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阿利吉侖
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【藥品名稱】
通用名稱：阿利吉侖
英文名稱：Rasilez(Aliskiren)
商品名稱：銳思力
【成份】阿利吉侖
【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【適應(yīng)癥】
治療原發(fā)性高血壓。
【功能主治】治療原發(fā)性高血壓。
【用法用量】
高血壓：本品可以單獨使用，或者聯(lián)合其他降壓藥物使用。通常推薦的起始劑量為150mg，每日1次，對于血壓仍不能完全控制的患者，劑量可以增加至300mg，每日1次。300mg以上的劑量并不能進一步降低血壓，反而會增加腹瀉的發(fā)生率。在治療2周后達到藥物的確切降壓效果（85-90%）。本品可與其他降壓藥物聯(lián)合使用。迄今為止，最多的是與利尿劑和血管緊張素受體拮抗劑（纈沙坦）聯(lián)用，在最大推薦劑量下，聯(lián)合用藥比各自單獨使用增加降壓療效。目前尚不清楚阿利吉侖與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或受體阻滯劑聯(lián)用是否產(chǎn)生協(xié)同作用。本品可在進食或不伴進食時服用。最好在每天同一時間服用。老年患者用藥（65歲以上）：老年患者無需調(diào)整初始劑量。腎功能損傷患者：輕度至重度腎功能損傷患者無需調(diào)整初始劑量（參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)]）。肝功能損傷患者：輕度至重度肝功能損傷患者無需調(diào)整初始劑量（參見[藥代動力學(xué)]）。兒童和青少年用藥：對本品在兒童和青少年（18歲以下）中用藥的安全性和有效性尚未進行研究。因此不建議在此類患者人群中使用。
【不良反應(yīng)】
本品已經(jīng)在超過6460例患者中進行了安全性評價，其中1740例以上患者使用本品治療超過6個月，1250例以上患者使用本品治療超過1年。在安慰劑對照的臨床試驗中，由于臨床不良事件（包括血壓控制不良）而中止治療的患者在阿利吉侖治療組為2.2%，而在安慰劑組為3.5%。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉。在對照臨床試驗中，阿利吉侖治療組報告了2例出現(xiàn)呼吸道癥狀的血管性水腫。另有2例不伴有呼吸系統(tǒng)癥狀的眶周水腫作為疑似的血管性水腫報告，并因此停藥。血管性水腫病例的發(fā)生率在整個研究中為0.06%。當(dāng)患者出現(xiàn)任何顯示有過敏反應(yīng)的癥狀（特別是呼吸或吞咽困難，或面部、四肢末端、眼、唇部或舌頭腫脹）時，必須停止用藥并將癥狀告知醫(yī)生。另外，在阿利吉侖治療組中報告了26例包括面部、手或全身在內(nèi)的水腫，其中4例導(dǎo)致了停藥。在安慰劑對照的研究中，包括面部、手或全身在內(nèi)的水腫發(fā)生率在阿利吉侖治療組為0.4%，而在安慰劑組為0.5%。在一項阿利吉侖與HCTZ的長期活性藥物對照研究中，包括面部、手或全身的水腫發(fā)生率在兩個治療組中均為0.4%。服用阿利吉侖可發(fā)生劑量相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)。在阿利吉侖300mg的劑量下，有2.3%的患者報告了腹瀉，而在安慰劑組中為1.2%。在女性患者與老年患者（年齡≥65歲）中，當(dāng)以每天150mg的劑量開始治療時，腹瀉的發(fā)生率增加明顯。這類亞組的患者在阿利吉侖150mg的劑量下，腹瀉的發(fā)生率與接受阿利吉侖300mg劑量的男性或年輕的患者腹瀉的發(fā)生率相當(dāng)（比率均為2.0-2.3%左右）。其他的胃腸道癥狀包括腹痛、消化不良和胃食管反流，不過腹痛和消化不良的發(fā)生率僅在每天600mg的劑量下有別于安慰劑組。腹瀉和其他胃腸道癥狀大多較輕微，很少導(dǎo)致停藥。在安慰劑對照的研究中，阿利吉侖治療組咳嗽的發(fā)生率輕微增加（阿利吉侖治療組為1.1%，安慰劑組為0.6%）。在與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（雷米普利、賴諾普利）的活性藥物對照試驗中，阿利吉侖治療組咳嗽的發(fā)生率約為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組的三分之一至二分之一。