相關(guān)分類(lèi)
相關(guān)產(chǎn)品信息
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達(dá)沙替尼片
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【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：達(dá)沙替尼片
英文名稱(chēng)：SPRYCEL(DasatinibTablets)
商品名稱(chēng)：施達(dá)賽
【成份】本品主要成份為達(dá)沙替尼
【性狀】20mg：本品為白色至類(lèi)白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。50mg：本品為白色至類(lèi)白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。70mg：本品為白色至類(lèi)白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。100mg：本品為白色至類(lèi)白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。
【適應(yīng)癥】
本品用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。
【功能主治】本品用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。
【規(guī)格】20mg；50mg；70mg；100mg
【包裝】HDPE塑料瓶裝，60片/瓶/盒鋁/鋁泡罩包裝，14片/盒，28片/盒，56片/盒，60片/盒
【用法用量】
應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行治療。Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達(dá)沙替尼100mg，每日1次，口服。服用時(shí)間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。Ph+加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。治療持續(xù)時(shí)間：在臨床試驗(yàn)中，本品治療均持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者不再耐受該治療。尚未對(duì)達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)后停止治療的影響進(jìn)行研究。為了達(dá)到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性情況進(jìn)行劑量的增加或降低。劑量遞增：在成年P(guān)h+CML患者的臨床試驗(yàn)中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達(dá)到血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對(duì)于進(jìn)展期（加速期和急變期）CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的劑量調(diào)整：骨髓抑制：在臨床試驗(yàn)中，骨髓抑制可以通過(guò)下列手段來(lái)處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時(shí)給予血小板和紅細(xì)胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓抑制（如嗜中性粒細(xì)胞減少癥狀持續(xù)超過(guò)7天）的可使用造血生長(zhǎng)因子。表1總結(jié)了進(jìn)行劑量調(diào)整的指南。表1：對(duì)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的劑量調(diào)整非血液學(xué)不良反應(yīng)：如果在達(dá)沙替尼用藥過(guò)程中發(fā)生了重度非血液學(xué)不良反應(yīng)，那么必須停止治療，直至事件解決。隨后，治療可以以適當(dāng)降低后的劑量重新開(kāi)始，劑量降低的程度根據(jù)最初事件的嚴(yán)重程度來(lái)定。兒童患者：由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年（見(jiàn)[藥理毒理]“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。老年患者：在老年患者中沒(méi)有觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。沒(méi)有必要針對(duì)老年患者進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的劑量推薦。肝功能損害：輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。盡管如此，本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。腎功能損害：尚未在腎功能降低的患者中進(jìn)行本品的臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)排除了血清肌酐濃度＞1.5倍正常上限的患者）。由于達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物在腎臟的清除率＜4%，因此，腎功能不全的患者預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)全身清除率的降低。
【禁忌】對(duì)達(dá)沙替尼或任何一種輔料過(guò)敏的患者，禁用本品。
【注意事項(xiàng)】
