我國藥物致癌試驗(yàn)必要性技術(shù)指導(dǎo)原則及相關(guān)技術(shù)問題解析
2010/9/10  閱讀數(shù)：

　　我國的藥物研發(fā)狀況正在發(fā)生革命性改變——由先前的仿制性研究逐漸向創(chuàng)新性研究轉(zhuǎn)變，對新藥創(chuàng)制的認(rèn)知程度大大提高。新藥創(chuàng)制應(yīng)遵循科學(xué)規(guī)律和相關(guān)技術(shù)要求。雖然近幾年我們努力建立完善的新藥創(chuàng)制指導(dǎo)原則體系，并獲得了長足進(jìn)步，但與發(fā)達(dá)國家比較，在廣度和深度方面還有一些差距，尚不能完全滿足國內(nèi)快速發(fā)展的創(chuàng)新藥物研發(fā)需求。




　　4月1日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）在借鑒人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議（ICH）指導(dǎo)原則S1A的基礎(chǔ)上，組織制定并發(fā)布了《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》。本文就該指導(dǎo)原則制定的背景、與ICH S1A的主要異同、主要技術(shù)問題、后續(xù)工作等進(jìn)行了介紹和討論，以方便讀者對該指導(dǎo)原則的理解和執(zhí)行。




　　為加快我國新藥創(chuàng)制技術(shù)指導(dǎo)原則體系建設(shè)，從2009年開始，SFDA藥品審評中心（CDE）啟動了新藥創(chuàng)制技術(shù)指導(dǎo)原則翻譯轉(zhuǎn)化工作——在翻譯整理發(fā)達(dá)國家相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對其進(jìn)行吸收、借鑒，并將其快速轉(zhuǎn)化為符合我國研究現(xiàn)狀的指導(dǎo)原則。以下就相關(guān)情況進(jìn)行介紹和討論。






　　亟待建立規(guī)則




　　致癌性研究是藥物非臨床安全性評價(jià)的重要內(nèi)容，它以考察藥物在動物體內(nèi)的潛在致癌作用，評價(jià)和預(yù)測可能對人體造成的危害，并以風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃、說明書、臨床監(jiān)察、上市后監(jiān)測等手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。




　　在藥物非臨床研究評價(jià)領(lǐng)域，由于多種原因，我國致癌性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的制定一直未能啟動，僅在相關(guān)法規(guī)中提出了原則性的要求。2007年正式實(shí)施的現(xiàn)行法規(guī)《藥品注冊管理辦法》對需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的情況進(jìn)行了較為詳細(xì)的規(guī)定。我國致癌性研究評價(jià)起步相對較晚，不能滿足當(dāng)前新藥致癌性評價(jià)的需求，使得致癌性評價(jià)成為當(dāng)前藥物安全性評價(jià)領(lǐng)域一個(gè)亟須解決的課題。




　　當(dāng)前，制約我國進(jìn)行致癌性研究評價(jià)的因素在減少。首先，我國自主研發(fā)能力和創(chuàng)新意識不斷增強(qiáng)，企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)控制意識顯著提高，國家對新藥創(chuàng)制的資助力度大大加強(qiáng)，為致癌性試驗(yàn)提供了認(rèn)識和資金方面的基礎(chǔ)。其次，近幾年來隨著國家對GLP規(guī)范的大力推行，不僅建立了一批符合國際先進(jìn)水平的實(shí)驗(yàn)設(shè)施，還逐步培養(yǎng)了富有實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)的高素質(zhì)研究人員。另外，在研究與評價(jià)方面，一些GLP實(shí)驗(yàn)室對動物致癌性試驗(yàn)的模型與方法建立、動物質(zhì)量控制、給藥方式等進(jìn)行了探索性研究，而評價(jià)機(jī)構(gòu)、專家通過對國外產(chǎn)品的審評積累了評價(jià)經(jīng)驗(yàn)�？傊�，目前我國已經(jīng)具備了進(jìn)行新藥致癌性研究與評價(jià)的基本條件。




