樣本醫(yī)院銷售上億品種分析：重磅抗癌藥市場之中國特色
2016/6/23   來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)  閱讀數(shù)：

      癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的一類疾病，我國癌癥防治形勢十分嚴(yán)峻，每年新發(fā)癌癥病例約310萬，死亡約200萬。近20年來，我國癌癥發(fā)病率呈逐年上升趨勢，致癌因素主要包括慢性感染、不健康的生活方式、環(huán)境污染和職業(yè)暴露等。

　　目前我國癌譜兼具發(fā)展中國家與發(fā)達(dá)國家癌譜特征。一段時(shí)期內(nèi)，以肝癌、胃癌、食管癌、宮頸癌為主的發(fā)展中國家癌譜，和以肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌為主的發(fā)達(dá)國家癌譜，將在我國并存。隨著老齡化進(jìn)程的加快，我國癌癥發(fā)病、死亡率還將不斷上升，對國家、社會(huì)和個(gè)人將造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　在抗擊癌癥拯救患者生命的戰(zhàn)爭中，全球科研工作者努力工作，通過幾十年的基礎(chǔ)研究逐漸闡明了癌癥發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵信號通路，針對細(xì)胞信號通路中的關(guān)鍵蛋白作為藥物靶點(diǎn)，大量靶向藥物被開發(fā)并進(jìn)入市場。5月，隨著治療膀胱上皮癌全球首個(gè)PD-L1藥物Tecentriq上市，市場進(jìn)入了一場更為絢爛的巨頭實(shí)力秀大戰(zhàn)。

　　中國作為一個(gè)腫瘤高發(fā)的國家，同樣也是巨頭們潛在的大市場，所有前沿的/經(jīng)典的、單抗類/植物類等都將到此報(bào)到。水土不服的將褪去，適應(yīng)規(guī)則的將留存。

　　雖說中國抗腫瘤藥物市場每年呈現(xiàn)兩位數(shù)快速增長，但作為全球最大的發(fā)展中國家，市場有其自身的特點(diǎn)。不同于發(fā)達(dá)國家單抗類的繁榮，中國市場還是以植物類及抗代謝類等抗腫瘤藥為主流，如多西他賽、紫杉醇及替吉奧等，但也不乏利妥昔單抗等閃爍其中。本文僅對米內(nèi)網(wǎng)樣本醫(yī)院銷售上億品種進(jìn)行分析，研究抗腫瘤藥市場的中國特色。

　　【化療類】

　　依然是主流

　　影響微管蛋白和有絲分裂的藥物

　　[重磅藥] 紫杉醇、多西他賽

　　紫杉醇屬于植物類抗腫瘤藥，作用于微管-微管蛋白系統(tǒng)，臨床用于卵巢癌、乳腺癌等的治療。1992年獲批上市，擁有優(yōu)先審評和孤兒藥雙重身份。目前市場以注射液為主。

　　由于紫杉醇水溶性差，故紫杉醇注射液處方中含有表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油以助溶，但聚氧乙烯蓖麻油極易導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此在接受紫杉醇治療之前都需預(yù)防用藥，導(dǎo)致順應(yīng)性較差。

　　2005年注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）Abraxane的獲批，大大減小了副作用，而且作用時(shí)間增長。Abraxane采用專利納米技術(shù)，將紫杉醇和納米白蛋白顆粒結(jié)合，避免了各種溶解可能。2010年新基收購Abraxis BioScience，從而將Abraxane收入囊中。2015年，Abraxane為新基帶來9.67億美元銷售額，同比增加14%。

　　多西他賽又稱多西紫杉醇，是1996年FDA優(yōu)先批準(zhǔn)的新分子實(shí)體。它是紫杉醇的衍生物，臨床用于卵巢癌、乳腺癌等的治療。多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度及滯留時(shí)間均優(yōu)于紫杉醇，因此其抗腫瘤活性也好于紫杉醇。與紫杉醇一樣，該品水溶性差，因此處方中需加入表面活性劑吐溫80等助熔劑，因此也需密切關(guān)注其過敏反應(yīng)。

