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氟伐他汀鈉緩釋片
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【藥品名稱】
通用名稱：氟伐他汀鈉緩釋片
英文名稱：Fluvastatinsodiumextendedreleasetablets
商品名稱：氟伐他汀鈉緩釋片
【成份】氟伐他汀鈉。
【適應癥】
用于飲食未能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常（FredricksonⅡa及Ⅱb型）的患者。
【功能主治】用于飲食未能完全控制的原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常（FredricksonⅡa及Ⅱb型）的患者。
【規(guī)格】80毫克
【包裝】雙鋁包裝，每盒7、14，28片
【用法用量】
成人患者在開始治療前，患者應采用標準的降低膽固醇的飲食控制。在整個治療期間應繼續(xù)飲食控制。推薦的起始劑量為20mg或40mg常釋膠囊，每日一次�？梢愿鶕�(jù)患者治療效果和推薦需達到的治療目標調(diào)整劑量。對于嚴重的高膽固醇血癥或者40mg常釋膠囊治療效果不滿意的患者，可以使用氟伐他汀鈉緩釋片80mg/天。推薦的每日最大劑量為80mg。本品可在每天任意時間服用，無論進食與否。給藥后，四周內(nèi)達到最大降脂作用。藥物長期服用持續(xù)有效。本品單獨治療有效。研究同時表明氟伐他汀和煙酸、消膽胺以及貝特類藥物聯(lián)合應用是安全和有效的（見[藥物相互作用]）。腎功能不全患者氟伐他汀經(jīng)肝臟清除，僅有不到6％的藥物進入尿中。輕至中度腎功能不全的患者中氟伐他汀的藥代動力學保持不變，無需調(diào)整劑量。肝功能損害患者活動性肝病或無法解釋的血清轉氨酶持續(xù)升高的患者，禁用本品（見[禁忌]及[注意事項]）。
【不良反應】
藥物不良反應在表1中按照medDRA系統(tǒng)器官分類列出。在每個系統(tǒng)器官分類中，根據(jù)其發(fā)生率對不良反應進行排列，最常見的不良反應排在首位。在每一個頻率組中，將不良反應以嚴重性程度為序降序排列。此外，采用下列常規(guī)分類方法（CIOMSIII分類方法），對每項藥物不良反應的發(fā)生率定義如下：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100，1/10）；不常見（≥1/1，000，1/100）；罕見（≥1/10，000，1/1，000）以及非常罕見（1/10，000）。最常見藥物不良反應為輕微的胃腸道癥狀，失眠和頭痛。其它自發(fā)報告和文獻報告的藥物不良反應（發(fā)生頻率未知）下列藥物不良反應來自來適可上市后經(jīng)驗，通過自發(fā)報告和文獻報告獲得。因為對這些不良反應進行自發(fā)報告的人群樣本量大小未知，所以不能對不良反應的發(fā)生率進行可靠地估算，因此將這些不良反應的發(fā)生率歸類為“未知”。按照MedDRA的系統(tǒng)器官分類對藥物不良反應進行列表。在每個系統(tǒng)器官分類中，將藥物不良反應以嚴重性程度為序降序排列。生殖系統(tǒng)和乳腺疾�。翰鹫系K。兒童人群兩項臨床試驗在患有雜合子型家族性高膽固醇血癥的兒童和青少年患者中評價了氟伐他汀的安全性，研究結果與成人患者中進行的一項研究結果類似。兩項在兒童和青少年中進行的臨床研究中，所有受試者的生長發(fā)育情況和性成熟情況都正常。