國際主流抗抑郁用藥以及國內(nèi)上市情況分析
2016/10/28   來源：咸達(dá)數(shù)據(jù)  閱讀數(shù)：

抗抑郁用藥在國際上是一個(gè)非常大的品類，根據(jù)IMS數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年美國抗抑郁用藥達(dá)到67.85億美元，抑郁癥與焦慮癥藥物銷量合計(jì)已占中樞神經(jīng)藥物市場(chǎng)份額的40%以上，而抑郁藥與精神分裂癥治療劑合計(jì)占世界精神病藥物的80%以上的份額。而在我國，2015年抗抑郁用藥的樣本億元銷售額才只有55.7億元，占比相當(dāng)?shù)停�本文將著重介紹國際上的抗抑郁用藥的“大品牌”以及在國內(nèi)的上市研發(fā)情況。

由上表可以看到，在這些品種中，2000年前在美國上市的只有輝瑞的文拉法辛緩釋膠囊，剩下的產(chǎn)品均在2000年以后上市。而在這些品種中，國內(nèi)已經(jīng)上市的有：文拉法辛緩釋，艾司西酞普蘭，度洛西汀，阿立哌唑以及喹硫平緩釋。在美國2010年以后上市的抑郁癥用藥，目前在國內(nèi)均沒有相關(guān)產(chǎn)品上市。

2010年之前上市的藥物：

1 .文拉法辛

文拉法辛是第一個(gè)被批準(zhǔn)的SNRI抑制劑，文拉法辛用于治療抑郁癥的速釋劑型于1994年在美國上市，1997年美國FDA批準(zhǔn)了該化合物的緩釋劑型用于抑郁癥的治療。文拉法辛緩釋劑型相較速釋劑型起效更為平緩，且達(dá)峰濃度更低，因此會(huì)引起更小的不良反應(yīng)如嘔吐等。2011年，文拉法辛在美國的處方量為1500萬次，是抗抑郁產(chǎn)品中，處方量相當(dāng)可觀的品種。目前在國內(nèi)，速釋劑型有不少廠家獲批，但文拉法辛緩釋劑型只有：原研輝瑞，成都康弘以及北京萬生三家獲批。

2 .艾司西酞普蘭

西酞普蘭是丹麥 Lundbeck 公司研制的具有選擇性的 5-HT 再攝取抑制劑。Forest公司從 Lundbeck 公司獲得受讓后，1998 年 7 月通過 FDA 批準(zhǔn)，在美國用于臨床治療抑郁癥，商品名：celexa。上市后成為抗抑郁藥中銷售業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)最快的產(chǎn)品。該產(chǎn)品的專利于2003年到期，因此市場(chǎng)份額很快被仿制藥侵襲。為了抵御仿制藥銷售量下滑的沖擊，Lundbeck繼而開發(fā)了西酞普蘭的（S）-立體異構(gòu)體 （左-對(duì)映體），即艾司西酞普蘭。

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的立體異構(gòu)體，它對(duì)5-HT的再攝取抑制能力幾乎是西酞普蘭右旋異構(gòu)體的30倍或更多，在單胺再攝取機(jī)制和神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用的選擇性方面也更突出。研究還發(fā)現(xiàn)，艾司西酞普蘭對(duì)肝臟P450酶系的相互影響，比西酞普蘭右旋異構(gòu)體更輕微，對(duì)可能的藥物相互作用的影響亦更少。根據(jù)艾司西酞普蘭和西酞普蘭頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，艾司西酞普蘭無論是在有效性或者是耐受性上，都有非常良好的表現(xiàn)，并且能夠做到一天一片，因此成為治療抑郁癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”。該產(chǎn)品于2002年在美國上市，2012年在美國專利到期。艾司西酞普蘭只有普通片劑一個(gè)劑型，且在國內(nèi)除了原研公司Lundbeck以外，還有吉林省西點(diǎn)藥業(yè)，四川科倫藥業(yè)，山東京衛(wèi)制藥，浙江金華康恩貝生物以及湖南洞庭藥業(yè)股份獲得相應(yīng)的生產(chǎn)批文。