與安慰劑治療組相比，阿利吉侖治療組發(fā)生率增加的其他不良反應(yīng)包括皮疹（1%比0.3%）、尿酸升高（0.4%比0.1%）、痛風(fēng)（0.2%比0.1%）和腎結(jié)石（0.2%比0%）。臨床試驗中，有2名接受阿利吉侖治療的患者報告了單次伴有意識喪失的強直陣攣發(fā)作。其中1名患者有癲癇發(fā)作的誘因，且發(fā)作后的腦電圖（EEG）與腦影像學(xué)檢查結(jié)果為陰性（另1名患者的腦電圖和影像結(jié)果未報告）。停止使用本品后，未再發(fā)生類似癥狀。在安慰劑對照的臨床試驗中，在阿利吉侖治療組發(fā)生率超過1%，且在安慰劑組中有著相同或較高的發(fā)生率的不良事件如下：頭痛、鼻咽炎、頭暈、乏力、上呼吸道感染、背痛和咳嗽。臨床實驗室數(shù)據(jù)：在對照臨床試驗中，臨床相關(guān)的實驗室參數(shù)的改變很少與服用本品有關(guān)。在高血壓患者中進行的臨床試驗顯示，本品對總膽固醇、高密度脂蛋白（HDL）、空腹甘油三酯、空腹血糖或尿酸的影響無臨床意義。血尿素氮和血清肌酐：在不到7%的接受阿利吉侖單藥治療的原發(fā)性高血壓患者和6%接受安慰劑治療的患者中，觀察到血尿素氮或血清肌酸酐輕微的增加。血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積：阿利吉侖治療時可觀察到血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積略微降低（在所有阿利吉侖單藥治療中，血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積分別平均降低約為0.08g/dL和0.16體積百分?jǐn)?shù)）。降低幅度與劑量有關(guān)，在每天600mg的劑量下，降低值分別為0.24g/dL和0.79體積百分?jǐn)?shù)。此種情況在其他作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物治療時也有發(fā)生，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，可能是由血管緊張素II降低介導(dǎo)，血管緊張素II可通過AT1受體刺激促紅細(xì)胞生成素的生成。血紅蛋白與紅細(xì)胞壓積的減少導(dǎo)致阿利吉侖治療組發(fā)生貧血的比率稍高于安慰劑組（阿利吉侖治療組為0.1%，阿利吉侖每天600mg劑量組為0.3%，安慰劑組為0%）。沒有患者因貧血終止治療。血清鉀：在接受本品單藥治療的原發(fā)性高血壓患者中，血清鉀升高的幅度很小，且發(fā)生率很低（0.9%，與安慰劑組的0.6%相當(dāng)）。但是在一項應(yīng)用本品與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合治療糖尿病患者的試驗中，血清鉀升高的發(fā)生率升高（5.5％）。因此，與其他作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物相似，在該類人群中需常規(guī)監(jiān)測電解質(zhì)和腎功能。血清尿酸：阿利吉侖單藥治療時，血清尿酸水平的中位數(shù)出現(xiàn)較小幅度的增加（約為6umol/L），相反，HCTZ治療則引起較大幅度的血清尿酸水平的增加（約30umol/L）。阿利吉侖與HCTZ聯(lián)合使用表現(xiàn)出累加的效應(yīng)（增加40umol/L左右）。尿酸的增加致使與尿酸相關(guān)的不良事件稍有增加：尿酸增加（0.4%比0.1%），痛風(fēng)（0.2%比0.1%），腎結(jié)石（0.2%比0%）。肌酸激酶：在阿利吉侖單藥治療組中，約有1%的患者出現(xiàn)肌酸激酶增加300%以上，而安慰劑組有0.5%的患者出現(xiàn)這種情況。在該臨床試驗中，阿利吉侖治療組的5例肌酸激酶增加的患者中，3例導(dǎo)致了停藥，1例被診斷為臨床癥狀不明顯的橫紋肌溶解癥，另1例為肌炎。沒有腎功能不全的病例報告。
【禁忌】對本品活性成份或者其他任何賦形劑過敏者禁用。有阿利吉侖引起血管性水腫病史的患者禁用。妊娠中期和晚期（中間3個月和妊娠末3個月）禁用。阿利吉侖禁止與環(huán)孢霉素A（強效P糖蛋白（P-gp）抑制劑）和其他強效P-gp抑制劑（奎尼丁、維拉帕米）聯(lián)合使用。
