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白消安注射液
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【藥品名稱】
通用名稱：白消安注射液
英文名稱：Busulfex(BusulfanInjection)
商品名稱：白舒非
【成份】白消安
【性狀】本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
【適應(yīng)癥】
本品適用于聯(lián)合環(huán)磷酰胺，作為慢性髓性白血病同種異體的造血祖細胞移植前的預(yù)處理方案。
【功能主治】本品適用于聯(lián)合環(huán)磷酰胺，作為慢性髓性白血病同種異體的造血祖細胞移植前的預(yù)處理方案。
【規(guī)格】10ml：60mg
【包裝】10mL/安瓿/盒，小盒內(nèi)附一次性過濾器；8盒/中盒
【用法用量】
本品應(yīng)通過中心靜脈導(dǎo)管給藥，每次給藥需輸注2小時，每6小時一次連續(xù)4天，共16次。所有患者均應(yīng)預(yù)防性給予苯妥因，因為已知白消安可通過血腦屏障并誘發(fā)癲癇。苯妥因使白消安的血漿AUC下降15%；而其它抗驚厥藥物則可能使白消安血漿AUC升高，從而增加肝靜脈閉塞癥或癲癇發(fā)生的風(fēng)險。如必須使用其他抗驚厥藥，則應(yīng)監(jiān)測血漿白消安的暴露程度（見“藥物相互作用”）。止吐藥應(yīng)在第一次開始之前給予，并按一定計劃在整個用藥期間持續(xù)給藥。按校準的理想體重給藥時，本品清除率的可預(yù)測性最好。若依據(jù)實際體重、理想體重或其他因子計算本品的劑量，則可能使消瘦、正常和肥胖患者之間的清除率產(chǎn)生顯著不同。在組成骨髓或外周血祖細胞移植預(yù)處理方案時，本品的成人劑量通常為0.8mg/kg，取理想體重或?qū)嶋H體重的低值，每6小時給藥一次連續(xù)4天（共16次）。對肥胖或特別肥胖的患者，本品應(yīng)按校準的理想體重給藥。理想體重（IBW）的計算公式如下（身高cm，體重kg）：IBW(kg，男性)=50+0.91×(身高cm-152)IBW(kg，女性)=45+0.91×(身高cm-152)。校準的理想體重（AIBW）公式為：AIBW=IBW+0.25×(實際體重-IBW)。在骨髓移植前3天，本品第16次給藥之后6小時，給予環(huán)磷酰胺，劑量為60mg/kg，每次靜注1小時，每天一次共2天。
【不良反應(yīng)】
二甲乙酰胺（DMA），本品配方中的溶劑，曾在1962年，被作為潛在的癌癥化療藥物研究。在I期試驗中，最大耐受劑量（MTD）為14.8g/m2/d，連用四天。按mg/m2計算，推薦劑量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期試驗中的劑量限制性毒性為肝臟毒性（表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶SGOT升高）以及神經(jīng)系統(tǒng)毒性（表現(xiàn)為幻覺）�；糜X多在DMA給藥計劃完成一天后發(fā)生，并伴有腦電圖改變。本品推薦用于預(yù)處理方案的劑量為0.8mg/kg，每6小時一次共16次，而DMA發(fā)生幻覺的最低劑量為上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神經(jīng)毒性包括嗜睡、困倦和精神錯亂。但對于在本品使用中觀察到的肝毒性和神經(jīng)毒性，已很難確定DMA和/或其它合并用藥在其中相對的作用程度。用推薦劑量方案的本品治療，將在100%的患者中產(chǎn)生深度骨髓抑制，包括粒細胞缺乏、血小板減少、貧血或血液成分聯(lián)合缺乏。不良反應(yīng)的主要信息來源為本品的臨床試驗（n=61），以及從文獻中找到的高劑量口服白消安預(yù)處理隨機對照試驗資料。本品的臨床試驗：在本品的同種異體干細胞移植臨床試驗中，所有患者均給予本品，每次0.8mg/kg，靜脈滴注2小時，每6小時一次，四天內(nèi)共給16次，聯(lián)合給予環(huán)磷酰胺60mg/kg×2天。