血液腫瘤治療領(lǐng)域創(chuàng)新研發(fā)熱潮涌動
2022/3/30   來源：醫(yī)藥網(wǎng)  閱讀數(shù)：

      因存在巨大未被滿足的臨床需求，急性淋巴細(xì)胞白血病等血液腫瘤治療成為當(dāng)前創(chuàng)新研發(fā)熱點，靶向療法、造血干細(xì)胞移植等治療技術(shù)不斷涌現(xiàn)。同時，血液腫瘤藥物市場的集中度較以往更高，相關(guān)藥品研發(fā)企業(yè)也紛紛布局血液腫瘤治療藥物研發(fā)管線，預(yù)計未來將有更多創(chuàng)新產(chǎn)品上市。
      血液腫瘤的疾病特征和治療手段與實體瘤不同。目前，盡管如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤等常見的血液腫瘤在癌癥新發(fā)病例中的比例不高，但在兒童癌癥中這一比例正在逐漸上升，已接近40%。此外，就全球范圍而言，血液腫瘤疾病負(fù)擔(dān)沉重，存在巨大未被滿足的臨床需求，因此血液腫瘤治療成為創(chuàng)新熱點，許多突破性技術(shù)不斷涌現(xiàn)。
 
 
 
血液腫瘤分型分類復(fù)雜
      大多數(shù)血液腫瘤始于骨髓并會對白細(xì)胞造成影響，從而導(dǎo)致血液的關(guān)鍵功能被破壞，因此血液腫瘤比實體瘤更易累及全身。血液腫瘤主要有白血病、淋巴瘤和骨髓瘤三種類型，同時還有許多亞型。血液腫瘤的分類由惡性細(xì)胞的類型及其在人體內(nèi)的位置決定。然而，由于血液、骨髓、淋巴結(jié)都是通過免疫系統(tǒng)相連，因此血液腫瘤通常具有相似的特征，有時很難正確診斷。
      血液腫瘤分型分類復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一的通用分類系統(tǒng)。例如，對于急性髓系白血�。ˋML）的類型劃分，當(dāng)前國際上有兩種不同的劃分標(biāo)準(zhǔn)，即由法國、美國、英國三國討論制定的FAB分型系統(tǒng)和WHO（世界衛(wèi)生組織）分型標(biāo)準(zhǔn)。FAB分型系統(tǒng)將AML分為九大類型；WHO較新的分型標(biāo)準(zhǔn)則將AML分為七類。而對于非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前有三種常用的分類系統(tǒng)。
      血液腫瘤的分型分類有時會發(fā)生變化。日前，WHO將慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）與一種被稱為小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的非霍奇金淋巴瘤歸到同一類疾病下，稱為CLL/SLL，此前CLL一直被認(rèn)為是白血病的主要形式之一。除了分型系統(tǒng)變更，某些類型的血液腫瘤還會隨著時間的推移發(fā)展成其他類型，如骨髓增生異常綜合征（MDS）會發(fā)展成AML。
 
靶向治療模式帶來更多選擇
      在過去幾十年中，靶向治療與化學(xué)療法、放射療法和其他醫(yī)療手術(shù)（如干細(xì)胞移植）共同為提高患者生存率發(fā)揮了重要作用。
 
急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）
      在0～19歲的人群中，白血病是發(fā)病率較高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中ALL是最常見的類型，占74%。但在20歲以上的成年人中，ALL發(fā)病率較低。
      基因檢測在ALL診斷中意義重大，是明確疾病亞型和選擇治療方案的關(guān)鍵手段�；�療和干細(xì)胞移植仍然是ALL主要的治療選擇。過去三年，靶向CD19和CD3的雙特異性抗體（BiTEs）博納吐單抗在ALL療法支出中的份額不斷增加，該藥能夠延長晚期ALL患者的生存期。靶向BCRABL的一、二、三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可作為患者病情進展或獲得耐藥性時的替代治療。ALL患者受益于一系列靶向療法，例如CAR-T、單克隆抗體、TKI和BiTEs，但是對于不適用靶向治療的患者，其改善預(yù)后的需求尚未得到滿足。
 
慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）
      在20歲以上的成年人中，CLL是最常見的白血病類型，占白血病的38%。CLL也是五年生存率最高的亞型，生存率達到86%。如果CLL沒有進一步發(fā)展或引起癥狀，則只需監(jiān)測不用進行治療。具有del（17p）或TP53突變的CLL患者可選擇靶向治療，這類患者在以往的治療中具有較差的預(yù)后。
       艾昆緯數(shù)據(jù)顯示，新型靶向療法如布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，占據(jù)2020年CLL治療藥物市場的75%，其中依魯替尼所占份額位居第一。BCL-2拮抗劑Venclexta（Venetoclax）用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL，占2020年CLL治療藥物市場的12%�？笴D20利妥昔單抗由于專利到期，在CLL治療領(lǐng)域的銷售額下滑。
 
急性髓系白血病（AML）
      AML是0～19歲人群和20歲以上人群中均為第二常見的白血病類型，且占20歲以上成人白血病的31%。吸煙會增加罹患AML的風(fēng)險。四種常見白血�。ˋLL、CLL、AML、慢性髓系白血�。┲校珹ML是五年生存率最低的。
      FLT3和BCR-ABL是AML重要的生物標(biāo)志物，用于細(xì)分患者類型以指導(dǎo)治療決策。艾昆緯數(shù)據(jù)顯示，2020年，F(xiàn)LT3抑制劑占AML藥品市場總額的22%，位居前列的是二代FLT3抑制劑吉瑞替尼。阿扎胞苷、阿糖胞苷、柔紅霉素和伊達比星是用于治療AML的常見細(xì)胞毒性藥物。2020年，細(xì)胞毒性藥物仍占AML藥品市場總額的40%。
 
慢性髓系白血�。–ML）
      針對BCR-ABL（費城染色體）陽性CML的首個TKI的獲批上市，徹底改變了CML的治療格局。伊馬替尼（商品名為格列衛(wèi)）是第一個腫瘤靶向治療藥物，于2001年首次獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)。目前CML領(lǐng)域藥品支出幾乎都來自靶向BCR-ABL的TKI，新一代TKI為出現(xiàn)耐藥突變的患者提供了新的治療選擇。
      值得一提的是，2019年國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了甲磺酸氟馬替尼（商品名為豪森昕福）的上市注冊申請，用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血�。≒h+CML）慢性期成人患者。該藥是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，通過優(yōu)先審評審批程序獲批上市。甲磺酸氟馬替尼為小分子蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑，通過抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性，抑制費城染色體陽性的CML和部分急性淋巴細(xì)胞性白血病患者的瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。該藥的上市為我國Ph+CML慢性期成人患者提供了新的用藥選擇。
 
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
      NHL是最常見的一種淋巴瘤。艾昆緯數(shù)據(jù)顯示，2020年該病全球五年患病率為每10萬人中有19.8例。根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，NHL包含60多個亞型，可根據(jù)累及細(xì)胞的類型以及淋巴瘤是侵襲性還是惰性來劃分亞型。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）分別是最常見的侵襲性NHL和惰性NHL。NHL常用的治療方案有化療、放療和干細(xì)胞移植，也可以采用靶向治療。
      從藥品銷售額來看，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗和生物類似物仍然是NHL領(lǐng)域主要的藥品支出。艾昆緯數(shù)據(jù)顯示，2020年，BTK抑制劑依魯替尼在NHL藥品支出中占據(jù)23%的份額。
 
霍奇金淋巴瘤（HL）
      HL是一種比較少見的血液腫瘤，在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤中，HL的五年生存率最高，為88.3%。HL有兩種亞型，一種是經(jīng)典型，占比95%；另一種是以結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型的HL，占比5%。這兩種亞型HL治療方案基本一致。廣泛用于實體瘤治療的PD-1抑制劑僅適用于特定類型的HL，其中應(yīng)用較多的是納武單抗和帕博利珠單抗。
 
對創(chuàng)新療法的探索研究
      長期以來，對血液腫瘤創(chuàng)新療法的探索引領(lǐng)著腫瘤治療領(lǐng)域的研究及發(fā)展方向。一些創(chuàng)新療法和前沿技術(shù)不斷涌現(xiàn)。
 
造血干細(xì)胞移植
      1957年，第一個異基因造血干細(xì)胞移植率先在血液腫瘤患者中進行，患者先接受放射和化學(xué)治療，然后靜脈注射供者的骨髓。這項手術(shù)盡管由于生物組織相容性問題以失敗告終，但還是開啟了干細(xì)胞移植治療某些血液腫瘤和血液疾病的先河。此外，干細(xì)胞移植領(lǐng)域的發(fā)展讓我們對如何利用免疫系統(tǒng)靶向治療腫瘤有了更深入的理解。
 