【注意事項】
阿利吉侖在有嚴(yán)重充血性心力衰竭（紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級III-IV級）的患者中用藥需謹(jǐn)慎。如發(fā)生嚴(yán)重和持續(xù)的腹瀉，需停用本品。血管性水腫：與其他作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物一樣，在接受阿利吉侖治療的患者中報告了面部、四肢、嘴唇、舌頭、聲門和/或喉部的血管性水腫發(fā)生。如果發(fā)生血管性水腫，需立即停用本品，并給予適當(dāng)?shù)闹委熀捅O(jiān)護，直至癥狀和體征完全并持久消失。如果水腫涉及舌頭、聲門或喉頭，需給予腎上腺素。此外需采取必要措施以保證患者氣道通暢。胎兒/新生兒的發(fā)病率與死亡率：直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物在妊娠婦女中使用時，可引起胎兒和新生兒發(fā)生畸形和死亡。由于尚未進行臨床的相關(guān)研究，因此不建議妊娠婦女或計劃妊娠的婦女使用本品（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。醫(yī)師處方任何作用于腎素－血管緊張素系統(tǒng)的藥物時，必須告知育齡婦女關(guān)于妊娠期使用這些藥物的潛在風(fēng)險。如果在治療期間發(fā)現(xiàn)妊娠，必須立刻停止使用本品。直接作用于腎素－血管緊張素系統(tǒng)的藥物在妊娠中、晚期使用，可引起胎兒和新生兒的損傷，包括低血壓、新生兒顱骨發(fā)育不全、無尿、可逆或不可逆的腎功能衰竭以及死亡。也有羊水過少的報告，推測是由胎兒的腎功能下降引起。這種情況下出現(xiàn)的羊水減少與胎兒四肢攣縮、顱面畸形和肺發(fā)育不全有著一定的聯(lián)系。同時，也有發(fā)生早產(chǎn)、宮內(nèi)（胎兒）發(fā)育遲緩和動脈導(dǎo)管未閉的病例報告，但尚不清楚這些事件的發(fā)生是否與該藥的治療有關(guān)。尚未證實僅于妊娠早期的宮內(nèi)藥物暴露可引起這些不良反應(yīng)。胚胎和胎兒僅在妊娠早期暴露于腎素抑制劑的母親應(yīng)被告知相關(guān)事宜。雖然如此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者懷孕時，醫(yī)師應(yīng)建議患者立即停用本品。必須使用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物而無其他選擇的情況很罕見（很可能少于妊娠患者的千分之一）。在這些罕見的情況中，應(yīng)將藥物對胎兒的潛在危害告知孕婦，并對其進行連續(xù)超聲檢查，以評估羊膜內(nèi)情況。若發(fā)現(xiàn)羊水過少，應(yīng)停用本品，除非該藥可挽救孕婦的生命。根據(jù)妊娠周數(shù)，進行宮縮應(yīng)激試驗（CST）、無應(yīng)激試驗（NST）或生物物理評分（BPP）是適當(dāng)?shù)�。不過患者和醫(yī)師應(yīng)該注意，很有可能當(dāng)有羊水過少表現(xiàn)時，胎兒已經(jīng)出現(xiàn)不可逆的損傷。對于有腎素抑制劑宮內(nèi)暴露史的嬰兒，應(yīng)密切觀察有無出現(xiàn)低血壓、少尿和高鉀血癥。如果出現(xiàn)少尿，應(yīng)注意維持血壓和腎臟血流灌注�？赡苄枰獡Q血或透析以逆轉(zhuǎn)低血壓和/或替代紊亂的腎功能。目前尚無本品在妊娠婦女中使用的臨床經(jīng)驗。富馬酸阿利吉侖的生殖毒性研究顯示，在大鼠中口服劑量達600mg/kg/天（基于mg/m2劑量，是最大人體建議劑量（MRHD）300mg/天的20倍），或在家兔中劑量達100mg/kg/天（基于mg/m2，7×MRHD）時，未觀察到任何胚胎致畸性現(xiàn)象。在劑量為50mg/kg/天（基于mg/m2，3.2×MRHD）時，對胎兒的出生體重有不利影響。阿利吉侖存在于妊娠家兔的胎盤、羊水和胎兒中。低血壓：在接受本品單藥治療的單純高血壓患者中，罕見（0.1%）血壓過度下降。在本品與其他降壓藥聯(lián)合使用時，低血壓也很少見（1%）。在腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的患者中，如有血容量不足和/或鈉鹽缺乏的患者（大劑量利尿劑治療），應(yīng)用本品治療后可能會出現(xiàn)癥狀性低血壓。