湯森路透：2016最值得關(guān)注的藥物預(yù)測(cè)
2016/2/25   來(lái)源：湯森路透生命科學(xué)與制藥  閱讀數(shù)：

2015年值得關(guān)注的藥物現(xiàn)狀回顧

2015年1月，湯森路透公司的Cortellis 競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)列舉了11種值得關(guān)注的藥物，預(yù)期這些藥物將在該年（2015）被投放入市場(chǎng)，并在5年內(nèi)達(dá)到超過(guò)10億美元的銷售額。

2015年銷售額排名最高的藥物有：

百時(shí)美施貴寶（BMS）和Ono制藥開(kāi)發(fā)的抗體藥物Opdivo（nivolumab）；

Regeneron和賽諾菲開(kāi)發(fā)的降脂藥Praluent（alirocumab）；

諾華公司治療慢性心衰的Entresto（LCZ-696；sacubitril和纈沙坦）；

輝瑞治療乳腺癌的藥物Ibrance（palbociclib）；Vertex開(kāi)發(fā)的治療囊性纖維化的Orkambi（lumacaftor加依法卡托）；

艾伯維公司（Abbvie）治療丙肝（HCV）感染的ViekiraPak（Ombitasvir、Paritaprevir及利托那韋片與Dasabuvir片組合包裝）；

Amgen和Astellas制藥治療高膽固醇血癥/高血脂的藥物Repatha（evolocumab）；

默克公司治療人乳頭瘤病毒（HPV）感染的Gardasil9價(jià)疫苗；

大冢制藥和Lundbeck公司治療精神分裂癥與抑郁的藥物Rexulti（brexpiprazole）；

賽諾菲治療糖尿病的Toujeo（甘精胰島素注射液新配方）；

諾華公司治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的Cosentyx（secukinumab）。

所有11種藥物均按預(yù)期進(jìn)入市場(chǎng)，然而一年內(nèi)銷售額較Cortellis預(yù)測(cè)有所波動(dòng)，除了Gardasil9價(jià)疫苗外（該藥預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)目前尚未披露），預(yù)期所有藥物的銷售額仍超過(guò)10億美元。

2016年值得關(guān)注的藥物

7種預(yù)計(jì)于2016年上市的藥物預(yù)測(cè)在2020年銷售額將超過(guò)十億美元。多數(shù)銷售額預(yù)測(cè)在十億到二十億美元之間，其中兩種的銷量超過(guò)二十億美元。

兩種銷售額預(yù)測(cè)超過(guò)二十億美元的藥物分別為治療慢性肝病和HIV-1感染的新藥。

2020年銷量排名最高的藥物依次為：

Intercept制藥和SumitomoDainippon制藥開(kāi)發(fā)的治療慢性肝病的奧貝膽酸（預(yù)測(cè)銷售額26.21億美元），和吉利德公司與日本煙草共同開(kāi)發(fā)的抗HIV-1感染聯(lián)合制劑恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺（F/TAF；預(yù)測(cè)銷量20.06億美元）；

吉利德公司和楊森研發(fā)的替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利匹韋林（R/F/TAF；15.72億美元）同樣用于治療HIV-1感染；

默克公司抗HCV感染藥物MK-5172A（grazoprevir+ elbasvir；15.37億美元）；

艾伯維公司治療慢性淋巴細(xì)胞性白血�。–LL）的藥物venetoclax（14.77億美元）；

ACADIA制藥公司治療帕金森精神分裂（PDP）新藥Nuplazid（pimavanserin；14.09億美元）；和日本新藥株式會(huì)社公司和Actelion治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）的Uptravi（selexipag；12.68億美元）。

2016年值得期待的藥物及其銷售預(yù)測(cè)總結(jié)如表1和圖1所示。




今年的預(yù)測(cè)揭示了醫(yī)藥行業(yè)的幾個(gè)關(guān)鍵趨勢(shì)：對(duì)罕見(jiàn)病的關(guān)注日益增加，對(duì)用藥更方便的固定劑量組合（FDC）治療方案的開(kāi)發(fā)熱度持續(xù)，以及定價(jià)和藥品獲取兩者間的沖突。

趨勢(shì)

如本文列舉的潛在重磅炸彈藥物所示，2016年制藥產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵趨勢(shì)為：對(duì)罕見(jiàn)病的關(guān)注日益增加，對(duì)用藥更方便的固定劑量組合（FDC）治療方案的開(kāi)發(fā)熱度持續(xù)，以及藥品獲取和價(jià)格承受能力。

隨著研發(fā)生產(chǎn)力的下降，醫(yī)藥行業(yè)正逐漸轉(zhuǎn)向治療罕見(jiàn)疾病，也即孤兒病的治療方法，罕見(jiàn)病通常指美國(guó)患病人數(shù)不超過(guò)20萬(wàn)、歐洲患病人數(shù)不超過(guò)萬(wàn)分之五的疾病。

全球目前共有約七千種“罕見(jiàn)”病，影響人數(shù)約達(dá)3.5億人。Intercept/SumitomoDainippon制藥和艾伯維都計(jì)劃在2016年進(jìn)入孤兒藥市場(chǎng)，推出的有望成為重磅炸彈的新藥分別為奧貝膽酸（OCA）和venetoclax。

過(guò)去由于罕見(jiàn)病患病人數(shù)有限，以及對(duì)其病因、病理生理學(xué)及流行病學(xué)認(rèn)識(shí)欠缺，孤兒藥領(lǐng)域一直未是制藥行業(yè)的關(guān)注重點(diǎn)。而隨著孤兒藥市場(chǎng)潛力的不斷增加，重視孤兒藥開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)正在全球范圍穩(wěn)步增長(zhǎng)。