接受這一劑量的可評價患者中，93%在第9次給藥時AUC維持在1500Mmin以下，通常認為在這一水平下可使肝靜脈閉塞癥的發(fā)生風(fēng)險最小。以下部分描述了本品臨床試驗中有臨床意義的不良事件，不論是否由該藥物引起。血液系統(tǒng)：在推薦劑量方案下，本品使100%的患者發(fā)生深度骨髓抑制。研究中對大多數(shù)患者進行了重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）預(yù)防性給藥；造血祖細胞輸注后，中性粒細胞數(shù)恢復(fù)至≥500個/mm3的中位時間為13天，每個患者的血小板輸注中位次數(shù)為6，紅細胞輸注中位次數(shù)為4。報告有1例（2%）凝血酶原時間延長。胃腸道：胃腸道毒性很常見，通常被認為與藥物有關(guān)。僅少數(shù)被歸入嚴重毒性。同種異體移植臨床試驗至移植后28天時，92%的患者發(fā)生輕或中度惡心，95％患者出現(xiàn)輕或中度嘔吐，7%發(fā)生嚴重惡心。同種異體移植臨床試驗中，本品給藥期間（移植前7天至移植前4天）的嘔吐發(fā)生率為43%。26%患者發(fā)生3-4級口腔炎，2%患者發(fā)生3級食管炎。同種異體試驗中3-4級腹瀉的發(fā)生率為5%，輕中度腹瀉的發(fā)生率為75%。輕中度便秘發(fā)生于38%的患者，8%患者出現(xiàn)腸梗阻且其中2%為重度。44%患者報告了輕中度消化不良。2%患者出現(xiàn)嘔血。2%患者發(fā)生胰腺炎。24%患者有輕中度直腸不適。重度厭食見于21%患者而輕中度見于64%患者。肝臟：同種異體干細胞移植試驗中，高膽紅素血癥發(fā)生于49%的患者。移植28天內(nèi)有30%患者出現(xiàn)3/4級高膽紅素血癥，其中的5%為威脅生命的。6名患者的高膽紅素血癥與移植物抗宿主病有關(guān)，5名則與肝靜脈閉塞癥有關(guān)。SGPT升高的3/4級升高見于7%患者。15%患者有輕中度堿性磷酸酶升高。12%患者發(fā)生輕中度黃疸，6%患者出現(xiàn)肝臟腫大。肝靜脈閉塞癥：已知肝靜脈閉塞癥（HVOD）是移植前預(yù)處理的一種潛在并發(fā)癥。參加同種異體研究的61名患者有5名（8%）發(fā)生HVOD，其中2名為致死性。移植物抗宿主�。和N異體研究中，移植物抗宿主�。℅VHD）發(fā)生于18%的患者（11/16）；3%為重度，15%為輕中度。有3例（5%）因GVHD而死亡。水腫：79%患者出現(xiàn)某種形式的水腫，高血容量或體重增加；所有事件均報告為輕中度。感染/發(fā)熱：51%的患者經(jīng)歷過1次或多次感染。1名患者患致死性肺炎，而3%患者的肺炎是威脅生命的。80％患者出現(xiàn)發(fā)熱，78%為輕中度，3%為重度。46%患者曾有寒戰(zhàn)。心血管系統(tǒng)：44%患者報告了輕中度心動過速。7名患者（11%）首次報告于本品給藥期間。其他的心律失常均為輕中度，包括心律不齊（5％）、房顫（2%）、室性早搏（2％）和III度傳導(dǎo)阻滯（2％）。輕或中度血栓形成見于33%患者，所有病例均與中央靜脈導(dǎo)管有關(guān)。36%患者報告了高血壓，其中3/4級為7%。11%患者報告了低血壓，3%患者為3/4級。25%患者報告有輕度的血管擴張（潮紅或熱性紅斑）。其它心血管事件還包括心肌肥大（5％）、輕度的心電圖異常（2％）、3/4級左心衰竭（1名患者，2％），中度的心包積液（2％）。這些事件大多是在用環(huán)磷酰胺后報告的。肺：25%患者發(fā)生輕度或中度呼吸困難，2%發(fā)生重度呼吸困難。1名患者（2%）出現(xiàn)重度過度通氣；另2名患者（3%）則為輕中度。分別有44%和28%的患者報告了輕度鼻炎和輕中度咳嗽。25%患者報告了輕度鼻出血。同種異體研究中，3名患者（5%）被證實發(fā)生肺泡出血，這3人均需機械通氣支持，最終均死亡；另1名患者，經(jīng)電子胸腔鏡楔形活檢發(fā)現(xiàn)非特異性肺間質(zhì)纖維化，并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均為輕或中度，包括咽炎（18%）、呃逆（18%）哮喘（8％）、肺不張（2％）、胸腔積液（3％）、低氧血癥（2％）、咯血（3%）和鼻竇炎（3%）。