　　在國際方面，先進(jìn)的藥品管理機(jī)構(gòu)ICH、歐洲藥品管理局（EMEA）、美國食品藥品管理局（FDA）等已經(jīng)制定并實(shí)施了相關(guān)指南。從科學(xué)角度看，國際上藥物安全性評價(jià)的基本原則和實(shí)質(zhì)是相同的，存在快速轉(zhuǎn)化的可****作性。




　　因此，為解決緊迫性的需求，在CDE指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化工作的前提下，《藥物致癌試驗(yàn)必要性的指導(dǎo)原則》（ICH S1A）成為國內(nèi)該領(lǐng)域第一個(gè)成功轉(zhuǎn)化的指導(dǎo)原則，即2010年4月1日由SFDA正式發(fā)布實(shí)施的《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》（簡稱《指導(dǎo)原則》）�！吨笇�(dǎo)原則》的主體內(nèi)容與格式由CDE專題會討論會確定，并由相關(guān)毒理專業(yè)委員會對其內(nèi)容進(jìn)行了核定。






　　借鑒國際經(jīng)驗(yàn)




　　《指導(dǎo)原則》的主體內(nèi)容與格式參考了ICH S1A，并結(jié)合我國實(shí)際情況進(jìn)行了部分內(nèi)容的調(diào)整。




　　1.增加的內(nèi)容




　　在背景信息中增加了我國藥品注冊管理法規(guī)和相關(guān)技術(shù)要求中有關(guān)致癌性試驗(yàn)的要求，交代了我國致癌性研究的歷史背景，包括《藥品注冊管理辦法》和《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評一般原則》。




　　《指導(dǎo)原則》增加了適用范圍一項(xiàng)，有利于使用者快速掌握相關(guān)信息。《指導(dǎo)原則》適用于《藥品注冊管理辦法》中的相關(guān)化學(xué)藥，同時(shí)其基本原則也適用于中藥、天然藥物和生物制品。在對于ICH S1A“適應(yīng)證與患者人群”一節(jié)中含有致癌性試驗(yàn)時(shí)間安排的相關(guān)內(nèi)容，為了方便使用，并與國內(nèi)現(xiàn)行指導(dǎo)原則格式保持一致，《指導(dǎo)原則》將該內(nèi)容提取出來單獨(dú)作為一節(jié)放置文末。




　　2.刪除的內(nèi)容




　　刪除了ICH S1A中進(jìn)行致癌性試驗(yàn)考慮因素之遺傳毒性一節(jié)，該節(jié)內(nèi)容主要涉及遺傳毒性與致癌性相關(guān)性評價(jià)和致癌性結(jié)果的利弊權(quán)衡。刪除的主要原因是對該節(jié)內(nèi)容的背景信息尚不完全了解，特別是有關(guān)遺傳毒性結(jié)果陽性即不需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的表述。從國際申報(bào)資料的實(shí)際情況看，符合進(jìn)行致癌性試驗(yàn)用藥時(shí)間條件的藥物基本上都進(jìn)行了致癌性試驗(yàn)，而不管其遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果是否為陽性。從FDA網(wǎng)站檢索結(jié)果可見，很多遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果陽性的上市藥物也基本上都進(jìn)行了致癌性試驗(yàn)，如很多精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥。我們就上述矛盾之處與國內(nèi)毒理學(xué)專家、FDA審評專家以及國外制藥企業(yè)相關(guān)專家進(jìn)行了大量交流，但尚未達(dá)成一致認(rèn)識。根據(jù)專家討論會、專題討論會以及與專家的交流結(jié)果，確定此次將該部分內(nèi)容刪除，將在以后進(jìn)行專題討論。




　　技術(shù)問題探討




　　《指導(dǎo)原則》中涉及的主要技術(shù)問題可從兩個(gè)方面討論，一是進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的基本考慮因素，二是需要特殊考慮的問題。