臨床相關(guān)的相互作用達(dá)沙替尼是細(xì)胞色素P450(CYP)3A4的底物和抑制劑。因此，當(dāng)與其它主要通過(guò)CYP3A4代謝或能夠調(diào)節(jié)CYP3A4活性的藥物同時(shí)使用時(shí)，有可能會(huì)出現(xiàn)相互作用（見(jiàn)[藥物相互作用]）。達(dá)沙替尼與能夠強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦同時(shí)應(yīng)用強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑（見(jiàn)[藥物相互作用]）。達(dá)沙替尼與可以誘導(dǎo)CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥制劑，也稱(chēng)為圣約翰草）同時(shí)使用可大大降低達(dá)沙替尼的暴露，這可能會(huì)增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受達(dá)沙替尼治療的患者，應(yīng)該選擇那些對(duì)CYP3A4酶誘導(dǎo)較少的藥物進(jìn)行聯(lián)用（見(jiàn)[藥物相互作用]）。達(dá)沙替尼與CYP3A4底物同時(shí)使用可能會(huì)增加CYP3A4底物的暴露。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物聯(lián)用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類(lèi)（麥角胺、雙氫麥角胺）（見(jiàn)[藥物相互作用]）。達(dá)沙替尼與組胺-2(H2)拮抗劑（例如法莫替丁）、質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時(shí)使用可能會(huì)降低達(dá)沙替尼的暴露。因此，不推薦同時(shí)使用H2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑，同時(shí)，氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應(yīng)在給與達(dá)沙替尼前至少2小時(shí)，或2小時(shí)后給藥（見(jiàn)[藥物相互作用]）。特殊人群基于一項(xiàng)單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見(jiàn)[用法用量]和[藥理毒理]“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。但是本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見(jiàn)[用法用量]）。重要不良反應(yīng)骨髓抑制：達(dá)沙替尼治療會(huì)伴隨有貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生。進(jìn)展期CML或Ph+ALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為常見(jiàn)。前2個(gè)月內(nèi)應(yīng)每周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，隨后每月一次，或在有臨床指征時(shí)進(jìn)行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過(guò)暫時(shí)停用達(dá)沙替尼或降低劑量即可（見(jiàn)[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。在一項(xiàng)針對(duì)慢性期CML患者的III期劑量?jī)?yōu)化研究中，接受70mg，每日2次治療的患者中3級(jí)或4級(jí)的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治療的患者更為常見(jiàn)。出血相關(guān)事件：在所有臨床研究中，重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血的發(fā)生率為＜1%。有8個(gè)病例出現(xiàn)了致死性后果，其中6個(gè)病例均與通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)的4級(jí)血小板減少癥相關(guān)。3級(jí)或4級(jí)的胃腸道出血的發(fā)生率為4%，通常都需要中斷治療并輸血。其它3級(jí)或4級(jí)出血的發(fā)生率為2%。大部分出血相關(guān)事件均伴隨有3級(jí)或4級(jí)的血小板減少癥（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。此外，體外和體內(nèi)的血小板檢測(cè)提示，本品治療對(duì)血小板活化作用具有可逆的影響。服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑的患者被從最初的本品臨床試驗(yàn)中排除。在隨后的試驗(yàn)中，如果患者的血小板計(jì)數(shù)＞50000-75000/mm3，那么允許本品與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥(NSAID)同時(shí)使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那么應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。體液潴留：達(dá)沙替尼治療會(huì)伴有體液潴留。在所有臨床研究中，3級(jí)或4級(jí)體液潴留的發(fā)生率為10%，其中包括3級(jí)或4級(jí)胸腔積液和心包積液發(fā)生率分別為7%和1%。3級(jí)或4級(jí)腹水和全身水腫的發(fā)生率均＜1%。3級(jí)或4級(jí)肺水腫的發(fā)生率為1%。出現(xiàn)提示胸腔積液癥狀（例如呼吸困難或干咳）的患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行胸部X線的評(píng)價(jià)。重度的胸腔積液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。體液潴留事件的常規(guī)處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特點(diǎn)與其在年輕人群中類(lèi)似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密的觀察。在兩項(xiàng)III期的劑量?jī)?yōu)化研究中，每日1次方案組患者中體液潴留的發(fā)生率要低于每日2次方案組（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。肺動(dòng)脈高壓(PAH)上市后報(bào)告中有報(bào)道過(guò)與達(dá)沙替尼治療相關(guān)的經(jīng)右心導(dǎo)管插入術(shù)確診的肺動(dòng)脈高壓(PAH)。