生物類似藥的暴風雨就要來臨
2017/3/15   來源：藥智網(wǎng)  閱讀數(shù)：

對于生物類似藥在美國的上市，經(jīng)過多年的推測、驚恐和興奮之后，現(xiàn)在競爭終于上演了。過去兩年，F(xiàn)DA批準了4個生物類似藥。這一數(shù)量今年底可能會翻番（表1），但與歐盟相比還遠遠落后，目前為止歐洲藥品管理局已批準20多個生物類似藥。美國雖然已批準4個生物類似藥，但生物類似藥開發(fā)商目前只推出其中的2個，美國生物藥物的年銷售規(guī)�？蛇_175億美元，明年這一市場可能陷入競爭的風險當中。

更為重要的是，在生物類似藥開發(fā)的法規(guī)要求上，F(xiàn)DA已最終發(fā)布大部分的關(guān)鍵指導性文件。近日，最為重要的一件事情是備受期待的可互換性草案指南在1月中旬發(fā)布。由此生物相似性的獲批可以讓生物類似藥開發(fā)商上市銷售其藥物，而可互換性資格能夠讓藥劑師在不經(jīng)最初處方醫(yī)師許可的情況下把參比生物藥物切換成生物類似藥，這將潛在促進生物類似藥的使用、盈利及行業(yè)的可持續(xù)性。

Parexel公司副總裁Nick表示：“我非常滿意FDA為生物類似藥所做出的努力，”Parexel是為生物藥及生物類似藥開發(fā)商提供臨床試驗服務(wù)的一家臨床研究組織。Nick表示，F(xiàn)DA在走鋼絲，并在法規(guī)要求、生物類似藥評價科學及患者安全性之間找到了一個很好的平衡。他表示：“既然框架已經(jīng)形成，我們期望看到更多的生物類似藥進入開發(fā)，然后在美國市場上市�！�

法規(guī)觀察

FDA之前建議生物類似藥開發(fā)商遵循兩步走的上市步驟，在尋求可互換性資格之前，首先應(yīng)確定與參比產(chǎn)品的生物相似性。長達30頁的指南草案闡述了第二個步驟涉及的內(nèi)容。盡管FDA會考慮總體的數(shù)據(jù)，但指南草案也要求臨床切換研究，臨床切換研究旨在評價參比產(chǎn)品與生物類似藥之間至少切換三次的效果。

“我們贊同F(xiàn)DA需要更多切換數(shù)據(jù)的說法，”患者獲取聯(lián)盟主席Charles稱，該組織是一家倡導團體，其資助者包括生物制劑開發(fā)商。他表示，作為一名醫(yī)師，在缺乏明確臨床數(shù)據(jù)證明生物類似藥的功效與預期一致的情況下，他是不愿意向其患者推薦生物類似藥的。他特別指出切換生物類似藥可能會增加免疫原性反應(yīng)風險。

他表示，他的擔憂因FDA打算從一種適應(yīng)癥的臨床數(shù)據(jù)推斷另一種適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)而加劇，例如，允許炎癥適應(yīng)癥的有效性及安全性試驗數(shù)據(jù)為批準腫瘤適應(yīng)癥提供依據(jù)�！安煌�患者人群的應(yīng)答可能不同，也可能有不同的并發(fā)癥，”他表示。

對Avalere Health高級副總裁Woollett來說，這種說法站不住腳，Avalere Health是一家咨詢公司，其支持生物藥及生物類似藥開發(fā)商。

她表示，生物相似性分析旨在證明一款產(chǎn)品在生化及功能上等同于其參比產(chǎn)品。FDA已非常精通這樣的評價，每當生物制劑的生產(chǎn)發(fā)生變化時就要進行相似性分析，以確保產(chǎn)品始終保持其自身的“生物相似性”。她表示，這些分析很少要求臨床數(shù)據(jù)。

她還指出，歐洲藥品管理局沒有可互換性資格。在歐洲，國家衛(wèi)生當局可以允許切換，至今尚未出現(xiàn)任何安全性問題。荷蘭、芬蘭、德國及挪威衛(wèi)生當局最近的一項分析對10年的切換研究進行了評價，認為“在類似人群中，證明兩款產(chǎn)品在個別患者中切換會有不同的安全性或有效性是不太可能的，也是非常困難的”（Bio Drugs，2017年1月24日網(wǎng)絡(luò)版）。

“我認為，作為一個科學問題，一旦你的產(chǎn)品被認定生物類似藥，那它已是可互換的。相同的產(chǎn)品正被FDA指定為可互換產(chǎn)品。關(guān)鍵問題是如何收集其它數(shù)據(jù)以獲得互換資格，”Woollett稱。

她補充稱，切換研究可能特別麻煩且花費昂貴，這有助于為生物類似藥開發(fā)商準入設(shè)置一個高門檻。生物類似藥開發(fā)的成本可能達到2.5億美元或更多。相比之下，仿制藥的開發(fā)通常為100-400萬美元。

可互換資格的獲益至今尚未明確。雖然可互換資格可能增加生物類似藥在藥店的銷售，但在診療室及醫(yī)院的銷售不會增加，因為這些地方處方醫(yī)師在管理輸注用治療藥物。至少在某種程度上來說，即使通過藥店銷售的生物類似藥，支付者也有其它方式不購買生物類似藥，如通過處方設(shè)計。“從這個意義上講，這些研雖然非常昂貴，但對已獲批及上市銷售產(chǎn)品起到支持作用，這也引出一個投資回報率的問題，”她表示道。雖然如此，有了該指南草案文件，她對目前制藥公司至少可以開始這些計算表示歡迎。