　　1.基本考慮




　　（1）用藥期限




　　通過臨床用藥期限很容易判斷一種藥物是否需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。例如，連續(xù)用藥6個(gè)月及以上的藥物，如高血壓、乙型肝炎等用藥；以間歇方式重復(fù)使用的藥物，如治療易復(fù)發(fā)的慢性疾病的藥物，包括過敏性鼻炎、抑郁癥、焦慮癥等用藥，需進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。對于需要連續(xù)用藥3個(gè)月的藥物，雖然表觀用藥時(shí)間短于6個(gè)月，但從醫(yī)學(xué)實(shí)踐的實(shí)際情況考慮，通常避免不了更長期使用（可能連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月），因此對這些藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。




　�。�2）潛在致癌因素




　　對于以下情況，即使給藥時(shí)間不能滿足上述需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的用藥期限，也需要考慮進(jìn)行致癌性試驗(yàn)：①已有證據(jù)顯示具有與人類相關(guān)的潛在致癌性的化合物；②化合物的構(gòu)效關(guān)系分析結(jié)果提示有致癌風(fēng)險(xiǎn)，比如母體或代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)相似；③重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)癌前病變證據(jù)的化合物，比如化合物具有細(xì)胞毒作用，或者對某些臟器、組織細(xì)胞生長有異常促進(jìn)作用；④導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其他病理生理變化的化合物，或化合物的代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長期滯留。




　　2007年發(fā)布實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定，“致突變試驗(yàn)結(jié)果為陽性的”化合物需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。在多次討論會中有關(guān)遺傳毒性方面還存在一些爭議。比如是單一遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果為陽性即被確定為遺傳毒物，還是結(jié)合適應(yīng)證、人體暴露量等綜合分析對人體有無遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)？許多人認(rèn)為，從藥品評價(jià)來說，主要是根據(jù)相對風(fēng)險(xiǎn)來考慮。FDA也發(fā)布了對遺傳毒性結(jié)果進(jìn)行綜合評價(jià)的指南，避免單純就遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果討論對人體的風(fēng)險(xiǎn)，指出應(yīng)結(jié)合多種相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)評估。




　　2.特殊考慮




　　（1）適應(yīng)證和患者人群




　　如果一個(gè)化合物對于預(yù)期壽命較短（如2～3年之內(nèi)）適應(yīng)證或晚期全身腫瘤等終末其疾病療效明確，而腫瘤的發(fā)生需要相對較長的時(shí)間，可能長于患者的存活時(shí)間，因此即使能誘發(fā)腫瘤，也不會帶來明顯的擔(dān)憂，這樣的藥物通常可以免除長期致癌性試驗(yàn)。但是，有些藥物雖可明顯延長生命，但可能有繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，這樣的藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)證而需要長期用藥時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行致癌性試驗(yàn)以提示對相關(guān)人群的風(fēng)險(xiǎn)。




　�。�2）給藥途徑




　　致癌性試驗(yàn)采用的給藥途徑應(yīng)盡可能與臨床擬用途徑一致。有些藥物可能有多種給藥途徑，比如口服、吸入、透皮、肌肉注射等。如果多種給藥途徑的代謝及全身暴露量相似，則可采用其中一種進(jìn)行試驗(yàn)，此時(shí)應(yīng)關(guān)注給藥途徑相關(guān)的組織器官的暴露程度是否充分。比如口服與吸入給藥時(shí)的代謝及需要達(dá)到的全身暴露量相似，此時(shí)如果采用吸入給藥，應(yīng)關(guān)注消化道是否能達(dá)到充分暴露；反之，應(yīng)關(guān)注呼吸道的情況。




　�。�3）局部用藥




　　對于一些局部使用的藥物，如皮膚和眼科用藥等，如果全身暴露量很小，可能不需要以經(jīng)口途徑評價(jià)其全身致癌性（內(nèi)臟器官）。但是，要考慮給藥局部的致癌性，如皮膚致癌性；如果先前無經(jīng)口給藥等其他途徑的致癌性資料，若直接開發(fā)局部用藥，則可能需要評估局部用藥的全身致癌性。一般認(rèn)為經(jīng)眼給藥導(dǎo)致的系統(tǒng)暴露較低，通常不需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。