試驗室檢查異常和其他HMG-CoA還原酶抑制劑及降脂藥物一樣，使用氟伐他汀可能出現(xiàn)肝功能的生化檢查異常。少數(shù)患者（1－2％）經(jīng)復查顯示轉氨酶超過正常值上限3倍。極少數(shù)患者（0.3%-1.0%）的肌酸激酶（CK）超過正常上限值的5倍。在一項為期12周，有319例中國受試者的臨床試驗中，159例服用氟伐他汀鈉緩釋片（80mg/d）組中有11例患者出現(xiàn)了無癥狀性的肝酶檢測異常(>3xULN,單次檢測)，氟伐他汀鈉膠（40mg/d）組中160例有2例患者出現(xiàn)該情況。出現(xiàn)肝酶檢測異常(>3xULN）的大部分患者停止繼續(xù)用藥。停藥后，升高的轉氨酶通常在5至35天內(nèi)恢復到正常值。沒有患者出現(xiàn)CK升高超過5xULN。這個試驗結果提示中國患者使用氟發(fā)他汀鈉緩釋片80mg應該更加嚴格的監(jiān)測肝功能轉氨酶的變化。
【禁忌】以下患者禁用本品已知對氟伐他汀或本品的其他任何成份過敏者；活動性肝病或不能解釋的轉氨酶持續(xù)升高者；孕婦和哺乳期婦女（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
【注意事項】
肝功能和其他降脂藥物一樣，所有患者要在開始服用藥物之前及開始治療后第12周或者劑量增加前進行肝功能檢測，并在治療期間定期監(jiān)測肝功能。如果谷丙轉氨酶（ALT）或谷草轉氨酶（AST）升高超過正常上限的3倍，應該停藥。有非常罕見病例報告了可能由藥物引起的肝炎，停藥后均緩解。一項中國的注冊臨床試驗顯示在本品的治療中有6.92%（11/159）的病例出現(xiàn)一過性的3倍以上轉氨酶升高，因此在使用本品的初期應該更加密切觀察本品引起的轉氨酶變化。慎用于有肝臟疾病或大量飲酒的患者。骨骼肌服用其他HMG-CoA還原酶抑制劑的患者有發(fā)生肌�。ò⊙缀蜋M紋肌溶解癥）的報告。使用氟伐他汀很少有肌病的報道，肌炎和橫紋肌溶解的報道極為罕見。如出現(xiàn)不明原因的彌漫性肌肉疼痛，觸痛或無力和/或明顯的肌酸激酶（CK）水平升高，要考慮肌病，肌炎或橫紋肌溶解。因此應該告知患者出現(xiàn)上述情況要立即報告，特別是伴有無力或發(fā)熱。無論是否確診出現(xiàn)肌肉相關疾病，只要CK水平顯著升高，則應停止氟伐他汀治療。肌酸激酶的測定目前在使用他汀類藥物的患者中，在無相關癥狀的情況下沒有證據(jù)顯示需要常規(guī)監(jiān)測血漿肌酸激酶或其他肌肉相關酶類。如果測定肌酸激酶，應該避免劇烈運動或者存在任何可疑的引起CK升高的其他情況，否則難以解釋和分析。治療前和其他他汀類藥物一樣，氟伐他汀應該慎用于具有橫紋肌溶解及其并發(fā)癥的易患人群。在下列情況下，使用前要測定肌酸激酶水平：腎臟損傷；甲狀腺功能低下；遺傳性肌病的家族史或個人史；既往使用他汀或貝特類藥物的肌毒性史；酗酒；膿毒血癥低血壓創(chuàng)傷大型手術重度代謝、內(nèi)分泌疾病或電解質紊亂未控制的癲癇高齡患者（>70歲），根據(jù)是否存在其他的橫紋肌溶解的易患因素判斷是否需要測定。在此情況下，醫(yī)生需要評估治療的風險和相關的效益，并進行臨床監(jiān)測。如果CK水平在基線時顯著升高（超過正常上限5倍），在5－7天之后需要重復測定來確認結果，如果CK水平仍然明顯升高（超過正常上限5倍）,不應開始治療。治療過程中如果在接受氟伐他汀治療的患者中出現(xiàn)肌肉相關的癥狀如疼痛，無力或痙攣，應該測定其CK水平，如果CK水平明顯升高（超過正常上限5倍）應該停止治療。如果出現(xiàn)嚴重的肌肉癥狀導致日常生活不適，即使CK水平小于等于正常上限5倍,也應該考慮停止治療。