FDA正對該指南草案征求意見，時間截止到2017年3月20日。FDA還特別要求輸入兩個主題，這兩個主題涉及參比產(chǎn)品與其可互換的生物類似藥之間潛在復雜的長期關(guān)系。

首先，生產(chǎn)發(fā)生變化后，需要相似性評價來確保生物制劑始終保持其自身的生物相似性與可互換性，隨著時間推移，同樣的相似性評價是否也能保證可互換產(chǎn)品仍是可以切換的？或者說，需要的新方案會否對參比產(chǎn)品與生物類似藥開發(fā)商有潛在的影響？

第二，生物類似藥申請者預計會證明其產(chǎn)品對參比產(chǎn)品標簽的所有適應(yīng)癥均是可以互換的。那么當參比產(chǎn)品標簽中增加新適應(yīng)癥時FDA如何處理？更為復雜的問題是，孤兒適應(yīng)癥的獲批后可被授予7年的市場獨占權(quán)，Woollett如是指出。

“如果FDA不容有一點的靈活性，那生物類似藥永遠不會有完整的標簽，也決不會有可互換性資格，”她表示稱。

既然可互換性指南草案已經(jīng)發(fā)布，Nick希望監(jiān)管的重點轉(zhuǎn)移到重新審查生物類似藥證據(jù)標準上來。目前，制藥公司必須將他們的生物類似藥同安慰劑或陽性對照藥進行對比試驗，以確定至少在一種適應(yīng)癥上有相似的療效。例如，山德士為獲得生物相似性數(shù)據(jù)，該公司在531名慢性斑塊狀銀屑病患者中對其依那西普生物類似藥與安慰劑進行了對比，開展了一項驗證性的療效及安全性相似性研究。但他表示，這對癌癥生物類似藥可能特別麻煩，癌癥領(lǐng)域治療變化及醫(yī)學進展的快速步伐使得以當初用來開發(fā)參比產(chǎn)品的老舊支柱療法進行試驗是比較困難的。

“對于開發(fā)生物類似藥，治療等效是否真的是最好終點，或者說藥動學、藥效學及免疫原性數(shù)據(jù)是否真的能給出更好的結(jié)果有一個問號，”Nick稱。這種轉(zhuǎn)變已在較簡單的生物類似藥上開始發(fā)生，如非格司亭，他補充稱�！半S著經(jīng)驗的獲得，我們正看到有更多務(wù)實的數(shù)據(jù)采集方法。我希望同樣的事情也能發(fā)生在單克隆抗體上。

生物類似藥定價能降低多少？

與此同時，分析師也在從美國上市的第一個生物類似藥身上學習經(jīng)驗。創(chuàng)建一個可持續(xù)發(fā)展行業(yè)的關(guān)鍵，一方面是為醫(yī)療體系找到節(jié)約成本的正確組合，另一方面是讓生物類似藥得到采納，山德士生物藥物全球總監(jiān)Lynch稱�！叭绻�生物類似藥大幅降價但未被采用，那市場就到不可持續(xù)的狀況，我們是不會決定投資的，”她如是稱。

在歐洲，生物類似藥已上市十年之久，有更多的價格透明度，第一款生物類似藥以參比藥物14%–55%的價格折扣定價。與小分子仿制藥80%–85%的降價幅度相比，這雖然還差得遠，但這仍是可觀的成本節(jié)約。此外，不同國家與不同產(chǎn)品之間的價格折扣差別是比較大的，這取決于生物類似藥被采用的程度。舉一個極端的例子，挪威政府通過向生物類似藥競爭產(chǎn)品提供近80%的市場份額，從英夫利昔單抗身上獲得了69%的折扣。

“在美國，我不指望折扣水平會有太多，”Lynch稱。但早期證據(jù)表明，美國的經(jīng)濟學也能起到有利地作用，至少對生物類似藥制造商是這樣，她如是稱。

與安進的非格司亭相比，山德士為其非格司亭生物類似藥設(shè)定了15%的折扣。除了目錄價格以外，他們還提供了進一步的不對外披露的折扣，所以很難說出該藥物在美國的總折扣是多少。自這款非格司亭生物類似藥上市兩年來，山德士在美國已從非格司亭手里奪得30%的市場份額。

輝瑞去年底剛剛推出的英夫利昔單抗生物類似藥可能是一個比較好的案例研究，輝瑞這款藥物的定價比英夫利昔單抗低15%。該藥物不僅是第一個上市的生物類似藥單克隆抗體，而且它也將提供一個與歐洲相比較的基準，這款英夫利昔單抗生物類似藥于20個月之前就在歐洲上市了。

Lynch表示，隨著更多的生物類似藥加入到競爭中來，生物類似藥的折扣幅度及采用率可能會增加�！拔覀冃枰�留意生物類似藥批準的數(shù)量，觀察未來18-24個月內(nèi)生物類似藥獲批速度繼續(xù)提升，”她表示稱。 

表1 美國正在研發(fā)中的生物類似藥

     *歐洲藥品管理局批準。該名單不包含通過其它途徑批準的類似生物類似藥的產(chǎn)品，如禮來的甘精胰島素，這款產(chǎn)品通過505（b）（2）獲批，另外還有梯瓦的tbo-非格司亭，該產(chǎn)品通過完全BLA途徑獲批。BLA：生物制劑許可申請；CRL：完全回應(yīng)函。

 



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編輯：雨忱