù)裝注射器上取下。一次檢查中未用完的對比劑必須廢棄。第一次打開容器后：理化性質(zhì)在室溫下24小時內(nèi)保持穩(wěn)定。從微生物角度來看，藥物應(yīng)該立即使用。如果不能夠立即使用，使用者有責(zé)任保證使用前的貯存時間和條件，應(yīng)該保存在2-8℃下，并且不超過24小時，除非是在有效控制的并且經(jīng)過驗(yàn)證的無菌條件下開封。特別警告使用釓布醇注射液必須遵守磁共振成像的常規(guī)安全規(guī)定，特別是禁用鐵磁性物質(zhì)。過敏過敏反應(yīng)已在其它含釓對比劑中有過報道，在使用釓布醇注射液后也觀察到類似反應(yīng)。為了快速應(yīng)對緊急事件，藥物和儀器（例如氣管內(nèi)插管、呼吸器）必須隨時備用。對于已知對釓布醇注射液過敏的患者，必須謹(jǐn)慎評估風(fēng)險/收益。與其它靜脈用對比劑一樣，釓布醇注射液可伴有過敏/超敏反應(yīng)或其它的以心血管、呼吸系統(tǒng)和皮膚表現(xiàn)為特征的特發(fā)性反應(yīng)，其程度可至包括休克在內(nèi)的嚴(yán)重反應(yīng)。如果存在下列情況，發(fā)生過敏反應(yīng)的危險性會升高：既往對比劑過敏反應(yīng)史支氣管哮喘史過敏性疾病史對于過敏性體質(zhì)的患者，在決定是否使用釓布醇注射液前，必須謹(jǐn)慎評估風(fēng)險/收益。這些反應(yīng)大多發(fā)生在給予對比劑后半小時內(nèi)。因此，建議對患者進(jìn)行操作后觀察。對過敏反應(yīng)進(jìn)行醫(yī)療處理并建立急救措施是必要的。在罕見病例中，曾觀察到遲發(fā)的過敏反應(yīng)（幾小時至幾天后）。與其它對比增強(qiáng)診斷過程一樣，建議對患者進(jìn)行操作后觀察。重度腎功能損傷至今未觀察到本品會損害腎功能。在給予本品前，應(yīng)通過獲取病史和/或?qū)嶒?yàn)室檢查，對所有患者進(jìn)行腎功能障礙篩選。在腎功能嚴(yán)重?fù)p害的患者中，對比劑的清除將延遲，因此必須謹(jǐn)慎地對其進(jìn)行風(fēng)險/收益評估。對腎功能障礙患者再次給予釓布醇前，應(yīng)保證釓布醇已在充分的時間段內(nèi)經(jīng)腎排泄。通常，對于輕度或中度腎損害患者，72小時內(nèi)可從尿液完全回收藥物。在腎功能嚴(yán)重受損的患者中，至少80%的給藥劑量在5天內(nèi)從尿液中回收（見[藥代動力學(xué)]）。本品可通過血液透析從體內(nèi)排出，經(jīng)過三次透析，大約98%的對比劑將被排出體外。在特別嚴(yán)重的病例中，建議使用血液透析的方法來清除釓布醇。正在接受透析的患者，使用釓布醇注射液后立即進(jìn)行血液透析可能有助于清除體內(nèi)的該藥物。在有限的臨床研究病例數(shù)中尚未觀察到對腎功能的損害。由于數(shù)據(jù)有限，不能排除引起腎毒性或加重腎損傷的可能性。已有報告腎源性系統(tǒng)性纖維化（NSF）的發(fā)生與下述患者使用一些含釓對比劑（包括本品）有關(guān)。急性或慢性重度腎損傷（GFR30ml/min/1.73m2）及因肝腎綜合癥或肝移植圍手術(shù)期引起的急性腎功能不全。因此，在上述患者中使用本品前，必須謹(jǐn)慎對其進(jìn)行風(fēng)險/收益評估（見[不良反應(yīng)]）。