如果癥狀緩解，CK水平恢復正常，可以考慮在密切監(jiān)測下重新使用最低劑量氟伐他汀或其他他汀類藥物。有報道他汀類藥物在聯(lián)合使用免疫抑制藥物（包括環(huán)孢素），貝特類藥物，煙酸或紅霉素時，發(fā)生肌病的危險性增加。但是在臨床試驗中，氟伐他汀和煙酸，貝特類藥物或環(huán)孢素的合用沒有觀察到這種現(xiàn)象。上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)氟伐他汀與環(huán)孢素聯(lián)合用藥或氟伐他汀與秋水仙素聯(lián)合用藥后，個別病例出現(xiàn)肌病。本品在這類患者中須慎重使用（見[藥物相互作用]）。純合子家族性高膽固醇血癥對這種罕見情況，氟伐他汀無臨床應用的數(shù)據(jù)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠由于HMG-輔酶A還原酶抑制劑減少膽固醇的合成，并且可能使某些具有生物活性的膽固醇衍生物合成減少，若妊娠婦女服用則可能對胎兒有害。因此，本品禁用于妊娠婦女，也禁用于未采取可靠避孕措施的育齡婦女。治療期間如懷孕，應停用本品。哺乳哺乳期婦女禁用本品。
【兒童用藥】僅對9歲和9歲以上雜合子家族性高膽固醇血癥的青少年患者服用氟伐他汀進行了研究。對年齡小于18歲的患者進行的安全性和有效性研究的治療期尚未超過2年。
【老人用藥】臨床研究證明了本品在兩個年齡組（65歲以上和65歲以下）患者中的有效性和耐受性。在老年患者（65歲）中治療應答增強，而且沒有耐受性下降的證據(jù)，因此不需要調(diào)整劑量。
【藥物相互作用】
食物晚餐時或晚餐后4小時服用氟伐他汀，其降血脂作用無明顯差異。沒有發(fā)現(xiàn)氟伐他汀與其他CYP3A4底物（包括西柚汁）之間相互作用。藥物相互作用其他藥物對氟伐他汀的影響貝特類藥物和煙酸氟伐他汀分別和苯扎貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特或煙酸聯(lián)合使用，氟伐他汀或其他降脂類藥物的生物利用度無臨床意義的變化。考慮到其他HMG-CoA還原酶抑制劑和上述藥物聯(lián)合應用時，發(fā)生肌病的風險增加，氟伐他汀和上述藥物聯(lián)合應用時亦需慎重（見[注意事項]）。伊曲康唑和紅霉素氟伐他汀與細胞色素P450（CYP）3A4的強效抑制劑伊曲康唑和紅霉素同時應用，對氟伐他汀生物利用度的影響很少。因為氟伐他汀與此酶的關系很小，因此推斷其他的CYP3A4抑制劑如酮康唑，環(huán)孢素等不會影響氟伐他汀的生物利用度。CYP2C9同工酶在氟伐他汀的代謝過程中起主要的作用（約75%），而CYP2C8和CYP3A4起到的作用較小。氟康唑在預先服用氟康唑（CYP2C9抑制劑）的健康志愿者中使用氟伐他汀后，可導致氟伐他汀的暴露量和血藥濃度峰值分別升高了約84%和44%。盡管尚未發(fā)現(xiàn)服用氟伐他汀后在臨床上的安全性發(fā)生改變，二者聯(lián)合應用時亦需慎重。環(huán)孢素一項研究表明，對在穩(wěn)定的環(huán)孢素治療的腎移植患者中使用本品，氟伐他汀暴露量（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）與健康受試者的歷史數(shù)據(jù)相比增加了2倍。盡管這些增加并無顯著臨床意義，二者聯(lián)合應用時應慎重（見[注意事項]）。膽鹽結合劑在服用樹脂（如消膽胺）后至少四小時才能服用氟伐他汀。這樣會減少氟伐他汀和樹脂結合。