3 .度洛西汀

度洛西汀是禮來公司開發(fā)的一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑（SNRIs）。改品于2004年8在美國首先上市，被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為重度抑郁癥（major depression disorder）商品名為“Cymbalta”。隨后該公司進(jìn)行了一些列的適應(yīng)癥擴(kuò)展，包括：2004年8月和9月分別被FDA和歐盟批準(zhǔn)其用于成人抑郁癥；2004年9月FDA批準(zhǔn)了其治療糖尿病周圍神經(jīng)病變性疼痛的重要新適應(yīng)癥，成為此類疾病被批準(zhǔn)的第一種藥物；8月還被歐盟批準(zhǔn)當(dāng)時(shí)缺乏有效治療婦女中至重度應(yīng)激性尿失禁癥；2008年6月FDA又批準(zhǔn)其用于纖維肌痛；2010年11月FDA再批準(zhǔn)其用于慢性肌骨骼痛。

像其他的SNRI抗抑郁劑一樣，度洛西汀主要是作為抗抑郁癥的二線用藥，在SSRI之后使用，該品目前由美國禮來公司（EliLilly）和勃林格殷格翰公司（BoehringerIngelheim）聯(lián)合在全球范圍內(nèi)營銷，已在全球70多個(gè)國家上市。2007年4月進(jìn)入我國，商品名依舊為“Cymbalta”。度洛西汀目前在國內(nèi)上市的有兩種劑型：與原研一致的腸溶膠囊以及改劑型的腸溶片，目前仿制的廠家也只有：上海中西藥業(yè)以及江蘇恩華。前者有度洛西汀腸溶膠囊以及度洛西汀腸溶片兩個(gè)產(chǎn)品，于2006年獲批，屬于搶仿產(chǎn)品；而江蘇恩華目前只有度洛西汀腸溶片一個(gè)劑型，于2014年獲批生產(chǎn)。2013年6月，原研禮來在中國的專利行政保護(hù)結(jié)束，而更多的度洛西汀的仿制藥正在申報(bào)的途中。度洛西汀腸溶膠囊已經(jīng)有10家申報(bào)臨床，16家申報(bào)生產(chǎn)；而度洛西汀腸溶片也有23家申報(bào)臨床，4家申報(bào)生產(chǎn)。由于之前一系列的政策措施，而導(dǎo)致的申報(bào)生產(chǎn)的產(chǎn)品自查而引發(fā)的公告撤回以及相關(guān)的一致性評(píng)價(jià)提高研發(fā)成本以及門檻，可以看到扎堆申報(bào)的情況會(huì)有所緩解。

4 .阿立哌唑

作為非典型的抗精神病類藥物，阿立哌唑（Abilify）由Lundbeck以及Otsuka公司聯(lián)合開發(fā)，2002年首次在美國上市，2004年在歐洲上市，2006年在日本上市，所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥均為精神分裂癥。2007年，Abilify成為第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)的作為嚴(yán)重抑郁癥的補(bǔ)充療法。

阿立哌唑主要用于已經(jīng)進(jìn)行過抑郁癥的藥物治療，但出現(xiàn)藥物抵抗或者治療失敗的患者。在此情況下，醫(yī)生會(huì)選擇換藥或者增加治療。因此，阿立哌唑可以被用作抑郁癥的輔助治療手段。

雖然在美國，該產(chǎn)品獲批抑郁癥這個(gè)適應(yīng)癥，但在國內(nèi)原研并沒有申請(qǐng)?jiān)撨m應(yīng)癥，也就是說，原研在國內(nèi)銷售的阿立哌唑仍然只有精神分裂癥這一個(gè)適應(yīng)癥，而相關(guān)的指南也未曾提及阿立哌唑?qū)τ谝钟舭Y的輔助療法。從治療理念上來看，我國的用藥方式和美國的用藥方式還有一定的差距。現(xiàn)在上市或者申報(bào)的阿立哌唑的廠商是否要增加抑郁癥的輔助治療這個(gè)適應(yīng)癥，則是開發(fā)公司出于市場(chǎng)，成本，收益的相關(guān)考量。