這些病例中，在開(kāi)始達(dá)沙替尼治療后（包括治療一年多之后）報(bào)告過(guò)肺動(dòng)脈高壓。在達(dá)沙替尼治療期間報(bào)告肺動(dòng)脈高壓的患者常常正服用合并用藥或者除潛在惡性腫瘤疾病外還患有合并疾病。在開(kāi)始達(dá)沙替尼治療前，應(yīng)評(píng)估患者是否有潛在心肺疾病的癥狀和體征。對(duì)開(kāi)始治療后產(chǎn)生呼吸困難和疲勞的患者應(yīng)評(píng)估常見(jiàn)病因，包括胸腔積液、肺水腫、貧血或肺部浸潤(rùn)。在此評(píng)估期間，應(yīng)遵循非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理指南（見(jiàn)[用法用量]）。若不良反應(yīng)為重度，則應(yīng)暫停治療直至事件解決或改善。若未發(fā)現(xiàn)其他診斷，則應(yīng)考慮肺動(dòng)脈高壓的診斷。如果確診了肺動(dòng)脈高壓，應(yīng)永久停用達(dá)沙替尼。應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐指南進(jìn)行隨訪。接受達(dá)沙替尼治療發(fā)生肺動(dòng)脈高壓的患者在停止達(dá)沙替尼治療后觀察到血流動(dòng)力學(xué)和臨床參數(shù)改善。QT間期延長(zhǎng)：體外數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼有可能會(huì)延長(zhǎng)心室復(fù)極（QT間期）（見(jiàn)[藥理毒理]“臨床前安全性數(shù)據(jù)”）。在II期臨床試驗(yàn)中接受達(dá)沙替尼治療的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc間期(QTcF)自基線的平均改變?yōu)?-6msec；所有自基線平均改變的95%置信區(qū)間的上限均＜7msec（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在臨床試驗(yàn)中接受達(dá)沙替尼的2182例患者中，14例(＜1%)患者報(bào)告了QTc延長(zhǎng)的不良反應(yīng)。21例（≤1%）患者的QTcF＞500msec。達(dá)沙替尼應(yīng)當(dāng)慎用于出現(xiàn)或可能出現(xiàn)QTc延長(zhǎng)的患者。這些患者包括低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性QT延長(zhǎng)綜合癥的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導(dǎo)致QT延長(zhǎng)藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者。在給予達(dá)沙替尼治療前應(yīng)當(dāng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥。具有未控制或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：接受達(dá)沙替尼治療的258例患者中有5.8%報(bào)告心臟不良反應(yīng)，其中包括1.6%的患者報(bào)告心肌病、充血性心力衰竭、舒張功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。對(duì)于那些伴有心功能不全體征或癥狀的患者需進(jìn)行監(jiān)測(cè)并給予適當(dāng)治療。乳糖100mg日劑量的本品含有135mg乳糖水合物，140mg日劑量的本品含有189mg乳糖水合物�；加泻币�(jiàn)的遺傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡葡糖半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚未進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響。應(yīng)當(dāng)告知患者在接受達(dá)沙替尼治療期間可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車(chē)或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。處置注意事項(xiàng)本品含有一個(gè)片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛(wèi)生從業(yè)人員接觸活性物質(zhì)。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛(wèi)生從業(yè)人員應(yīng)當(dāng)戴上一次性的化療手套進(jìn)行適當(dāng)處置以使皮膚暴露的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。任何未使用的藥品或廢料均應(yīng)在符合當(dāng)?shù)匾?guī)定的情況下進(jìn)行處置。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠目前尚無(wú)充分的達(dá)沙替尼用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)了該藥的生殖毒性（見(jiàn)[藥理毒理]）。達(dá)沙替尼對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應(yīng)用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進(jìn)行達(dá)沙替尼治療時(shí)所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達(dá)沙替尼最低檢測(cè)劑量（大鼠：2.5mg/kg/天[15mg/m2/天]和家兔：0.5mg/kg/天[6mg/m2/天]）下，能夠?qū)е屡咛ヌプ卸拘浴＿@些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105ng·hr/mL（0.3倍于人類(lèi)女性接受70mg每日2次之后獲得的AUC）和44ng·hr/mL（0.1倍于人類(lèi)AUC）。胚胎胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。哺乳目前有關(guān)達(dá)沙替尼通過(guò)人類(lèi)或動(dòng)物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達(dá)沙替尼的物理化學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明該藥可以分泌進(jìn)入乳汁