腎源性系統(tǒng)性纖維化是一種以損害皮膚、肌肉和內(nèi)臟器官為特征的，影響生命功能，有時也致命的進(jìn)行性疾病，主要導(dǎo)致皮膚和內(nèi)臟器官中結(jié)締組織增生，使得皮膚變厚、粗糙和僵硬，有時導(dǎo)致致殘性攣縮。由于使用釓布醇注射液有發(fā)生NSF的可能性，因此應(yīng)避免用于急、慢性嚴(yán)重腎功能損傷（GFR30ml/min/1.73m2）的患者和由于肝腎綜合癥導(dǎo)致的各種程度的急性腎功能不全或肝移植手術(shù)前后的患者。除非該診斷信息是必需的，且不能用其他手段獲得。對正在接受透析的患者，使用釓布醇注射液后立即進(jìn)行血液透析可能有助于清除體內(nèi)的該藥物，但是這對于阻止NSF的作用未知，因此不應(yīng)作為預(yù)防措施應(yīng)用于其他患者。中度腎功能損傷（GFR30-59ml/min/1.73m2）發(fā)生腎源性系統(tǒng)性纖維化的風(fēng)險還不確定。因此本品用于這類患者時要加以警惕。應(yīng)通過病史和/或?qū)嶒?yàn)室檢查篩查所有患者，以獲得腎功能不全的情況。當(dāng)給予一種含釓對比劑時，不應(yīng)超過推薦劑量并且在再次給藥前留出足夠時間使藥物從體內(nèi)清除。對心臟的影響：QTc間期延長QTc間期延長可能導(dǎo)致室性心律失常，包括尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的風(fēng)險增加。觀察到其他延長QT間期的藥物，與男性相比，女性發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的風(fēng)險更大。在健康志愿者中，注射了高于臨床推薦劑量0.3mmol/kg的劑量(0.5-1.5mmol/kg)后，觀察到在較高比例的人群中劑量依賴性的QTc延長>60msec。因此不推薦使用高于0.3mmol/kg劑量的釓布醇注射液。臨床研究中使用釓布醇注射液的708名患者沒有發(fā)生導(dǎo)致QTc延長的心血管不良反應(yīng)。然而，患者某些已有的疾病狀況或條件可能增加室性心律失常的風(fēng)險。給予高劑量的釓布醇注射液可能在一些患者中延長心電圖QT間期。因此對于已知患有QT間期延長的患者，低鉀血癥的患者，接受IA類(如奎尼丁，普魯卡因胺)或III類(如胺碘酮，索他洛爾)抗心律失常藥物的患者使用本品時需要格外小心，因?yàn)樵谶@些患者中缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，潛在風(fēng)險未知。未進(jìn)行過比較釓布醇注射液和其他延長QT間期的藥物如西沙必利，紅霉素，抗精神病藥和三環(huán)抗抑郁劑的藥代動力學(xué)的研究。不排除釓布醇注射液與這些藥物的相互作用，因此釓布醇注射液與這些藥物同時使用時應(yīng)該小心。未研究過釓布醇注射液在先天性QT間期延長的患者中的作用，但是這些個體可能對藥物引發(fā)QT延長更加敏感。因?yàn)橛邢薜呐R床經(jīng)驗(yàn)，在患者存在可能致心律失常的情況如臨床顯著的心動過緩，急性心肌缺血，伴有左心室射血分?jǐn)?shù)降低的臨床相關(guān)心力衰竭或有癥狀的心律失常史時，使用釓布醇注射液應(yīng)該非常謹(jǐn)慎并且仔細(xì)評估風(fēng)險/收益。推薦對潛在的心臟影響進(jìn)行仔細(xì)的風(fēng)險評估。