目前擁有阿立哌唑制劑主要有：阿立哌唑片，阿立哌唑口崩片兩種劑型。阿立哌唑片除了原研被批準(zhǔn)之外，還有上海上藥中西制藥，成都康弘藥業(yè)，江蘇恩華藥業(yè)3家獲得生產(chǎn)批文；改劑型的阿立哌唑口崩片則只有成都康弘藥業(yè)獲得生產(chǎn)批文。

5 .去甲文拉法辛

去甲文拉法辛（Desvenlafaxine），是文拉法辛的去甲基活性產(chǎn)物，其藥物形態(tài)為琥珀酸去甲文拉法辛（Desvenlafaxine succinate），商品名為Pristiq（倍思樂）（Pristiq）。去甲文拉法辛于2008年被FDA批準(zhǔn)，主要用于重度抑郁癥的治療，去甲文拉法辛的出現(xiàn)就如同西酞普蘭之于艾司西酞普蘭，為了緩解重磅的產(chǎn)品專利過期之后的銷售壓力，在原來的化學(xué)分子的基礎(chǔ)上進(jìn)行改構(gòu)，從而獲得更長(zhǎng)的專利期的利潤(rùn)。該產(chǎn)品在國內(nèi)目前還沒有上市。根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2查詢，原研惠氏（后來被輝瑞收購）于2006年就開始申報(bào)該產(chǎn)品的進(jìn)口，目前最近的一次申報(bào)時(shí)間是在2010年1月，獲得的審評(píng)結(jié)論是批準(zhǔn)臨床。

6 .喹硫平緩釋

喹硫平緩釋劑型首先由阿斯利康開發(fā)，用于治療精神分裂癥，該產(chǎn)品于2007年5月被FDA批準(zhǔn)。2009年，喹硫平緩釋劑型在美國被批準(zhǔn)用于聯(lián)合治療重度抑郁癥，而該產(chǎn)品單藥用于治療重度抑郁癥始終沒有被批準(zhǔn)。在國內(nèi)，原研阿斯利康的富馬酸喹硫平緩釋片（思瑞康）于2013年在國內(nèi)獲批，但只僅僅用于治療精神分裂癥，并沒有批準(zhǔn)重度抑郁癥的輔助治療這一適應(yīng)癥，因此，像阿立哌唑一樣，這兩個(gè)品種在國內(nèi)還只是精神分裂用藥，但不用于重度抑郁癥，由此可以看到，國內(nèi)外的用藥情況還是有一定的差距的。

雖然SSRIs抑制劑是最常被處方的抗抑郁用藥，但在很多情況下，重度抑郁癥病人對(duì)SSRIs是沒有充分響應(yīng)的。根據(jù)National Institute ofMental Health的臨床研究，通常有三分之一的抑郁癥病人經(jīng)過SSRIs治療之后，癥狀仍然沒有獲得緩解。因此，在這種情況下，類似喹硫平以及阿立哌唑被視作輔助治療方案，用于增強(qiáng)藥效。但根據(jù)這兩個(gè)藥物在國內(nèi)所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥來看，以及相關(guān)的臨床治療指南，輔助治療的手段在國內(nèi)還未普及。

喹硫平緩釋片現(xiàn)在除了原研在國內(nèi)上市銷售之外，已經(jīng)有多個(gè)廠家申報(bào)該產(chǎn)品的仿制，如：北京萬生，華北制藥，江蘇恩華制藥等。

2010之后在歐美上市的抗抑郁新藥：

1 .維拉佐酮

維拉佐酮是Forest公司所開發(fā)的新型的抗抑郁藥物，不同于艾司西酞普蘭以及度洛西汀，該化合物屬于5-HT1A部分激動(dòng)劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）雙重活性藥物，該產(chǎn)品于2011年被美國FDA批準(zhǔn)，用于抑郁癥的治療。

