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達(dá)比加群酯膠囊
-
【藥品名稱】
通用名稱：達(dá)比加群酯膠囊
英文名稱：Pradaxa
商品名稱：泰畢全
【成份】甲磺酸達(dá)比加群酯
【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒。
【適應(yīng)癥】
預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥2級(jí)年齡≥75歲年齡≥65歲，且伴有以下任一疾�。禾悄虿�、冠心病或高血壓
【功能主治】預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥2級(jí)年齡≥75歲年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓
【規(guī)格】(1)110mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）和(2)150mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）
【包裝】雙鋁泡罩包裝：每盒10粒（110粒/板），每盒30粒（310粒/板）或每盒60粒（610粒/板)膠囊
【用法用量】
用水送服，餐時(shí)或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開膠囊。成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持終生治療。特殊人群：(1)存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者下面列出了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素：如，年齡≥75歲、中度腎功能不全[肌酐清除率(CrCL)30～50ml/min]，或接受強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑聯(lián)合治療（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]中的特殊人群），抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血（參見[注意事項(xiàng)]）等。對(duì)于存在上述一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。(2)腎功能不全患者在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者(即CrCL＜30mL/min)。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能不全患者(CrCL＜30mL/min)中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見[禁忌]）。輕、中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，對(duì)于中度腎功能不全患者(肌酐清除率為30～50ml/min)，應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。(3)老年患者80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。在老年人中開展的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中，藥物暴露會(huì)增加。由于腎功能損傷在老年患者（＞75歲）中很常見，在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者(即CrCL＜30mL/min)。參見腎功能不全患者的用法用量。(4)與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR（凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）＜2.0時(shí)，可立即給予本品治療。從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療：應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開始維生素K拮抗劑(VKA)治療：當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療；當(dāng)30ml/min≤CrCL＜50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前2天給予VKA治療。(5)其他心臟復(fù)律：心臟復(fù)律過程中，可維持本品治療。遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
【不良反應(yīng)】
在考察達(dá)比加群酯在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共隨機(jī)入組12091例患者，其中12042例患者接受達(dá)比加群酯治療，6059例患者接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的治療，5983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。共有22%接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者（長(zhǎng)期治療時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)3年）出現(xiàn)不良反應(yīng)。最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約16.5%接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何位置出血有可能導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。不良反應(yīng)表1為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所觀察到的不良反應(yīng)，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(SOC)列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進(jìn)行分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)：偶見(≥1/1000，＜1/100)：罕見(≥1/10000，＜1/1000)；十分罕見(＜1/10000)；不明確（從現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計(jì)）。表1RE-LY試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)出血表2列出了研究房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE預(yù)防的關(guān)鍵研究中分類為大出血和任何出血的出血事件。表2RE-LY試驗(yàn)中的出血事件頻率及年化事件率(%)滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)可稱為大出血：出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或?qū)е滦栎斞蜓?xì)胞至少達(dá)2個(gè)單位的出血。