靶向療法（激酶抑制劑）
      腫瘤具有持續(xù)增殖的特點，許多致癌基因因此得以被發(fā)現(xiàn)，一系列靶向藥物被研發(fā)出來。用于治療血液腫瘤CML的格列衛(wèi)是腫瘤治療領(lǐng)域中最早開發(fā)出來的靶向藥物。該藥物的研發(fā)與致癌基因的發(fā)現(xiàn)及致癌基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用息息相關(guān)。
 
細(xì)胞療法
      血液腫瘤的系統(tǒng)性是新CAR-T療法開發(fā)的基礎(chǔ)。利用細(xì)胞療法，患者的T細(xì)胞可以被改造并用蛋白質(zhì)標(biāo)記，然后回輸給患者，在進入患者血液和淋巴系統(tǒng)后，它們就能結(jié)合并殺死腫瘤細(xì)胞。但CAR-T療法對實體瘤治療效果較差，因為改造后的T細(xì)胞需要到達腫瘤部位才能發(fā)揮作用。
      諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta分別是全球第一款和第二款獲批的CAR-T療法，于2017年分別被美國FDA批準(zhǔn)用于治療急性B淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤。盡管這些療法能夠為那些多次治療失敗且治療選擇有限的患者帶來持久的緩解，但要發(fā)揮其全部治療潛力仍面臨重重困難和嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，這是因為超過一半的B細(xì)胞淋巴瘤患者會復(fù)發(fā)或出現(xiàn)與CAR-T療法相關(guān)的嚴(yán)重毒性反應(yīng)。血液腫瘤治療領(lǐng)域創(chuàng)新的當(dāng)務(wù)之急是滿足未被滿足的臨床需求，如預(yù)測無應(yīng)答/復(fù)發(fā)患者、發(fā)現(xiàn)新靶點、提高生產(chǎn)效率和妥善管理副作用等。
      CAR-T療法不斷發(fā)展，為多發(fā)性骨髓瘤患者的治療帶來了新的希望。2021年3月，第一個靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞療法Idecabtagene Vicleucel獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。預(yù)計到2030年，更多細(xì)胞和基因療法將用于治療血液腫瘤。
 
其他技術(shù)
      據(jù)艾昆緯統(tǒng)計，2016—2020年，美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）共批準(zhǔn)了30余種治療血液腫瘤的新活性物質(zhì)（NAS）上市。在2020年EMA批準(zhǔn)上市的腫瘤領(lǐng)域NAS中，血液腫瘤治療藥物占一半，而且大多數(shù)NAS獲得孤兒藥資格認(rèn)定。
 
相關(guān)藥物市場及研發(fā)布局情況
      據(jù)艾昆緯統(tǒng)計，盡管血液腫瘤在癌癥病例中所占比例相對較小，但2020年相關(guān)療法在美國、英國、日本等七國貢獻了總計300億美元的處方藥銷售額（按標(biāo)價計算），占這些國家2020年腫瘤藥品銷售額的31%。2017—2020年，隨著新藥和創(chuàng)新療法的上市，在上述七國藥品銷售市場，血液腫瘤治療藥品支出占腫瘤治療藥品支出的比重始終維持在23%左右（詳見圖1）。
      艾昆緯數(shù)據(jù)顯示，2012年以來，血液腫瘤治療領(lǐng)域前期、后期研發(fā)管線數(shù)量整體均呈現(xiàn)上升趨勢。截至2020年，后期研發(fā)管線中血液腫瘤治療領(lǐng)域在研項目超過290項（詳見圖2）。除了大型制藥公司，小型生物技術(shù)公司也活躍于血液腫瘤治療領(lǐng)域。新興生物制藥公司（EBP）開發(fā)或聯(lián)合開發(fā)的血液腫瘤治療產(chǎn)品在管線中的占比高達79%。盡管已經(jīng)擁有豐富的管線產(chǎn)品，萌蒂制藥（Mundipharma）和默克（Merck&Co）等大中型制藥公司仍積極布局血液腫瘤治療領(lǐng)域。另外，如Genmab這樣的新興生物制藥公司在后期研發(fā)管線中擁有多個產(chǎn)品，在產(chǎn)品商業(yè)化時往往與大型制藥公司合作。血液腫瘤藥物市場的集中度較以往更高，前5家公司占據(jù)78%的市場份額。不過，新進入者也有機會成功開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新產(chǎn)品，那些已經(jīng)進入并重塑行業(yè)格局的公司就是最佳例證。
編輯：Rae