【兒童用藥】由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年（見(jiàn)[藥理毒理]藥效學(xué)特點(diǎn)）。
【老人用藥】在老年患者中沒(méi)有觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。沒(méi)有必要針對(duì)老年患者進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類(lèi)似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行密切的觀察。
【藥物相互作用】
可能增加達(dá)沙替尼血漿濃度的活性成分體外研究表明，達(dá)沙替尼是CYP3A4的底物。達(dá)沙替尼與強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦經(jīng)全身給予強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼與血漿蛋白的結(jié)合率大約是96%。尚未進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼與其它蛋白質(zhì)結(jié)合藥物的相互作用。發(fā)生置換的可能性及其臨床意義尚不詳�？赡芙档瓦_(dá)沙替尼血漿濃度的活性成分當(dāng)達(dá)沙替尼在每晚給予600mg的利福平（強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑），連續(xù)給藥8天后，達(dá)沙替尼的AUC降低了82%。其它能夠誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑例如圣約翰草）可能也會(huì)增加達(dá)沙替尼代謝并降低達(dá)沙替尼的血漿濃度。因此，不推薦強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑與達(dá)沙替尼同時(shí)使用。在適合接受利福平或其它CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者中，應(yīng)當(dāng)使用其它酶誘導(dǎo)作用較低的藥物。組胺2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑：長(zhǎng)期使用H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑（例如法莫替丁和奧美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能會(huì)降低達(dá)沙替尼的暴露。在一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的單次給藥研究中，在單次給予本品前10小時(shí)給予法莫替丁可使達(dá)沙替尼暴露降低61%。在接受本品治療的患者中，應(yīng)當(dāng)考慮使用抗酸藥替換H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。抗酸藥：非臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，達(dá)沙替尼的溶解度依賴于pH值。在健康受試者中，氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸藥與本品同時(shí)使用可使單次給予本品的AUC降低55%，Cmax降低58%。然而，當(dāng)在單次給予本品前2小時(shí)給予抗酸藥時(shí)，未觀察到達(dá)沙替尼的濃度或暴露發(fā)生相關(guān)的變化。因此，抗酸藥可在本品給藥前2小時(shí)或給藥后2小時(shí)服用（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。血漿濃度可被達(dá)沙替尼改變的活性成分達(dá)沙替尼與CYP3A4底物同時(shí)使用可能會(huì)增加CYP3A4底物的暴露。在一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的研究中，單次給予100mg的達(dá)沙替尼可以使辛伐他�。ㄒ阎囊环NCYP3A4底物）的AUC和Cmax分別增加20%和37%。不能排除多次給予達(dá)沙替尼后會(huì)增加這種作用的可能性。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與己知具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物同時(shí)使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類(lèi)（麥角胺，雙氫麥角胺）（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。體外研究數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼具有與CYP2C8底物（如格列酮類(lèi)）相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
【藥物過(guò)量】臨床研究中本品過(guò)量?jī)H限于個(gè)案病例。2例患者報(bào)告了用藥過(guò)量（280mg/天，持續(xù)1周），這兩個(gè)病例均出現(xiàn)顯著的血小板計(jì)數(shù)降低。由于達(dá)沙替尼會(huì)伴有3級(jí)或4級(jí)的骨髓抑制（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]），攝入超過(guò)推薦劑量藥物的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)其骨髓抑制情況，并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委�。�?dòng)物急性用藥過(guò)量與心臟毒性相關(guān)。心臟毒性證據(jù)包括嚙齒類(lèi)動(dòng)物接受≥100mg/kg(600mg/m2)單次給藥后出現(xiàn)的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10mg/kg(120mg/m2)單次給藥后出現(xiàn)的收縮壓和舒張壓升高的趨勢(shì)。