具有風(fēng)險因素的患者在注射釓布醇注射液后應(yīng)該至少觀察一小時，因?yàn)樵诮o藥后的開始幾分鐘內(nèi)可能出現(xiàn)一過性的影響。為了保證安全有效的使用釓布醇注射液，患者應(yīng)被告知下列信息和指示：釓布醇注射液可能導(dǎo)致心電圖的改變(QTc間期延長)。如果正在接受IA類(如奎尼丁，普魯卡因胺)或III類(如胺碘酮，索他洛爾)抗心律失常藥物，應(yīng)該避免使用釓布醇注射液。釓布醇注射液可能增加其他藥物如西沙必利，紅霉素，抗精神病藥和三環(huán)抗抑郁劑的延長QT間期作用。需要告知醫(yī)師有關(guān)個人或家族的QT間期延長史，或者致心律失常的情況如最近的低鉀血癥，顯著的心動過緩，急性心肌缺血，伴有左心室射血分?jǐn)?shù)降低的臨床相關(guān)心力衰竭或有癥狀的心律失常史。如果給予釓布醇注射液后經(jīng)歷心悸或昏厥發(fā)作，請聯(lián)系醫(yī)師。如果正在或準(zhǔn)備懷孕或哺乳請告知醫(yī)師。告知醫(yī)師正在使用的任何藥物。癲癇與其它含釓對比劑相同，對于癲癇閾值低的患者，需要特別小心。當(dāng)靜脈注射釓布醇注射液至小內(nèi)腔血管時有可能發(fā)生變紅，腫脹等不良反應(yīng)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚沒有足夠的在妊娠期婦女中使用釓布醇注射液的數(shù)據(jù)。在動物試驗(yàn)中開展的臨床相關(guān)劑量的重復(fù)給藥未觀察到生殖毒性（見[藥理毒理]）。單次給藥于人體的潛在風(fēng)險未知。除非有明確的用藥需要，釓布醇注射液不應(yīng)該用于妊娠期婦女。哺乳至今為止，尚未研究在人體中釓布醇注射液是否進(jìn)入乳汁。應(yīng)用釓布醇注射液后，母乳喂養(yǎng)應(yīng)至少停止24小時。臨床前數(shù)據(jù)表明極少量（少于靜脈給藥劑量的0.1%）的釓布醇可進(jìn)入乳汁中，而胃腸道的吸收較差（大約5%的口服劑量是經(jīng)尿排泄的）（見[藥代動力學(xué)]）。在臨床劑量下，預(yù)計本品不會對嬰兒造成影響，在哺乳期內(nèi)也可使用本品。
【兒童用藥】對于未接受過心電圖檢查的兒童，在給予釓布醇注射液之前必須排除先天性長QT綜合征的可能。對于上述各適應(yīng)癥，在2歲及以上的兒童和青少年中的推薦劑量為0.1mmol釓布醇注射液/kg體重（相當(dāng)于0.1ml/kg體重）。對于兒童和青少年不應(yīng)給予>0.1ml/kg體重的劑量。由于缺乏有效性和安全性的數(shù)據(jù)，因此不推薦對2歲以下的患者使用釓布醇注射液。
【老人用藥】對老年患者的使用沒有特殊限制。
【藥物相互作用】
未進(jìn)行過與其他藥物的相互作用試驗(yàn)。
【藥物過量】每日單次給藥劑量為1.5mmol釓布醇/kg體重可被很好的耐受。臨床應(yīng)用中，至今尚未報道過藥物過量所致的中毒反應(yīng)。由于釓布醇注射液過量時對心臟復(fù)極化有潛在影響，因此可能會干擾心律。如若藥物過量，建議進(jìn)行心血管監(jiān)測（包括心電圖）和腎功能控制的預(yù)防措施。釓布醇可通過體外透析進(jìn)行清除（見[注意事項(xiàng)]）。