利福平在使用利福平的健康志愿者中使用氟伐他汀，發(fā)現(xiàn)氟伐他汀的生物利用度減少了約50％。這種情況對氟伐他汀降脂效果的影響目前還沒有證據(jù)。對于長期使用利福平治療（如治療結核）的患者，氟伐他汀的劑量應該作相應的調(diào)整以確保滿意的降脂療效。組胺H2－受體阻斷劑和質子泵抑制劑氟伐他汀和西米替丁，雷米替丁或奧美拉唑同時使用會導致氟伐他汀的生物利用度增加，但是沒有臨床相關性。尚未進行其他相互作用的研究，其他組胺H2－受體阻斷劑和質子泵抑制劑不會影響氟伐他汀的生物利用度。苯妥英苯妥英對氟伐他汀藥物代謝動力學影響很小，在聯(lián)合應用時，無需調(diào)整氟伐他汀的劑量。心血管藥物當氟伐他汀和普萘洛爾、地高辛、氯沙坦或氨氯地平同時應用時，氟伐他汀的藥物代謝動力學沒有出現(xiàn)臨床顯著變化。根據(jù)藥物代謝動力學數(shù)據(jù)，當氟伐他汀和這些藥物聯(lián)合應用時，不需要進行監(jiān)測或調(diào)整劑量。氟伐他汀對其他藥物影響環(huán)孢素本品與環(huán)孢素同時使用時，對環(huán)孢素的生物利用度沒有影響。秋水仙素尚無氟伐他汀與秋水仙素藥代動力學相互作用的資料。但有報道氟伐他汀與秋水仙素合并用藥出現(xiàn)肌肉毒性，包括肌肉疼痛，無力以及橫紋肌溶解癥。苯妥英本品與苯妥英同時使用時，對苯妥英藥物代謝動力學性質影響的總體改變程度相對較小，無臨床意義。因此在聯(lián)合使用氟伐他汀時，常規(guī)監(jiān)測苯妥英的血藥濃度即已足夠。華法令和其他香豆素類衍生物健康志愿者服用氟伐他汀和華法令（單劑），與單獨服用華法令相比，對華法令的血漿濃度或凝血酶原時間無不良影響。但是，有同時服用本品和華法令或其他香豆素類衍生物的患者發(fā)生出血和/或凝血酶原時間延長的個例報告。因此，在使用華法令和其他香豆素類衍生物的患者中，在氟伐他汀開始，結束和調(diào)整劑量的時候，建議密切監(jiān)測凝血酶原時間�？诜堤撬幬镌谑褂没请孱愃幬铮ǜ窳斜诫澹妆交嵌‰澹┲委煹�2型糖尿病患者中使用氟伐他汀，沒有發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的變化。對于采用格列苯脲進行治療的2型糖尿病患者（n=32），同時服用氟伐他汀(每次40mg，每天2次，連續(xù)14天)可以使格列苯脲的Cmax、AUC以及半衰期分別增加50%、69%和121%。格列苯脲（每次5至20mg）可以使氟伐他汀的Cmax和AUC分別增加44%和51%，在這個試驗中，血糖，胰島素和C-肽水平?jīng)]有變化。但是，對于同時使用格列苯脲和氟伐他汀的患者，如果氟伐他汀劑量增加至每天80mg，應對患者進行適當?shù)谋O(jiān)測。
【藥物過量】在一項40例高膽固醇血癥患者參加的安慰劑對照的研究中，服用氟伐他汀鈉緩釋片劑量高達320mg/日（每個劑量組n=7），超過2周，均顯示出良好的耐受性。如果藥物過量服用，無特殊的方法和建議。必要時可以采取對癥和支持治療。
【藥理】藥物分類：HMG-CoA還原酶抑制劑。氟伐他汀是一個全合成的降膽固醇藥物，是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，可與HMG-CoA還原酶競爭，抑制HMG-CoA轉化為3-甲基-3,5-二羥戊酸，而3-甲基-3，5-二羥戊酸是甾醇包括膽固醇的前體物質。本品的作用部位主要在肝臟，具有抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低肝細胞內(nèi)膽固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受體的合成，提高LDL微粒的攝取，降低血漿總膽固醇濃度的作用。