　�。�4）改鹽、改酸根或堿基




　　對于化合物改鹽、改酸根或堿基的情況，若已有原化合物致癌試驗(yàn)數(shù)據(jù)，且與原化合物比較的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)或毒性等方面無明顯改變，則可參考原化合物的致癌性信息而免除其致癌性試驗(yàn)。反之，與原化合物比較發(fā)現(xiàn)暴露量增加，毒性發(fā)生變化，則需要進(jìn)行橋接研究，確定是否需要致癌性試驗(yàn)。




　�。�5）內(nèi)源性肽類、蛋白類物質(zhì)及其類似物




　　對于經(jīng)化學(xué)合成、組織提取純化或生物技術(shù)方法生產(chǎn)的內(nèi)源性肽類或蛋白質(zhì)及其類似物是否需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)，需要特殊考慮，可以參考最新的ICH S6（R1）指南。該指南指出，各種來源的信息如果能提示這些藥物的致癌性，則可不進(jìn)行動物試驗(yàn)，如一些具有致癌可能的免疫調(diào)節(jié)劑和生長因子，最佳的評估策略是上市后臨床監(jiān)測而非動物試驗(yàn)。對于一些從作用機(jī)制上提示可能具有致癌性風(fēng)險(xiǎn)的生物制品，如果體外試驗(yàn)或長期毒性試驗(yàn)又提示有這種擔(dān)憂，則可不進(jìn)行致癌性試驗(yàn)，而直接將這些致癌性風(fēng)險(xiǎn)提示寫入說明書；另外一方面，當(dāng)體外試驗(yàn)或長期毒性試驗(yàn)不支持其機(jī)制推斷的致癌性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也應(yīng)將致癌性風(fēng)險(xiǎn)寫入說明書，此時(shí)如果申辦人不想將致癌性風(fēng)險(xiǎn)寫入說明書，則應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)來消除這種擔(dān)憂。




　　ICH S6（R1）指南還指出，對于尚無產(chǎn)品特征和致癌性相關(guān)作用機(jī)制的充分信息時(shí)，可能需要進(jìn)行更為深入的研究，考慮在毒性試驗(yàn)中加入附加的毒性終點(diǎn)。如果對體外試驗(yàn)和長期毒性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行證據(jù)權(quán)衡評估后未提示有致癌性風(fēng)險(xiǎn)，則可不進(jìn)行致癌性試驗(yàn)；如果提示有致癌性風(fēng)險(xiǎn)，則可在說明書中進(jìn)行說明而不必進(jìn)行致癌性試驗(yàn)，或進(jìn)行致癌性試驗(yàn)來消除這種擔(dān)憂而說明書中不再寫入致癌性風(fēng)險(xiǎn)。




　　此外，ICH S6（R1）指南還特別指出，采用同源蛋白進(jìn)行致癌性試驗(yàn)價(jià)值有限。




　�。�6）機(jī)制研究




　　動物試驗(yàn)結(jié)果與人體的相關(guān)性一直是研究與爭論的焦點(diǎn)。從總體上看，多種動物相加可以預(yù)測人體中出現(xiàn)的70%左右的安全性問題。機(jī)制研究有利于動物試驗(yàn)結(jié)果與人體相關(guān)性的評估，對于致癌性試驗(yàn)的意義相對可能更為重大。當(dāng)動物致癌試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，機(jī)制研究結(jié)果可能會成為制約產(chǎn)品上市的關(guān)鍵。有些機(jī)制研究可能相對較為簡單，比如通過某些文獻(xiàn)回顧可以發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動物中的致癌性基礎(chǔ)在人體中不存在，動物致癌性對人體無相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。有些機(jī)制研究可能相對復(fù)雜，甚至在時(shí)間和資金成本上遠(yuǎn)超過致癌性試驗(yàn)本身，而有些機(jī)制研究還需要評價(jià)機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)協(xié)作共同完成。比如FDA、EMEA、制藥企業(yè)共同協(xié)作完成的PPARα/γ激動劑在小鼠中誘發(fā)血管瘤的作用機(jī)制研究。目前相對成熟的作用機(jī)制為苯巴比妥樣P450誘導(dǎo)作用：苯巴比妥在嚙齒類動物有確定的致肝癌作用，但大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)其對人體無致肝癌作用。研究還發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥在嚙齒類動物的作用特點(diǎn)符合一定的特征，如果另外一個(gè)化合物的致肝癌作用符合這些特征，則認(rèn)為具有苯巴比妥樣的致肝癌作用，對人體的風(fēng)險(xiǎn)可能較小。




