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二甲苯磺酸拉帕替尼片
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【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：二甲苯磺酸拉帕替尼片
英文名稱(chēng)：Lapatinibditosylate
商品名稱(chēng)：拉帕替尼
【成份】二甲苯磺酸拉帕替尼
【性狀】拉帕替尼（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFRErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑(http://www.chemdrug.com/tradeinfo/trade/3.html)。黃色片劑,水中溶解度為0.007mg/mL,0.1NHCl鹽酸中溶解度為0.001mg/mLat25℃。
【適應(yīng)癥】
用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過(guò)度表達(dá)的,既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類(lèi),紫杉醇,曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
【功能主治】用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過(guò)度表達(dá)的,既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類(lèi),紫杉醇,曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
【用法用量】
推薦劑量為1250mg，每日1次，第1～21天服用，與卡培他賓2000mg/d，第1～14天分2次服聯(lián)用。拉帕替尼，應(yīng)每日服用1次，不推薦分次服用。飯前1h或飯后2h后服用。如漏服1劑，第2天不需劑量加倍。妊娠級(jí)別D，孕婦禁用。是否通過(guò)乳汁分泌尚不清楚，哺乳期婦女應(yīng)停止授乳。老年人用藥與年輕患者未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。未對(duì)腎臟嚴(yán)重?fù)p害及透析患者做過(guò)臨床試驗(yàn)，中重度肝損害的患者應(yīng)酌減劑量。
【不良反應(yīng)】
臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的大于10%的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他賓合用，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺(jué)不良等。個(gè)別患者可出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降，間質(zhì)性肺炎。其最常見(jiàn)之副作用為腸胃消化道系統(tǒng)方面的副作用，即是惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，其他還有皮膚方面的紅腫、搔癢、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見(jiàn)但是嚴(yán)重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。當(dāng)病患出現(xiàn)二級(jí)(NewYorkHeartAssociation，NYHAclass2)以上的心臟左心室搏出分率(LeftVentricleEjectionFraction，LVEF)下降時(shí)，必須停止使用，以避免產(chǎn)生心臟衰竭。當(dāng)LVEF回復(fù)至正常值或病患無(wú)癥狀后兩個(gè)禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與anthracycline類(lèi)的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并沒(méi)有一生最多使用量。由于拉帕替尼是以肝臟CYP酵素系統(tǒng)代謝的藥物，在使用其他具有誘導(dǎo)或是抑制CYP酵素的藥物時(shí)，必須要注意劑量的調(diào)整。孕婦一般不應(yīng)該使用拉帕替尼，因?yàn)槠鋺言卸拘苑诸?lèi)為D，因此如果沒(méi)有絕對(duì)的需要或是對(duì)母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用。
【藥物相互作用】
在體外拉帕替尼在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康唑，每次0.2g，2次/d，7d后可提高拉帕替尼AUC3～7倍，半衰期延長(zhǎng)1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4誘導(dǎo)劑，每次100mg，每日2次，3d后改為每次200mg，每日2次共用17d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)地物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。
【藥理】拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類(lèi)受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細(xì)胞株中BT474和SKBr3對(duì)拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D細(xì)胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級(jí)別級(jí)別，對(duì)于膀胱癌的2種細(xì)胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達(dá)）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達(dá)），增強(qiáng)順鉑的療效。在多種動(dòng)物均能抑制表皮因子驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)。拉帕替尼對(duì)曲妥單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株有效。為考察拉帕替尼與卡培他賓聯(lián)合治療乳腺癌的有效性及安全性的三期臨床試驗(yàn)中，入選患者HER2過(guò)度表達(dá)，為晚期或轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，蒽環(huán)類(lèi)抗生素、紫杉烷類(lèi)及曲妥單抗無(wú)效的患者�；颊唠S機(jī)給與拉帕替尼1250mg，每日1次，且在第1～14天每天給予2500mg/m2，21d一循環(huán)。終末點(diǎn)為腫瘤進(jìn)展時(shí)間，399名患者參加了試驗(yàn)，平均年齡為53歲，14%患者年齡超過(guò)65歲，91%為白種人，97%為四期乳腺癌，48%的患者雌激素受體陽(yáng)性或孕酮陽(yáng)性，95%為ErbB2IHC3陽(yáng)性IHC2陽(yáng)性（熒光素原位雜交法確認(rèn)），
【毒理】拉帕替尼以中國(guó)倉(cāng)鼠為對(duì)象的試驗(yàn)中，未見(jiàn)致癌作用，也未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致染色體變異，但具有遺傳毒性。大劑量下也未見(jiàn)大鼠的交配能力和生育能力有任何影響。有1例報(bào)道，孕婦在妊娠前3月服用拉帕替尼，足月妊娠后產(chǎn)下健康兒。拉帕替尼與卡培他賓合用治療乳腺癌，效果較好，且對(duì)蒽環(huán)類(lèi)抗生素、紫杉烷類(lèi)及曲妥單抗耐藥的患者有效，毒副作用輕微，對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者又多了一個(gè)治療藥物。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
口服吸收不完全，而且個(gè)體差異較大，約4h后達(dá)到最大濃度(Cmax)，半衰期24h，每日給藥后6～7d達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每天給藥1250mg，Cmax為2.43μg/ml(1.57～3.77μg/ml)，血漿濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)為36.2μg.h/ml(23.4～56μg.h/ml)。分開(kāi)服用較每日1次AUC增加一倍，與食物同服，AUC增加3～4倍。拉帕替尼與白蛋白及α1酸糖蛋白結(jié)合率高（＞99%），體外研究證實(shí)，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)及P-糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為14.2h，多次給藥后，有效半衰期延長(zhǎng)至24h，主要由在肝臟中被CYP3A4和CYP3A5代謝，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。腎臟排泄極微，糞便中回收率約為口服劑量的27%。
【編碼】HD001987