神經(jīng)系統(tǒng)：報告最多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件為：失眠（84%），焦慮（75%），眩暈（30%）和抑郁（23%）；除1名患者（1%）發(fā)生重度失眠之外，上述不良反應(yīng)均為輕或中度。1名患者（1%）在HVOD繼發(fā)的多器官功能衰竭終末期，出現(xiàn)威脅生命的大腦出血和昏迷。其他重度不良事件包括：譫妄（2%），騷動不安（2%）和腦病（2%）。精神錯亂的總發(fā)生率為11%，5%患者報告發(fā)生幻覺。同種異體研究中出現(xiàn)譫妄和幻覺的患者，其精神錯亂發(fā)生在本品給藥完成時。在本品同種異體臨床研究中，困倦總發(fā)生率為7%，嗜睡發(fā)生率為2%。自身移植研究中，盡管給予了苯妥因預(yù)防，仍有1名患者在環(huán)磷酰胺給藥時出現(xiàn)癲癇發(fā)作。腎：21%患者血清肌酐輕中度升高。3%患者BUN升高，而3/4級升高的患者達2%。7%患者有排尿困難，15%有少尿，8%出現(xiàn)血尿。在同種異體臨床試驗中，有4例（7%）3/4級的出血性膀胱炎。皮膚：報告有皮疹（57%）和瘙癢（28%），兩類事件絕大部分為輕度。15%的患者輕度脫發(fā)，2%為中度脫發(fā)。10%患者報告了輕度皰疹，8%有輕中度斑丘疹。10%患者出現(xiàn)大皰，5%出現(xiàn)剝脫性皮炎。紅斑結(jié)節(jié)見于2%患者，痤瘡見于7%患者，8%患者發(fā)生皮膚褪色。代謝：67%患者出現(xiàn)高血糖，3/4級高血糖見于15%患者。77%患者有輕中度低鎂血癥；輕中度低鉀血癥有62%，而重度低鉀有2%；輕中度低鈣為46%，重度低鈣有3%，輕中度低磷有17%，低鈉血癥有2%。其他：報告的其它不良事件包括：頭痛（輕中度46%，重度5%）、腹痛（輕中度69%，重度3%）、虛弱（輕中度49%，重度2%）、非特異性疼痛（輕中度43%，重度2%）、過敏反應(yīng)（輕中度24%，重度2%）、注射部位炎癥（輕中度25%）、注射部位疼痛（輕中度15%）、胸痛（輕中度26%）、背痛（輕中度23%）、肌肉痛（輕中度16%）、關(guān)節(jié)痛（輕中度13%）以及聽力障礙（3%）。死亡：同種異體移植研究中，至移植后28天內(nèi)發(fā)生2例死亡；另有6例死亡在移植后29天至移植后100天期間發(fā)生�？诜紫参墨I綜述。通過查閱文獻，找出四項相關(guān)隨機對照研究，評價了同種異體骨髓移植治療慢性髓性白血病時，含高劑量口服白消安的預(yù)處理方案（見“臨床研究”）。下表4總結(jié)了這些試驗中報道的安全性結(jié)果，試驗人群患各種血液系統(tǒng)惡性疾�。毙运栊园籽。ˋML）、慢性髓性白血�。–ML）和急性淋巴細胞白血�。ˋLL））。
【禁忌】對本品的任何一種成份有過敏史的患者。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：給予妊娠婦女白消安治療，可能損害胎兒。若在妊娠期間用藥，白消安可在家鼠、大鼠和兔子的后代中造成畸胎�；魏彤惓０w形、體重增長和肌肉骨骼系統(tǒng)的顯著變化。在妊娠大鼠中，白消安可造成雌性和雄性后代的不育，因白消安使后代的睪丸和卵巢中生殖細胞缺失。溶劑DMA，給予妊娠婦女時也可損害胎兒。大鼠中，在胎兒器官形成階段給予DMA400mg/kg/d（按mg/m2計算，大約為本品每日劑量中所含DMA的40%），引起顯著的發(fā)育異常，最突出的異常包括：全身性水腫，腭裂，脊柱發(fā)育異常，肋骨發(fā)育異常和心臟大血管的嚴重異常。關(guān)于白消安或DMA在妊娠婦女中的應(yīng)用，尚無充分的嚴格對照研究資料，若在妊娠期間使用本品或患者在使用本品期間懷孕，應(yīng)告知患者該藥對胚胎的可能危害。應(yīng)告誡可能懷孕的婦女，在使用該藥期間避孕。哺乳期婦女：尚不清楚該藥在人乳汁中是否有分泌。因為許多藥物可自人類乳汁中分泌，而且人類和動物研究顯示白消安具有潛在致癌原性，因此應(yīng)權(quán)衡該藥對哺乳期婦女的重要性，以決定是終止哺乳抑或終止用藥。