　　阻止核酸生物合成的藥物

　　[重磅藥] 培美曲塞二鈉、卡培他濱、吉西他濱、替吉奧

      這類藥物主要影響瘤細(xì)胞的酶系，使DNA和RNA的前體物合成受阻，從而抑制它們的形成。

　　培美曲塞二鈉屬于葉酸拮抗劑，原研藥ALIMTA是禮來2004年獲批的新分子實(shí)體，兼具孤兒藥和優(yōu)先審評身份。其化合物的美國專利2016年到期，2015年歐洲和日本專利到期，產(chǎn)品銷售峰值在2014年達(dá)27.92億美元，隨后開始下行。臨床用于惡性胸膜間皮瘤。

　　替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生物，是抗腫瘤藥替加氟的一種改進(jìn)型制劑，包括替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）三種組分。替加氟是5-Fu的前體藥物，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu；CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來的5-Fu的分解代謝；Oxo可減少5-Fu對消化道粘膜的損害，抑制5-Fu的磷酸化，減小其對胃腸道的副作用。替吉奧由日本大鵬藥品工業(yè)公司開發(fā)，1999年在日本首次獲準(zhǔn)上市，是日本治療晚期胃癌的最常用藥物。獲日本批準(zhǔn)的適應(yīng)癥還包括頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌等。國內(nèi)獲批適應(yīng)癥暫為不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

　　卡培他濱和吉西他濱均屬于抗代謝類抗腫瘤藥。卡培他濱用于乳腺癌、結(jié)直腸癌及胃癌等，吉西他濱用于非小細(xì)胞癌、胰腺癌等。卡培他濱Xeloda是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服化療藥物，2012年為羅氏帶來了15.23億瑞士法郎的銷售峰值，2013年專利到期。吉西他濱1996年獲批，是禮來的品牌藥，2010年專利到期，同年銷售11.49億美元。

　　阻止DNA復(fù)制的藥物

　　[重磅藥] 奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、替莫唑胺、伊立替康

　　這類藥物主要影響瘤細(xì)胞的酶系，使DNA和RNA的前體物合成受阻，從而抑制它們的形成。

　　培美曲塞二鈉屬于葉酸拮抗劑，原研藥ALIMTA是禮來2004年獲批的新分子實(shí)體，兼具孤兒藥和優(yōu)先審評身份。其化合物的美國專利2016年到期，2015年歐洲和日本專利到期，產(chǎn)品銷售峰值在2014年達(dá)27.92億美元，隨后開始下行。臨床用于惡性胸膜間皮瘤。

　　替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生物，是抗腫瘤藥替加氟的一種改進(jìn)型制劑，包括替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）三種組分。替加氟是5-Fu的前體藥物，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu；CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來的5-Fu的分解代謝；Oxo可減少5-Fu對消化道粘膜的損害，抑制5-Fu的磷酸化，減小其對胃腸道的副作用。替吉奧由日本大鵬藥品工業(yè)公司開發(fā)，1999年在日本首次獲準(zhǔn)上市，是日本治療晚期胃癌的最常用藥物。獲日本批準(zhǔn)的適應(yīng)癥還包括頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌等。國內(nèi)獲批適應(yīng)癥暫為不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

　　卡培他濱和吉西他濱均屬于抗代謝類抗腫瘤藥�？ㄅ嗨麨I用于乳腺癌、結(jié)直腸癌及胃癌等，吉西他濱用于非小細(xì)胞癌、胰腺癌等。卡培他濱Xeloda是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服化療藥物，2012年為羅氏帶來了15.23億瑞士法郎的銷售峰值，2013年專利到期。吉西他濱1996年獲批，是禮來的品牌藥，2010年專利到期，同年銷售11.49億美元。

　　阻止DNA復(fù)制的藥物

　　[重磅藥] 奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、替莫唑胺、伊立替康

  　此類藥物一般直接與DNA結(jié)合，通過抑制DNA的復(fù)制等達(dá)到抗腫瘤作用。如奧利沙鉑等屬于鉑類抗腫瘤藥，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物而作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；伊立替康屬于植物類抗腫瘤藥，它與其代謝物可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制。