【藥理】藥效學(xué)特點(diǎn)藥物治療學(xué)分組：蛋白激酶抑制劑，ATC編碼：LOIXE06達(dá)沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin(EPH)受體激酶和PDGFβ受體。達(dá)沙替尼是一種強(qiáng)效的、次納摩爾(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強(qiáng)的活性。它與BCR-ABL酶的無(wú)活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。體外研究中，達(dá)沙替尼在表達(dá)各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細(xì)胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明，達(dá)沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥：BCR-ABL過(guò)表達(dá)、BCR-ABL激酶區(qū)域突變、激活包括SRC家族激酶(LYN，HCK)在內(nèi)的其他信號(hào)通道，以及多藥耐藥基因過(guò)表達(dá)。此外，達(dá)沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。在使用鼠CML模型所單獨(dú)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中，達(dá)沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進(jìn)展，同時(shí)延長(zhǎng)了荷瘤小鼠（源于生長(zhǎng)在不同部位的患者CML細(xì)胞系，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的生存期。
【毒理】臨床前安全性數(shù)據(jù)在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔進(jìn)行的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中對(duì)達(dá)沙替尼的非臨床安全性特點(diǎn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。主要毒性發(fā)生在胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)。在大鼠和猴中發(fā)生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性，原因是腸道始終是一個(gè)靶器官。在大鼠中，伴隨著骨髓的變化，紅細(xì)胞指標(biāo)出現(xiàn)了最少至輕度的降低；類(lèi)似的變化還出現(xiàn)在猴中，但是發(fā)生率更低。發(fā)生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的改變?cè)谕Ｖ怪委熀蠖际强赡娴摹Ｔ谥委熥疃?個(gè)月的猴中發(fā)生的腎臟改變僅限于基礎(chǔ)的腎臟礦化作用的增加。在一項(xiàng)針對(duì)猴的急性、單次口服給藥研究中觀察到皮膚出血，但是在針對(duì)猴或大鼠的重復(fù)給藥研究中未觀察到該現(xiàn)象。在大鼠中，達(dá)沙替尼可在體外抑制血小板聚集并在體內(nèi)延長(zhǎng)表皮出血時(shí)間，但是不會(huì)導(dǎo)致自發(fā)性出血。在應(yīng)用hERG和浦肯野纖維法進(jìn)行的體外達(dá)沙替尼活性分析表明，該藥可能會(huì)延長(zhǎng)心室復(fù)極(QT間期)。然而，一項(xiàng)基于猴（清醒狀態(tài)下接受遙測(cè)）的單次給藥研究中，QT間期或ECG波形未發(fā)生變化。達(dá)沙替尼在體外細(xì)菌細(xì)胞分析（Ames試驗(yàn)）中不具有致突變性，同時(shí)，在一項(xiàng)體內(nèi)大鼠微核研究中也
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20100121
【藥代動(dòng)力學(xué)】
基于229例健康成年受試者和106例患者（包括22例中國(guó)患者）評(píng)價(jià)了達(dá)沙替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。吸收：達(dá)沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5-3小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值濃度�？诜螅�25mg至120mg，每日2次的劑量范圍內(nèi)，平均暴露(AUCτ)的增加大約與劑量的增加呈正比。患者中達(dá)沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時(shí)。來(lái)自健康受試者的數(shù)據(jù)表明，在高脂飲食30分鐘后單次給予100mg的達(dá)沙替尼可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加14%。服用達(dá)沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加21%。所觀察到的食物作用并不能代表與臨床相關(guān)的暴露的改變。分布：在患者中，達(dá)沙替尼具有較大的表觀分布容積(2505L)，表明該藥物可以廣泛地分布于血管外。體外試驗(yàn)表明，達(dá)沙替尼在臨床相關(guān)的濃度下與血漿蛋白結(jié)合率大約為96%。代謝：達(dá)沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個(gè)酶參與了代謝產(chǎn)物的形成。在接受100mg的[14C]標(biāo)記的達(dá)沙替尼的健康受試者中，原形達(dá)沙替尼占血漿中循環(huán)放射性的29%。血漿濃度和在體外測(cè)定的活性表明，達(dá)沙替尼的代謝產(chǎn)物不太可能在所觀察到的藥物藥理學(xué)活性中發(fā)揮主要作用。CYP3A4是主要負(fù)責(zé)達(dá)沙
【ATC分類(lèi)】L01X
【編碼】HD001672
【貯藏】30℃以下保存。