5-HT1A受體是主要的抑制性G蛋白偶聯(lián)受體亞型，分布于整個(gè)大腦中的突觸前和突觸后神經(jīng)元。5-HT1A受體在大腦區(qū)域中高度表達(dá)，涉及情緒調(diào)節(jié)和記憶處理，包括在海馬，尤其是在CA1區(qū)、杏仁核和在額葉、扣帶和內(nèi)嗅皮層。5-HT1A受體影響多巴胺能、膽堿能、谷氨酸和GABA能的功能。根據(jù)臨床前證據(jù)，5-HT1A受體激動(dòng)劑可以調(diào)節(jié)皮層和海馬多巴胺和乙酰膽堿的釋放，對(duì)改善認(rèn)知功能具有潛在作用，因此由于這個(gè)機(jī)制，維拉佐酮在一定程度上可能可以改善重度抑郁癥患者的性功能障礙。然而，只是針對(duì)藥物的耐受以及性功能障礙有一些改善，這對(duì)要被承認(rèn)為一線用藥，和其他的SSRIs進(jìn)行廝殺的臨床功效還是不夠的。因此，有一些在美國的資深臨床醫(yī)生認(rèn)為，維拉佐酮這點(diǎn)臨床療效的改善，不足以比拼過SSRIs的仿制藥，畢竟后者的價(jià)格對(duì)于支付方更為吸引。

該產(chǎn)品在美國和歐洲的專利保護(hù)時(shí)間較長(zhǎng)，將于2022年專利到期。而在國內(nèi)根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2的數(shù)據(jù)顯示，原研還沒有進(jìn)行相關(guān)的申報(bào)，但是申報(bào)該產(chǎn)品仿制的廠家共有17家，已經(jīng)有16家被批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)了，包括江蘇豪森，江蘇先聲以及南京華威等企業(yè)。接下來就要看各家的臨床實(shí)力了。

2 .左旋體米那普侖

左旋體米那普侖是一種SNRIs抑制劑，該產(chǎn)品是米那普侖的異構(gòu)體，米那普侖已經(jīng)在法國和日本被批準(zhǔn)上市，用于重度抑郁癥的治療，但在美國雖然已經(jīng)被批準(zhǔn)上市，但批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為纖維肌痛，其針對(duì)重度抑郁癥的適應(yīng)癥還未被批準(zhǔn)上市。左旋體米那普侖于2013年在美國被FDA批準(zhǔn)。

左旋體米那普倫最初由Pierre Fabre公司開發(fā)，2008年Forest獲得該產(chǎn)品的開發(fā)以及商業(yè)化的權(quán)利。在獲得左旋體米那普侖之前，F(xiàn)orest公司已經(jīng)成功的開發(fā)了西酞普蘭，艾司西酞普蘭以及后來的維拉佐酮。左旋體米那普侖是Forest公司所擁有的第一個(gè)SNRI抑制劑。

從相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)上來看，左旋體米那普侖并沒有比其他的抗抑郁顯示出更多的臨床優(yōu)勢(shì)，雖然起效更為迅速但安全性的數(shù)據(jù)并沒有顯示出更好的耐受性以及更小的副作用。由此可以看到，在已經(jīng)有治療“金標(biāo)準(zhǔn)”的抗抑郁用藥市場(chǎng)中，更耐受以及副作用更小的藥物仍然是一個(gè)新的市場(chǎng)增長(zhǎng)點(diǎn)。 　　左旋體米那普侖不僅原研沒有在國內(nèi)申報(bào)，其他的仿制藥也還沒有一個(gè)國內(nèi)廠家進(jìn)行相關(guān)的申報(bào)。