　　奧沙利鉑ELOXATIN是賽諾菲2002年獲批的新分子實(shí)體，臨床用于結(jié)直腸癌、卵巢癌等。由于專利到期之故，其銷售從2011年的10.71億歐元下降至2015年的2.27億歐元，巨額的下滑來自北美市場，包括中國在內(nèi)的新興市場銷售盡管增加了14.6%，也不能阻止其快速下滑的勢頭。

　　奈達(dá)鉑Nedaplatin是日本野鹽義的產(chǎn)品，1995年在日本上市，臨床用于頭頸癌等癥。國內(nèi)企業(yè)于2003年開始有同類產(chǎn)品上市。

　　替莫唑胺TEMODAR是默沙東1999年獲批的兼具孤兒藥和優(yōu)先審評身份的產(chǎn)品，臨床用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。由于與BARR等公司大打?qū)＠麘?zhàn)，其銷售由2010年的10.61億美元下降至2015年的3.12億美元。

  　伊立替康是輝瑞1996年獲批的新分子實(shí)體，臨床用于結(jié)直腸癌、肺癌等。2015年FDA又以孤兒藥及優(yōu)先審評身份，批準(zhǔn)MERRIMACK公司的Onivyde用于治療胰腺癌，它是伊立替康的脂質(zhì)體注射劑。由于輝瑞品牌藥CAMPTOSAR于2008年已專利到期，Onivyde能否再現(xiàn)輝煌將拭目以待。

　　影響轉(zhuǎn)錄的化療藥物

　　[重磅藥] 表柔比星、吡柔比星、多柔比星

 

      此類藥物的作用機(jī)理是通過插入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA形成，抑制DNA和RNA的合成。

　　多柔比星（阿霉素）是1974年批準(zhǔn)的新分子實(shí)體，1995年強(qiáng)生的多柔比星脂質(zhì)體注射劑DOXIL讓老藥煥發(fā)了青春。由于化合物多柔比星會(huì)導(dǎo)致較嚴(yán)重的心臟毒性，目前市場以多柔比星脂質(zhì)體注射劑為主流產(chǎn)品，臨床用于卵巢癌及卡巴氏肉瘤等癥。

　　輝瑞的表柔比星ELLENCE于1999年獲批，兼具孤兒藥及優(yōu)先審評身份，臨床用于淋巴癌等，市場表現(xiàn)一直不溫不火。2006年HOSPIRA公司的同類產(chǎn)品上市后，更使其雪上加霜。

　　吡柔比星是1979年日本發(fā)現(xiàn)的新藥，其心臟毒性小于阿霉素。1993年經(jīng)國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)，該藥由深圳萬樂藥業(yè)從日本美露香株式會(huì)社引入國內(nèi)，臨床用于惡性淋巴瘤、急性白血病等有較好療效。

　　當(dāng)然，還有能增強(qiáng)免疫功能、常用于抗癌化放療輔助治療的烏苯美司等其他藥物，在國內(nèi)市場也有不俗表現(xiàn)。

　　【激素類】

　　創(chuàng)新劑型試驗(yàn)田

　　激素類

　　[重磅藥] 來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、比卡魯胺

      激素類主要通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌來治療腫瘤。

　　來曲唑及依西美坦等屬于芳香化酶抑制劑，瑞林類屬于促黃體激素激動(dòng)劑，比卡魯胺屬于非甾體類抗雄激素。它們主要用于前列腺癌及乳腺癌等的治療。

　　阿斯利康戈舍瑞林ZOLADEX于1989年獲FDA批準(zhǔn)，1995年其比卡魯胺CASODEX及阿那曲唑ARIMIDEX也獲得批準(zhǔn)。艾爾建的曲普瑞林TRELSTAR于2000年獲批。亮丙瑞林是日本武田1988年的產(chǎn)品，上世紀(jì)90年代初進(jìn)入我國。諾華的來曲唑FEMARA于1997年獲FDA批準(zhǔn)。依西美坦Exemestane是1999年法瑪西亞普強(qiáng)獲批的孤兒藥。

　　上述產(chǎn)品最具亮點(diǎn)的是瑞林類，它們是一類人工合成的多肽類藥物，一般劑量小但需要長期給藥，而緩釋微球等前沿技術(shù)的應(yīng)用，不但減少了副作用，同時(shí)增加了患者的順應(yīng)性。