【兒童用藥】尚不明確本品對兒童的安全性和有效性。有依據(jù)顯示白消安在兒童中清除率高于成人。因此，有必要針對兒童，開發(fā)不同的口服白消安劑量方案。本品在兒童中的藥代動力學(xué)研究正在進行中。目前尚未確定本品對兒童的推薦劑量。
【老人用藥】本品臨床試驗的61名治療患者中，5名年齡在55歲以上（57~64歲）。此5人均達到骨髓清除并植入成功。
【藥物相互作用】
伊曲康唑可使白消安的清除率降低25%或更多，并可使某些患者的AUC1，500Mmin。氟康唑以及5-HT3止吐劑恩丹西酮（Zofran）和格拉司瓊（Kytril）可以與本品合用。苯妥因使白消安的清除率增加15%或更多，可能由于其誘導(dǎo)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶。本品的藥代動學(xué)力研究是在應(yīng)用了苯妥因的患者中進行的。因此推薦劑量本品的（實際）清除率可能更低，因而不用苯妥因的患者可能暴露在更高的AUC之下。白消安通過與谷胱甘肽的結(jié)合從體內(nèi)清除。在本品用藥前（＜72小時）或同時使用對乙酰氨基酚，可能導(dǎo)致白消安清除減少，因為已知對乙酰氨基酚可降低血液和組織中的谷胱甘肽水平。
【藥物過量】除造血祖細胞移植外，尚無任何已知的白消安解毒劑。若無造血祖細胞支持，推薦劑量的本品會造成白消安過量。主要的毒性為深度骨髓造血細胞減少/再生障礙和全血細胞減少，同時還可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、肺和胃腸道。應(yīng)密切監(jiān)察血液系統(tǒng)狀態(tài)，一旦有醫(yī)療指征時，即應(yīng)開始積極支持治療。曾報道一名體重18kg的4歲兒童，在一次性服用140mg的Myleran片劑后存活下來；另有一名2歲兒童，在計劃骨髓移植前無意中服用了超過正常量的白消安（2.1mg/kg；總劑量23.3mg/kg），但未發(fā)生不良后果；然而一次2.4g的急性劑量對另一名10歲男孩卻是致死性的。有報道白消安可以通過透析去除，因此一旦過量可以考慮透析；而且，白消安通過與谷胱甘肽結(jié)合而代謝，過量時也可考慮給予谷胱甘肽。
【毒理】本品為強效的細胞毒性藥物，可引起深度骨髓抑制。由于白消安是雙功能團烷化劑，其四碳烴鏈的相對末端連接有2個不穩(wěn)定磺化甲烷基團。在水溶液中，白消安水化并釋放出磺化甲烷基團，由此產(chǎn)生活化的碳離子使DNA烷基化。白消安大部分的細胞毒性作用是由DNA損傷引起的。
【藥代動力學(xué)】
一項包括59名患者的前瞻性試驗，以本品—環(huán)磷酰胺作為同種異體造血干細胞移植前的預(yù)處理方案，研究了本品的藥代動力學(xué)。每6小時給藥一次，劑量為0.8mg/kg，4天共給藥16次。59名接受本品的患者中有55名（93%）的AUC值維持在目標(biāo)值以下（1500min）。本品具有穩(wěn)定的藥代動力學(xué)特點，這表現(xiàn)在第9和第13次給藥藥物穩(wěn)態(tài)Cmax的可重復(fù)性及這一參數(shù)很低的變異系數(shù)。分布、代謝和排泄本品分布、代謝和清除的研究還未進行過，但有相關(guān)的口服白消安文獻資料。此外，對藥物動力學(xué)參數(shù)的調(diào)節(jié)作用參見“藥物相互作用”。分布：白消安在腦脊液中達到的濃度與血漿中大致相等，其與血漿成份，主要是白蛋白的不可逆性結(jié)合率，估計在32.4±2.2%，這與白消安活化的親電子特性有關(guān)。代謝：白消安的主要代謝方式是與谷胱甘肽結(jié)合，既有自發(fā)結(jié)合，也有谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶（GST）催化下的結(jié)合，結(jié)合后在肝臟內(nèi)進一步氧化代謝。排泄：14C標(biāo)記的白消安用于人體后，48小時中約有30%的放射活性從尿中排出，而糞便中僅發(fā)現(xiàn)極微量藥物。這種不完全排泄可能是由于長效代謝物的形成，或由于體內(nèi)大分子物的非特異性烷基化。
【ATC分類】L01A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD000973
【貯藏】2℃~8℃