應(yīng)在服用本品前，對鈉和/或血容量不足予以糾正，或在開始治療時即進行密切的臨床監(jiān)測。如果血壓出現(xiàn)過度的下降，患者應(yīng)立即采取仰臥位，如需要，則靜脈輸注生理鹽水。一過性的低血壓反應(yīng)并不是用藥的禁忌，一旦血壓穩(wěn)定，通常情況下可繼續(xù)用藥。鈉和/或血容量不足：具有顯著血容量不足和/或鈉鹽缺乏的患者（如大劑量利尿劑治療），應(yīng)用本品治療后可能會出現(xiàn)癥狀性低血壓。建議在服用本品前對鈉和/或血容量不足給予糾正，或在開始治療時即進行密切臨床監(jiān)測。腎功能損傷患者：臨床試驗尚未對重度腎功能不全（女性血清肌酐150umol/L或1.7mg/dL，男性177umol/L或2.0mg/dL，和/或估計的腎小球濾過率（GFR）30mL/分鐘）、有透析史、腎病綜合征或腎血管性高血壓的患者進行研究。由于缺乏本品在該人群中使用的安全性數(shù)據(jù)，用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。與其他作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物一樣，阿利吉侖在可能會發(fā)生腎功能不全的患者中用藥需謹(jǐn)慎，如低血容量癥（如由于失血、嚴(yán)重長期腹瀉、長期嘔吐等）、心臟疾病、肝臟疾病或腎臟疾病。在阿利吉侖上市后的使用中，有報告在高�；颊咧邪l(fā)生了急性腎功能衰竭，停藥后恢復(fù)。當(dāng)出現(xiàn)任何腎功能衰竭征象時，必須立刻停用本品。腎動脈狹窄患者：尚未獲得本品在單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄、或動脈狹窄致孤立腎患者中的對照研究的臨床數(shù)據(jù)。因此在這些患者中用藥需謹(jǐn)慎。高鉀血癥：本品單獨使用致血清鉀升高5.5mEq/L非常少見（0.9%，而安慰劑組為0.6%）。然而，當(dāng)阿利吉侖治療期間接受其他抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的藥物和/或可降低腎功能和或糖尿病藥物治療時，會增加高鉀血癥的風(fēng)險（5.5%），應(yīng)對該類患者常規(guī)檢測電解質(zhì)和腎功能。環(huán)孢霉素A：不建議阿利吉侖與環(huán)孢霉素（強效P-gp抑制劑）聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]）。對駕駛和操作機器的影響：尚未進行藥物對駕駛和使用機械能力影響的研究。但是在駕駛或者操作機器時，必須注意使用任何降壓藥物均可能偶爾會發(fā)生頭暈或疲勞。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：目前尚無妊娠婦女使用本品的充足數(shù)據(jù)。阿利吉侖對大鼠及家兔無致畸作用（參見臨床前安全性信息）。其他直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物與嚴(yán)重的胎兒畸形和新生兒死亡有關(guān)。與其他任何直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物一樣，本品不能在妊娠婦女或計劃妊娠婦女中使用。醫(yī)師處方時，必須告知育齡婦女關(guān)于妊娠期使用這些藥物的潛在風(fēng)險。如果在治療期間發(fā)現(xiàn)妊娠，必須立刻停止使用本品。哺乳期：本品不能用于哺乳期婦女。尚未確定阿利吉侖是否分泌至人乳汁，但在哺乳大鼠可分泌至乳汁。
【兒童用藥】尚未對本品在兒童和青少年（18歲以下）中應(yīng)用的安全性和有效性進行研究。因此不建議在此類患者人群中使用。
【老人用藥】老年患者無需調(diào)整初始劑量。
【藥物相互作用】