在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：眼內(nèi)、顱內(nèi)、椎管內(nèi)或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)節(jié)內(nèi)出血或心包出血。滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)的大出血被稱為危及生命的出血：致死性出血、癥狀性顱內(nèi)出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/L的出血；需要輸血或血細(xì)胞至少達(dá)4個(gè)單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術(shù)治療的出血。與接受華法林治療者相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次和每次150mg.每日兩次的患者，總體出血、危及生命的出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)呈顯著下降(p＜0.05)。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg，每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（危險(xiǎn)比0.80，[p=0.0026]）。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（危險(xiǎn)比1.47，[p=0.0008]），這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲的患者中。各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥）均表現(xiàn)出達(dá)比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE方面的益處，以及顱內(nèi)出血(ICH)風(fēng)險(xiǎn)的下降。在使用抗凝血藥治療時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加的特定患者亞組中，達(dá)比加群的過高出血風(fēng)險(xiǎn)是由胃腸道出血導(dǎo)致，一般出現(xiàn)在達(dá)比加群酯治療開始后的前3～6個(gè)月。心肌梗死在RE-LY研究中，達(dá)比加群酯的年心肌梗死年化事件率為0.82%（達(dá)比加群酯110mg、每日兩次）和0.81%（達(dá)比加群酯150mg、每日兩次），華法林為0.64%（參見[臨床試驗(yàn)]）。
【禁忌】和
【注意事項(xiàng)】
和[藥理毒理]）。應(yīng)在完全止血后重新開始治療。高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們?cè)谑褂帽酒窌r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。心肌梗死在III期研究RE-LY（參見[臨床試驗(yàn)]）中，達(dá)比加群酯110mg每日兩次、達(dá)比加群酯150mg每日兩次和華法林，心肌梗死(MI)的總體年化事件率分別為0.82%、0.81%和0.64%。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%的患者和中度腎功能不全的患者，MI的風(fēng)險(xiǎn)較高（與治療藥物無關(guān)）；各組間無差異。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。人工心臟瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件采用機(jī)械人工心臟瓣膜的患者禁用本品（參見[禁忌]）。在RE-ALIGN試驗(yàn)中對(duì)采用雙葉式機(jī)械人工心臟瓣膜患者使用本品的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。采用雙葉式機(jī)械人工心臟瓣膜（最近植入或入組前植入超過3個(gè)月）的患者被隨機(jī)分配到經(jīng)劑量調(diào)整的華法林組或達(dá)比加群酯150、220或300毫克每日兩次組。由于達(dá)比加群酯組比華法林組發(fā)生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要觀察到為由于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而需要干預(yù)的術(shù)后心包滲出），RE-ALIGN試驗(yàn)提前中止。在雙葉式機(jī)械瓣膜植入術(shù)后三天內(nèi)使用達(dá)比加群酯的患者和入組前瓣膜植入超過三個(gè)月的患者都觀察到了出血和血栓栓塞事件。因此，采用機(jī)械人工心臟瓣膜的患者禁用本品（參見[禁忌]）。尚未對(duì)有其它瓣膜性心臟病（包括存在的生物心臟瓣膜）的房顫患者使用達(dá)比加群酯預(yù)防血栓事件進(jìn)行研究，因此在這些患者中不推薦使用本品。著色劑本品硬膠囊包含著色劑日落黃(E110)，可能引起過敏反應(yīng)。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚未進(jìn)行研究。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。動(dòng)物研究已表明有生殖毒性（參見[藥理毒理]中的毒理研究）。是否存在對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。在接受達(dá)比加群酯治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。除非確實(shí)必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。哺乳尚無達(dá)比加群對(duì)哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。生殖尚無人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在動(dòng)物研究中，對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對(duì)雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對(duì)雄性動(dòng)物生育力沒有影響。在對(duì)母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對(duì)母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。
【兒童用藥】在本品下述適應(yīng)癥中沒有兒童人群相關(guān)應(yīng)用：非瓣膜性房顫患者的卒中和SEE預(yù)防。由于缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)，所以不推薦本品用于18歲以下患者。
【老人用藥】80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。參見用法用量項(xiàng)下的特殊人群。
【藥物相互作用】