在高膽固醇血癥和混合性血脂紊亂的患者中，本品可以減少總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），載脂蛋白B（apo-B）和甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。在使用藥物2周內(nèi)出現(xiàn)良好的治療效果，從治療開始4周之內(nèi)出現(xiàn)最大的效應，此效應在整個治療過程中持續(xù)存在。
【毒理】臨床前安全性資料急性毒性氟伐他汀在小鼠的LD50大于2g/kg，在大鼠的LD50大于0.7g/kg。重復劑量毒性在大鼠、兔子、狗、猴子、小鼠以及倉鼠中進行了深入的毒性研究，評價氟伐他汀的安全性。研究結果與HMG-CoA還原酶抑制劑的結果相同，例如嚙齒類動物非腺型胃部的細胞增生和過度角化，狗出現(xiàn)白內(nèi)障，嚙齒類動物出現(xiàn)肌病，大多數(shù)試驗動物的肝臟出現(xiàn)輕微的變化，狗、倉鼠和猴子的膽囊出現(xiàn)變化，大鼠甲狀腺重量增加，倉鼠睪丸出現(xiàn)病變。尚無試驗數(shù)據(jù)表明，氟伐他汀和其它此類藥物對狗CNS血管及變性方面有所影響。致癌性以每天6、9、18mg/kg的給藥劑量（一年后將劑量增加到每天24mg/kg）進行的一項大鼠致癌性研究，以獲得最大耐受劑量。在這樣的給藥劑量下，相當于人治療劑量（口服給藥40mg）下血藥濃度的9、13和26-35倍。在每天24mg/kg的劑量水平下，出現(xiàn)胃前鱗狀細胞乳頭狀瘤和胃前癌的機率非常低。此外，對于每天按18-24mg/kg給藥的雄性大鼠，甲狀腺濾泡細胞瘤以及甲狀腺濾泡細胞癌的發(fā)病率有所升高。以每天0.3、15、30mg/kg的給藥劑量進行小鼠致癌性研究，與大鼠致癌性研究一樣，在每天
【執(zhí)行標準】國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH04152009
【藥代動力學】
吸收健康志愿者空腹服用氟伐他汀溶液后，吸收迅速（98%）。在口服氟伐他汀鈉緩釋片后，與膠囊相比，氟伐他汀的吸收率延緩了60%，而平均體內(nèi)留存時間延長了將近4小時。如果在進食的條件下，藥物的吸收率有所降低。分布氟伐他汀主要作用于肝臟，肝臟也是其代謝的主要器官。從全身血藥濃度計算其絕對生物利用度為24%。氟伐他汀的表觀分布容積（Vz/f）為330升。超過98％的循環(huán)藥物與血漿蛋白結合，這種結合與氟伐他汀，華法令，水楊酸和格列苯脲的血藥濃度無關。代謝氟伐他汀主要在肝臟中代謝。循環(huán)藥物主要為氟伐他汀原型和無藥理學活性的代謝產(chǎn)物N-去異丙基丙酸。羥化的代謝產(chǎn)物有藥理學活性，但不進入全身血液循環(huán)。氟伐他汀在人類肝臟的代謝途徑已經(jīng)被闡明，氟伐他汀的生物轉化是通過多種細胞色素P450（CYP450）途徑完成的，抑制細胞色素P450對氟伐他汀的代謝影響很小，而對細胞色素P450的抑制是藥物相互作用的主要原因。一些體外試驗研究了氟伐他汀對細胞色素P450同工酶的抑制作用。氟伐他汀只會抑制通過CYP2C9代謝的化合物的代謝。這提示了氟伐他汀和以CYP2C9為作用底物的化合物可能存在競爭性的相互作用，這些藥物
【ATC分類】C10A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD002412
【貯藏】密封，25C以下保存。