本品與常用的高血壓或糖尿病的治療藥物之間沒有臨床相關(guān)的相互作用。在臨床藥代動力學(xué)研究中對以下化合物進行了研究，沒有發(fā)現(xiàn)藥物相互作用：醋硝香豆素，阿替洛爾，塞來昔布，非諾貝特，吡格列酮，別嘌醇，5-單硝酸異山梨醇酯，厄貝沙坦，地高辛，雷米普利和氫氯噻嗪。當(dāng)本品與以下藥物聯(lián)合使用時，可見阿利吉侖的Cmax或AUC出現(xiàn)20-30％的改變：纈沙坦（降低28％）、二甲雙胍（降低28％）、氨氯地平（升高29％）和西米替丁（升高19％）。與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，本品穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax升高50％。本品與阿托伐他汀、纈沙坦、二甲雙胍或氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用時，對這些藥物的藥代動力學(xué)無顯著影響。因此當(dāng)與這些藥物聯(lián)合用藥時，無需調(diào)整本品的劑量。本品略微降低地高辛的生物利用度。初步數(shù)據(jù)顯示厄貝沙坦可能會降低本品的AUC和Cmax。CYP450相互作用：阿利吉侖對CYP450同工酶（CYP1A2，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1和CYP3A）無抑制作用，對CYP3A4亦無誘導(dǎo)作用。因此阿利吉侖不會影響抑制、誘導(dǎo)或經(jīng)這些酶代謝的藥物的系統(tǒng)暴露。阿利吉侖極少經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，因此不會由于抑制或誘導(dǎo)CYP450同工酶而產(chǎn)生藥物相互作用。但CYP3A4抑制劑通常會影響P-gp，同時抑制P-gp的CYP3A4抑制劑會增加阿利吉侖的暴露量（參見下面的P糖蛋白相互作用）。P糖蛋白相互作用：在試驗動物中顯示本品的生物利用度主要由P-gp決定。臨床前研究發(fā)現(xiàn)MDR1/Mdr1a/1b（P-gp）是參與阿利吉侖腸吸收和膽汁排泄的主要外排系統(tǒng)。P-gp誘導(dǎo)劑（貫葉連翹、利福平）可能會降低本品的生物利用度。雖然未在阿利吉侖中進行研究，但已知P-gp可影響組織吸收各種底物。P-gp抑制劑可升高組織-血漿濃度比。因此與血漿濃度相比，P-gp抑制劑可能升高藥物的組織濃度更多。藥物在P-gp位點的相互作用取決于對此轉(zhuǎn)運子抑制的程度。P-gp底物或弱抑制劑：未發(fā)現(xiàn)與阿替洛爾、地高辛、氨氯地平和西米替丁有相關(guān)的相互作用。P-gp中效抑制劑：聯(lián)合阿托伐他�。�80mg）給藥后，阿利吉侖（300mg）穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax升高了50％。酮康唑（200mg）與阿利吉侖（300mg）聯(lián)合給藥導(dǎo)致阿利吉侖血漿水平（AUC和Cmax）升高80%。臨床前研究顯示，阿利吉侖和酮康唑聯(lián)合用藥能夠促進阿利吉侖的胃腸道吸收，降低膽汁排泄。在阿托伐他汀或酮康唑存在下，預(yù)期阿利吉侖血漿水平的改變?nèi)栽陔p倍劑量的阿利吉侖給藥后達到的范圍之內(nèi)；在對照臨床試驗中，阿利吉侖劑量達600mg，或達推薦最高治療劑量的2倍，耐受性良好。由于P-gp抑制劑升高藥物組織濃度的程度要大于血漿濃度，因此阿利吉侖與酮康唑或其他中效P-gp抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素、泰利霉素、紅霉素、胺碘酮）聯(lián)合用藥時需謹(jǐn)慎。P-gp強效抑制劑：健康受試者單次給藥的藥物相互作用研究顯示，環(huán)孢霉素（200mg和600mg）升高阿利吉侖75mg的Cmax達2.5倍，升高AUC約5倍。因此不建議兩藥伴隨使用（參見[注意事項]）。呋塞米：阿利吉侖與呋塞米聯(lián)合應(yīng)用會使呋塞米的AUC和Cmax分別降低28％和49％。因此建議在開始應(yīng)用呋噻米或調(diào)整呋塞米劑量時，對阿利吉侖的療效進行監(jiān)測，以避免在容量負(fù)荷過大的臨床情況可能出現(xiàn)阿利吉侖劑量相對不足的現(xiàn)象。酮康唑：酮康唑（200mg，每天2次）與阿利吉侖（300mg）聯(lián)合使用，會使阿利吉侖的血藥水平（AUC和Cmax）升高1.8倍。在酮康唑存在的情況下，預(yù)期阿利吉侖血漿水平的改變?nèi)栽陔p倍劑量的阿利吉侖給藥后達到的范圍之內(nèi)；在對照臨床研究中，阿利吉侖劑量達600mg，或達推薦最高治療劑量的2倍，耐受性良好。由于P-gp抑制劑升高藥物組織濃度的程度要大于血漿濃度，因此阿利吉侖與酮康唑聯(lián)合用藥時需謹(jǐn)慎。