【藥理】ATC-Code:V08CA09作用機(jī)制：釓布醇注射液是一種用于磁共振成像（MRI）的順磁性對比劑，對比增強(qiáng)效果是由釓布醇產(chǎn)生的，釓布醇是一個非離子型化合物，由釓（Ⅲ價）和大環(huán)配基二羥基-羥甲基丙基-四氮雜環(huán)十二烷-三乙酸（布醇）構(gòu)成。藥效學(xué)作用：在臨床劑量下，釓布醇能導(dǎo)致組織液中質(zhì)子的弛豫時間縮短。在pH7，磁場強(qiáng)度為0.47T和40℃，弛豫率（r1）約為5.61/(mmolsec)－由血漿中質(zhì)子的自旋-晶格弛豫時間（T1）的所決定，弛豫率（r2）約為6.51/(mmolsec)－由自旋-自旋弛豫時間（T2）的影響所決定。弛豫率僅輕度依賴磁場強(qiáng)度。釓布醇不能通過完整的血腦屏障，因此不會在健康腦組織或具有完整血腦屏障的病灶中蓄積。如果釓布醇局部組織濃度高，T2效應(yīng)可引起信號強(qiáng)度減弱。
【毒理】臨床前常規(guī)的安全藥理學(xué)試驗(yàn)、重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)和潛在接觸致敏性試驗(yàn)結(jié)果沒有顯示出對人體的特殊危害。生殖毒性重復(fù)靜脈給藥可在大鼠和兔中造成胚胎發(fā)育延遲；在猴和家兔中，僅在劑量水平達(dá)到診斷劑量的8-16倍（基于體表面積）或25至50倍（基于體重）時，才會發(fā)生胚胎致死增加。未知單次給藥是否會引起這些影響。局部耐受性和潛在接觸-致敏作用實(shí)驗(yàn)性局部耐受性研究中，單次及重復(fù)靜脈給藥和單次動脈給藥不會引起不良反應(yīng)。周圍、皮下和肌肉內(nèi)給藥顯示，不慎的靜脈周圍注射可能引起輕微的局部反應(yīng)。接觸-致敏作用的研究未顯示本品的潛在致敏可能。安全藥理學(xué)臨床前心血管安全藥理學(xué)研究中，伴隨應(yīng)用的劑量，可觀察到血壓和心肌收縮力的瞬間升高。在用動物（狗）觀察心血管作用時，分別在相近（0.25mmol/kg）和高于（1.25mmol/kg）最大臨床暴露水平的劑量下，血壓（5%和10%，高于生理鹽水對照）和心肌收縮力（5%和16%，高于生理鹽水對照）呈劑量依賴的一過性增加。心血管安全藥理學(xué)研究和臨床Ⅰ期試驗(yàn)均表明當(dāng)給予患者3至8倍于正常劑量的釓布醇注射液時有阻斷心臟鉀通道和影響心臟復(fù)極化的作用，因此，不排除釓布醇
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20060051
【藥代動力學(xué)】
吸收和分布釓布醇迅速分布到細(xì)胞外間隙，血漿蛋白結(jié)合可以忽略不計。劑量為0.1mmol釓布醇/kg體重時，注射2分鐘后測得平均血漿濃度為0.59mmol釓布醇/l，注射60分鐘后為0.3mmol釓布醇/l。代謝釓布醇不發(fā)生代謝。清除釓布醇的血漿濃度下降，平均終末半衰期為1.81小時（范圍為1.33-2.13小時）。釓布醇以原形形式經(jīng)腎排泄。腎外清除可忽略不計。健康人的釓布醇腎臟清除率為1.1-1.7ml·min-1·kg-1，與菊粉的腎臟清除率相當(dāng)，顯示了釓布醇主要通過腎小球?yàn)V過作用排出。超過給藥劑量50%的藥物在給藥2小時內(nèi)經(jīng)尿液排出體外。線性/非線性人體中，釓布醇的藥代動力學(xué)是劑量成比例的（如，Cmax，AUC），且為劑量非依賴性的（如Vss，t1/2）。
【ATC分類】V08C
【編碼】HD002608
【貯藏】密閉保存。