抗凝血藥和抗血小板聚集藥以下與本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)有限：抗凝藥物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥（參見[禁忌]），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見[注意事項(xiàng)]）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]）。保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用（參見[禁忌]）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)（參見[臨床試驗(yàn)]）觀察到，無論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā)生率加倍（參見[注意事項(xiàng)]）。氯吡格雷：在一項(xiàng)納入健康年青男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合使用達(dá)比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)。此外．與兩者的單藥治療相比，在聯(lián)合用藥時(shí)，達(dá)比加群AUCt，ss和Cmax，ss、用于評(píng)估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo)、或用于評(píng)估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí)，達(dá)比加群AUCt，ss和Cmax，ss出現(xiàn)30%至40%的增加（參見[注意事項(xiàng)]）（參下面ASA的段落）。ASA：曾有一項(xiàng)臨床II期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯和ASA聯(lián)合使用對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，在此項(xiàng)研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA�；贚ogistic回歸分析，81mg或325mgASA和達(dá)比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用，可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從12%分別增至18%和24%（參見[注意事項(xiàng)]）。NSAIDs：用于圍手術(shù)期間短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥，己顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無關(guān)。在RE-LY研究中，長(zhǎng)期使用NSAIDs會(huì)使達(dá)比加群酯和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50%。因此，由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用消除半衰期＞12小時(shí)的NSAIDs時(shí)，建議對(duì)出血的體征進(jìn)行密切觀察（參見[注意事項(xiàng)]）。LMWH：未對(duì)LMWH（如依諾肝素）和達(dá)比加群酯的聯(lián)合使用進(jìn)行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯，依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后（單次劑量220mg）。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用，被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。達(dá)比加群酯和達(dá)比加群代謝特性相關(guān)的相互作用達(dá)比加群酯和達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無體外作用。因此，預(yù)期不會(huì)發(fā)生與達(dá)比加群相關(guān)的藥物相互作用。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用P-gp抑制劑達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的底物。預(yù)計(jì)與強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達(dá)隆和克拉霉素）的聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度升高。如果另外沒有專門描述，當(dāng)達(dá)比加群與強(qiáng)效P-gp抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，要求進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征）。凝血檢查有助于發(fā)現(xiàn)因達(dá)比加群暴露量增加而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（參見[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。禁止使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)�。▍⒁奫禁忌]）。與其他強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。酮康唑：酮康唑單次400mg給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)138%和135%，酮康唑400mg每日一次連續(xù)給藥這可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)153%和149%。酮康唑不影響本品達(dá)峰時(shí)間、終末半衰期和平均停留時(shí)間（參見[注意事項(xiàng)]）。禁止本品與全身性酮康唑聯(lián)合使用（參見[禁忌]）。決奈達(dá)�。寒�(dāng)同時(shí)給予本品和決奈達(dá)隆時(shí)，決奈達(dá)隆400mg每日兩次連續(xù)給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2，4倍和2.3倍（+136%和125%），決奈達(dá)隆400mg單次給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍（+114%和87%）。達(dá)比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達(dá)隆的影響。當(dāng)服用達(dá)比加群2小時(shí)后單劑量和多劑量給予決奈達(dá)隆，達(dá)比加群AUC0-∞分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用。胺碘酮：當(dāng)本品與單劑600mg胺碘酮口服聯(lián)合使用時(shí)，胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物DEA吸收程度和吸收率基本無改變。達(dá)比加群的AUC和Cmax則分別增高約60%和50%。相互作用的機(jī)制尚未完全闡明。