　　【靶向類】

　　單抗星光閃爍

　　單抗類

　　[重磅藥] 利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗

 

     單抗類藥物具有靶向性強(qiáng)、特異性高和毒副作用低等特點(diǎn)，因而在抗腫瘤領(lǐng)域獲得了巨大發(fā)展。雖然我國的抗體藥物產(chǎn)業(yè)起步晚，但也涌現(xiàn)了中信國健、百泰生物等優(yōu)秀企業(yè)。

　　貝伐珠單抗、曲妥珠單抗和利妥昔單抗原為基因泰克的產(chǎn)品，上世紀(jì)90年代初羅氏購得基因泰克控制權(quán)后，基因泰克的抗腫瘤單抗藥物大大推動(dòng)了羅氏盈利的增長。貝伐珠單抗于2004年獲FDA批準(zhǔn)，商品名為“阿瓦斯汀”，臨床用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌等癥；曲妥珠單抗于1998年獲得FDA批準(zhǔn)，其商品名為“赫賽汀”，臨床用于治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；利妥昔單抗于1997年獲批，是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于初治、復(fù)發(fā)或耐藥CD20+B淋巴細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，商品名為“美羅華”。2015年這三個(gè)單抗藥物在治療腫瘤方面為羅氏帶來了188.62億瑞士法郎。

　　西妥昔單抗是2004年FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品，商品名為“愛必妥”，臨床用于結(jié)腸癌等的治療，原研藥Erbitux由ImClone公司研制，由百時(shí)美施貴寶和德國默克銷售。2015年百時(shí)美將Erbitux北美市場營銷權(quán)移交禮來，2015年Erbitux為禮來帶來4.85億美元的收入。

　　尼妥珠單抗是我國第一個(gè)用于治療惡性腫瘤的單抗藥物，商品名“泰欣生”，2008年獲批，打破了國外在此領(lǐng)域的壟斷。臨床用于頭頸部癌等癥。

　　表皮生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑

　　[重磅藥] 伊馬替尼、吉非替尼、埃克替尼、索拉菲尼、厄洛替尼

  　此類最熱門的當(dāng)屬針對受體型酪氨酸激酶通路的靶向藥物，包括針對胞外受體單抗和阻斷胞內(nèi)酪氨酸激酶的抑制劑。

　　伊馬替尼，商品名“格列衛(wèi)”，是諾華的原研藥，2001年獲批，它是首個(gè)上市的分子靶向治療藥物，開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的時(shí)代。隨后2003年的吉非替尼（“易瑞沙”）、2004年的厄洛替尼、2005年的索拉菲尼（多吉美）等陸續(xù)上市，給小分子靶向抗癌藥帶來了一片繁榮景象。目前全球銷售最好的還是格列衛(wèi)，2015年銷售46.58億美元。

　　2011年，我國首個(gè)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥凱美納（鹽酸�？颂婺幔┇@批，隨著其市場化的成功，催生了國內(nèi)同類產(chǎn)品的研發(fā)熱情，幾百個(gè)替尼類仿制藥排隊(duì)申請成為一種值得關(guān)注的現(xiàn)象，而數(shù)十個(gè)“不批準(zhǔn)”的評審結(jié)論提醒企業(yè)“稍安勿躁”。

　　泛素蛋白酶抑制劑

　　[重磅藥] 硼替佐米

　  硼替佐米通過抑制蛋白酶體對一系列蛋白的降解發(fā)揮抗腫瘤作用。其商品名“萬珂”，是全球首個(gè)以蛋白質(zhì)酶體為標(biāo)靶治療目標(biāo)的癌癥用藥，為武田的重磅藥物。2003年獲FDA批準(zhǔn)，并獲孤兒藥稱號及優(yōu)先審評資格，2004年又獲得歐洲批準(zhǔn)，臨床用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，2015年全球銷售27.83億美元。

　  2005年，強(qiáng)生旗下西安楊森獨(dú)家代理將萬珂帶入中國，樣本醫(yī)院銷量近2億元，為獨(dú)家粉針品種。



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編輯：雨忱