　�。�7）時(shí)間安排




　　通常致癌性試驗(yàn)在臨床研究期間完成，在申請上市時(shí)提交。但是，若對患者人群存在特殊擔(dān)憂，則在進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)之前需完成嚙齒類動物的致癌試驗(yàn)。目前很多臨床研究時(shí)間很長，比如一些以終點(diǎn)事件為主要指標(biāo)的臨床試驗(yàn)可能連續(xù)用藥達(dá)數(shù)年，此時(shí)可能需要考慮提前提供致癌性數(shù)據(jù)，降低受試者風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，對于開發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾病（如艾滋�。┑乃幬�，為加快藥物上市，可在產(chǎn)品上市后完成動物致癌試驗(yàn)。




　　原則尚需完善




　　《指導(dǎo)原則》的發(fā)布，標(biāo)志著我國藥物致癌性研究評價(jià)進(jìn)入了一個(gè)嶄新的階段，但也是“萬里長征走完了第一步”，在致癌性研究評價(jià)方面我們還缺乏實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，還有很多問題需要進(jìn)一步解決。




　　在指導(dǎo)原則系統(tǒng)方面，目前僅轉(zhuǎn)化完成了必要性指南，還有具體技術(shù)要求方面的指南等待進(jìn)一步轉(zhuǎn)化吸收，比如ICH S1B藥物致癌性試驗(yàn)、S1C（R）藥物致癌性試驗(yàn)的劑量選擇和劑量限度，F(xiàn)DA 企業(yè)指南原料藥與制劑中遺傳毒性和致癌性雜質(zhì)，推薦的方法，以及FDA與EMEA有關(guān)試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、模型研究等方面的指南。我們將陸續(xù)系統(tǒng)化翻譯轉(zhuǎn)化這些指南，并在適當(dāng)?shù)臈l件下啟動中國本地化指南的制定。在必要性指導(dǎo)原則制定過程中遺留的遺傳毒性、局部致癌性、ICH S6（R1）相關(guān)評價(jià)思路方面還有待進(jìn)一步討論。




　　在研究與評價(jià)的具體實(shí)施方面，有很多值得深入探討的課題。比如動物質(zhì)量是決定致癌性試驗(yàn)成功與否的重要因素，動物質(zhì)量所致的死亡過早、死亡率過高、自發(fā)腫瘤發(fā)生率高且不穩(wěn)定，可能會使試驗(yàn)結(jié)果難以評價(jià)。飼料質(zhì)量及與受試物的配置、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、研究與評價(jià)人員素質(zhì)、機(jī)制研究相關(guān)手段、不同品系動物的歷史數(shù)據(jù)等方面也亟待進(jìn)一步探索和經(jīng)驗(yàn)累積。




　　我國新藥創(chuàng)制能力不斷增強(qiáng)，如何進(jìn)行致癌性研究評價(jià)是我們面臨的具有緊迫性的課題。在致癌性評價(jià)方面，我國雖然起步較晚，但目前我國在資金、試驗(yàn)設(shè)施、人員素質(zhì)等方面具備了進(jìn)行致癌性研究的基本條件。同時(shí)我們也清楚地看到，在動物與飼料質(zhì)量、試驗(yàn)方法與模型的成熟程度、評價(jià)思路等方面，我國與國際水平還存在相當(dāng)差距。CDE愿與研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)協(xié)作，共同面對這些困難與挑戰(zhàn)，盡快滿足我國新藥創(chuàng)制的需要。

編輯：商務(wù)部