鑒于胺碘酮的半衰期較長(zhǎng)，在胺碘酮停藥后數(shù)周還存在藥物相互作用的可能性（參見[注意事項(xiàng)]）。當(dāng)達(dá)比加群酯與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)�？岫。嚎岫�200mg每?jī)尚r(shí)給藥一次至總劑量為1000mg，達(dá)比加群酯每日兩次連續(xù)用藥超過三天，在第三天與奎尼丁聯(lián)用或不聯(lián)用。以上聯(lián)合使用奎尼丁的情況下，達(dá)比加群AUCt，ss和Cmax，ss分別平均增加53%和56%（參見[注意事項(xiàng)]）。當(dāng)達(dá)比加群酯與奎尼丁聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。維拉帕米：當(dāng)達(dá)比加群酯(150mg)與口服維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，達(dá)比加群的Cmax和AUC增高，但其變化幅度因維拉帕米給藥時(shí)間和劑型不同而存在差異（參見[注意事項(xiàng)]）。在達(dá)比加群酯給藥前一小時(shí)口服給予首劑維拉帕米速釋劑型，達(dá)比加群暴露量出現(xiàn)最大增高（Cmax增高約180%，AUC增加約150%）。給予緩釋劑型(Cmax增高約90%，AUC增加約70%)或維拉帕米多次給藥(Cmax增高約60%，AUC增加約50%)，該效應(yīng)則依次下降。當(dāng)達(dá)比加群酯與維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在達(dá)比加群酯給藥兩小時(shí)后給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互作用（Cmax增高大約10%，AUC增加大約20%）。這可以被解釋為達(dá)比加群在給藥兩小時(shí)后己被完全吸收（參見[注意事項(xiàng)]）�？死顾兀寒�(dāng)健康志愿者聯(lián)合使用克拉霉素500mg每日兩次與達(dá)比加群酯時(shí)，觀察到AUC增加大約19%，Cmax增高大約15%，無任何臨床安全性問題。但是，服用達(dá)比加群的患者聯(lián)合使用克拉霉素時(shí)，不能排除臨床相關(guān)相互作用。因此，當(dāng)達(dá)比加群酯與克拉霉素聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。未對(duì)以下強(qiáng)效P-gp抑制劑進(jìn)行臨床研究，但根據(jù)體外研究結(jié)果，預(yù)計(jì)與酮康唑有相似效果：伊曲康唑、他克莫司和環(huán)孢菌素，這些藥物禁止與本品同時(shí)使用（參見[禁忌]）。未獲得泊沙康唑的臨床和體外研究結(jié)果，不建議泊沙康唑與本品聯(lián)合使用。P-gp誘導(dǎo)物預(yù)計(jì)與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。利福平：在達(dá)比加群酯給藥前給予誘導(dǎo)物利福平600mg每日一次連續(xù)七天，可使達(dá)比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5%和67%。在利福平停藥后第七天，誘導(dǎo)效應(yīng)減小，從而使得達(dá)比加群暴露量接近參比值。再過七天之后，未發(fā)現(xiàn)生物利用度出現(xiàn)進(jìn)一步的增高。影響P-gp的其他藥物蛋白酶抑制劑（包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的復(fù)方制劑）會(huì)影響P-gp（作為抑制劑或誘導(dǎo)物）。未對(duì)它們進(jìn)行過研究，因此不建議與本品聯(lián)合使用。P-gp底物地高辛：在一項(xiàng)納入24名健康人的研究中，當(dāng)本品與地高辛聯(lián)合使用時(shí)，未觀察到對(duì)地高辛產(chǎn)生影響，也未觀察到達(dá)比加群暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)RE-LY的所有治療組中，SSRIs和SNRIs均增加出血風(fēng)險(xiǎn)。胃內(nèi)pH值：泮托拉唑：當(dāng)達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時(shí)，曾經(jīng)觀察到達(dá)比加群血藥濃度時(shí)間曲線下面積出現(xiàn)大約30%的下降。臨床研究中曾經(jīng)將泮托拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與本品聯(lián)合使用，并未觀察到對(duì)本品療效方面的影響。雷尼替�。豪啄崽娑∨c達(dá)比加群酯聯(lián)合使用未對(duì)達(dá)比加群吸收程度產(chǎn)生臨床上相關(guān)性影響。
【藥物過量】達(dá)比加群酯超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測(cè)定出血風(fēng)險(xiǎn)（參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。校準(zhǔn)定量(dTT)檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測(cè)達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間（參見[藥理毒理]），即使已經(jīng)開始進(jìn)行其他措施（如透析）。如果出現(xiàn)過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對(duì)達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)由腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量。可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA）或重組VIla因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及導(dǎo)致血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝檢測(cè)可能不可靠，因此進(jìn)行這些檢測(cè)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長(zhǎng)效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。如有條件，大出血發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專家會(huì)診。因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情
【藥代動(dòng)力學(xué)】
口服給藥后，達(dá)比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。吸收有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢，血漿濃度一時(shí)間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75%的增加。因此，在臨床使用過程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利
【ATC分類】B01A
【編碼】HD001657
【貯藏】密封，在25℃以下干燥保存。