鉀和保鉀利尿劑：基于其他影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的使用經(jīng)驗，阿利吉侖與以下藥物聯(lián)合應(yīng)用可能會引起血清鉀升高：保鉀利尿劑、補鉀制劑或含鉀的鹽替代品。如果聯(lián)合使用，建議需謹(jǐn)慎（參見[不良反應(yīng)]）。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：與其他作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物一樣，NSAIDs可能會降低阿利吉侖的抗高血壓作用。在一些腎功能下降的患者（脫水患者或老年患者）中，阿利吉侖與NSAIDs聯(lián)合使用可能會導(dǎo)致腎功能進一步損傷，包括可能會發(fā)生急性腎功能衰竭，通常為可逆性。因此阿利吉侖與NSAIDs聯(lián)合用藥時需謹(jǐn)慎，尤其是在老年患者中。西柚汁：由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，不能排除西柚汁與阿利吉侖之間相互作用的可能。因此西柚汁不能與本品一起使用。
【藥物過量】人體內(nèi)關(guān)于藥物過量的數(shù)據(jù)有限。藥物過量最有可能表現(xiàn)為低血壓，與阿利吉侖的降壓作用相關(guān)。如果出現(xiàn)癥狀性低血壓，應(yīng)進行支持性治療。
【藥理】藥物治療分類：腎素抑制劑。作用機理：本品是一種的口服有效、非肽類、高選擇性的人腎素直接抑制劑。阿利吉侖通過結(jié)合腎素作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I，從而降低血漿腎素活性（PRA），降低血管緊張素I及血管緊張素II的水平。高血壓患者使用本品治療可降低PRA約50-80％，相反，其他抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑）導(dǎo)致血漿腎素活性代償性升高。當(dāng)阿利吉侖與其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用時，PRA的降低程度與單用本品治療相似。對PRA影響的差異的臨床意義目前尚不清楚。[臨床資料]阿利吉侖單藥治療：在輕至中度高血壓患者中進行的6項隨機、雙盲、安慰劑對照、為期8周的臨床試驗證實了阿利吉侖片的降壓療效。安慰劑反應(yīng)和減去安慰劑的坐位谷底袖帶血壓值較基線的改變參見下表。在這些試驗中，約2730名患者接受了劑量為75-600mg的阿利吉侖，1231名患者接受了安慰劑。如上表所示，在所有試驗中的給藥劑量下，降壓療效有一定程度的增加，150-300mg給藥劑量下可見適當(dāng)?shù)寞熜�，而�?00mg的給藥劑量下，療效進一步增加不明顯。治療2周后大部
【藥代動力學(xué)】
吸收：本品口服給藥后，1-3小時達到血藥濃度的峰值。絕對生物利用度為2.6%。食物降低Cmax和藥物暴露量（AUC），分別達85%和70%，但對藥效動力學(xué)影響極小；因此本品可伴進食或不伴進食用藥。每日1次給藥5-7天后，達到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，約為首次給藥后血藥濃度的2倍。分布：口服給藥后阿利吉侖的體內(nèi)分布均一。靜脈內(nèi)給藥后，穩(wěn)態(tài)平均分布容積約為135升，提示阿利吉侖廣泛分布于血管以外的組織中。阿利吉侖的血漿蛋白結(jié)合率為47-51％，且不依賴于濃度。代謝和清除：平均清除半衰期約為40小時（范圍34-41小時）。阿利吉侖主要以原型經(jīng)糞便清除（91％）�？诜⻊┝康�1.4％經(jīng)CYP3A4代謝�？诜o藥后約有0.6%經(jīng)尿液排泄。靜脈內(nèi)給藥后，平均血漿清除率約為9升/小時。線性/非線性：在75-600mg劑量范圍內(nèi)，阿利吉侖暴露量的升高要高于劑量升高的比例。在75-600mg劑量范圍內(nèi)單次給藥后，劑量增加2倍引起阿利吉侖的Cmax和AUC分別升高大約2.3和2.6倍。在穩(wěn)態(tài)下此非線性更加明顯。引起線性偏離的機制尚未確定。可能的機制為在吸收位點或在肝膽管清除途徑的轉(zhuǎn)運子的飽和。特殊人群中的藥代動力學(xué)：
【編碼】HD000477
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