3 .沃替西汀

沃替西汀是在2010年批準(zhǔn)的抗抑郁用藥中具有一定市場(chǎng)潛力的一個(gè)品種。沃替西汀主要由Lundbeck以及Takeda聯(lián)合開發(fā)，該產(chǎn)品是一種多作用機(jī)制抗抑郁用藥。在選擇性抑制5-HT再攝取的同時(shí)，該藥還可完全激動(dòng)5-HT1A受體、部分激動(dòng)5-HT1B受體、拮抗5-HT3受體及抑制5-HT7和5-HT1D受體。

沃替西汀于2013年10月被美國FDA批準(zhǔn)，用于重度抑郁癥的治療，根據(jù)沃替西汀的3期臨床試驗(yàn)研究，該品在高劑量組的時(shí)候，顯示出較強(qiáng)的藥效。FDA是基于沃替西汀的一個(gè)短期6個(gè)月的臨床試驗(yàn)以及一個(gè)長(zhǎng)期的臨床研究的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市的，在長(zhǎng)期的研究中，對(duì)于反復(fù)發(fā)作的重度抑郁癥，沃替西汀顯示出相比安慰劑的優(yōu)越性。而在安全性上，沃替西汀也表現(xiàn)良好，具有較好的耐受性以及副作用較小，同時(shí)還能緩解一定的焦慮癥的癥狀。但這并不能表明沃替西汀的市場(chǎng)差異化良好。更多的臨床醫(yī)生認(rèn)為該產(chǎn)品相比成熟的SSRI，其創(chuàng)新性并沒有提升多少，而新藥高額的費(fèi)用在與仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)中并不占優(yōu)勢(shì)。

同樣，原研公司到目前為止，還沒有看到進(jìn)入國內(nèi)市場(chǎng)的任何跡象。而國內(nèi)的仿制藥從來沒有停下過繁忙的腳步。沃替西汀在國內(nèi)最早的申報(bào)是山東羅欣于2014年8月進(jìn)行的臨床申請(qǐng)，而隨后就有21家廠家進(jìn)行了該產(chǎn)品的臨床申請(qǐng)，競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)激烈。到目前為止，申報(bào)的22家企業(yè)中19家均獲得臨床批件，只剩下3家未獲得批準(zhǔn)。

4 .阿戈美拉汀

阿戈美拉汀是一種全新的褪黑素MT1和MT2受體激動(dòng)劑和五羥色胺2C（5HT2C）受體拮抗劑。不同于SSRT以及SNRT的作用機(jī)制：通過增加5-羥色胺濃度來實(shí)現(xiàn)抗抑郁療效，阿戈美拉汀的藥物分子是直接與神經(jīng)突觸后膜的五羥色胺2c（5HT2c）受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺濃度。該產(chǎn)品由法國Servier公司研發(fā)，于2009年在歐盟獲批，用于重度抑郁癥的治療。該產(chǎn)品2010年在歐洲的銷售額為1.48億美元，而2011年則有86%的增長(zhǎng)，達(dá)到2.75億美元。

阿戈美拉汀目前只在歐洲上市，而在美國已經(jīng)停止開發(fā)。其原因是，該產(chǎn)品在美國的開發(fā)權(quán)被Servier公司授權(quán)給了Novartis，但Novartis開發(fā)的阿戈美拉汀舌下片在2項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中都以失敗告終，因此終止了該項(xiàng)目在美國的開發(fā)。

從藥效方面來說，阿戈美拉汀同傳統(tǒng)的抗抑郁用藥表現(xiàn)相當(dāng)，而在性功能的維持以及體重的維持方面來說，阿戈美拉汀有著更為良好的表現(xiàn)，同時(shí)由于褪黑素的作用，能夠給病人帶來良好的睡眠。在臨床上可以作為抗抑郁用藥中的二線或者三線藥物來使用，而由于不同的作用機(jī)制，聯(lián)合用藥也變得可能。

不同于前面幾個(gè)新上市的藥物，原研Servier以及豪森的阿戈美拉汀片均已經(jīng)獲得上市批文，可以看到Servier在中國的進(jìn)口工作開展的非常早，目前還有多家企業(yè)申報(bào)該產(chǎn)品的臨床以及生產(chǎn)。



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編輯：雨忱