2015年FDA批準(zhǔn)的治療罕見(jiàn)病的孤兒藥的種類超過(guò)此前任何一年，2015年FDA批準(zhǔn)的新藥中，有21種（47%）為孤兒藥，此前年份分別為：2014年17種（41%），2013年9種（33%），2012年13種（33%），2011年11種（37%）。

該變化背后受到一系列商業(yè)驅(qū)動(dòng)的刺激，包括臨床開(kāi)發(fā)周期縮短，批準(zhǔn)通過(guò)率較高，獨(dú)家銷售權(quán)、稅收抵免和用戶收費(fèi)豁免持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，保費(fèi)定價(jià)，市場(chǎng)占有更快以及營(yíng)銷成本更低。預(yù)計(jì)這種獎(jiǎng)勵(lì)措施將繼續(xù)推動(dòng)孤兒藥開(kāi)發(fā)商業(yè)模式轉(zhuǎn)變。

吉利德的FDC產(chǎn)品，如本文中提及的TDF/TAF產(chǎn)品，為該公司顯著擴(kuò)大了HCV和HIV市場(chǎng)份額。這些產(chǎn)品在復(fù)雜疾病管理中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，如HIV感染，糖尿病和心血管疾病。

FDC為制藥公司和患者都帶來(lái)多重受益。這些產(chǎn)品可為管線帶來(lái)生命周期的延長(zhǎng)和實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的差異化，通過(guò)增加療效、減少用藥負(fù)擔(dān)，提高患者用藥的方便性和順應(yīng)性。

FDA允許FDC產(chǎn)品在監(jiān)管部門批準(zhǔn)后獲得五年市場(chǎng)專營(yíng)權(quán)，進(jìn)一步刺激了FDC產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。而在2014年10月前，此類產(chǎn)品還不能享受該保護(hù)措施。

如本文列舉的潛在重磅炸彈藥物所示，2016年制藥產(chǎn)業(yè)一個(gè)關(guān)鍵趨勢(shì)為對(duì)治療HCV和HIV的用藥更方便的固定劑量組合全口服治療方案的開(kāi)發(fā)熱度的持續(xù)。藥品獲取和價(jià)格承受能力間的矛盾預(yù)計(jì)在2016年也將進(jìn)一步顯現(xiàn)。

價(jià)格限定

國(guó)會(huì)委員會(huì)正在調(diào)查美國(guó)創(chuàng)新藥物價(jià)格虛高的問(wèn)題。隨著總統(tǒng)選舉的臨近，預(yù)計(jì)對(duì)藥物價(jià)格的政治關(guān)注將持續(xù)提高。

在眾多定價(jià)策略受爭(zhēng)議的公司中，吉利德是最受人關(guān)注的一個(gè)，其治療丙肝的藥物Sovaldi和Harvoni均受到了嚴(yán)格的價(jià)格監(jiān)管。藥物提供和承受能力間的矛盾增加不僅是美國(guó)面臨的問(wèn)題，新藥定價(jià)過(guò)高也讓歐洲的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也面臨著沉重負(fù)擔(dān)。

諾華在為其治療心衰的新藥Entresto定價(jià)時(shí)采取了新的結(jié)果驅(qū)動(dòng)定價(jià)模式，基于醫(yī)院招募患者的數(shù)量進(jìn)行定價(jià)，一定程度上降低了治療成本。是否有其他公司采取類似模式仍拭目以待。

這種提高成本價(jià)值、減少藥品負(fù)擔(dān)、擴(kuò)大藥品購(gòu)買力的措施，可能對(duì)2016年上市新藥潛在銷售額產(chǎn)生影響。2016年，我們可能還能見(jiàn)證治療PDP和PBC的兩種新藥的獲批上市，而這兩個(gè)新藥都是美國(guó)在近20年來(lái)首次批準(zhǔn)的同類新藥。

慢性肝病新藥奧貝膽酸（OCA）

Intercept及其在亞洲地區(qū)的合作方SumitomoDainippon Pharma開(kāi)發(fā)的法尼酯X受體激動(dòng)劑OCA是治療慢性肝病的新口服藥物。2014年12月向FDA遞交了對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）治療反應(yīng)不足患者或單藥治療UDCA不耐受的原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）成年患者的滾動(dòng)NDA。

如本文列舉的潛在重磅炸彈藥物所示，治療HCV和HIV的用藥更方便的固定劑量全口服治療方案的持續(xù)開(kāi)發(fā)是2016年制藥產(chǎn)業(yè)一個(gè)關(guān)鍵趨勢(shì)。

2015年8月，F(xiàn)DA授予OCA優(yōu)先審查資格，其處方藥申請(qǐng)者收費(fèi)法案（PDUFA）日期設(shè)定為2016年2月29日。但在2015年12月，應(yīng)FDA要求提交額外臨床數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA將PDUFA日期延長(zhǎng)三個(gè)月至2016年5月29日。而歐洲則已經(jīng)在2015年6月接受了OCA治療PBC的上市許可申請(qǐng)。

POISE III期臨床試驗(yàn)中，對(duì)UDCA無(wú)反應(yīng)的PBC患者表現(xiàn)出有臨床意義的生化改善：OCA治療組和安慰劑組患者6個(gè)月時(shí)ALP降低到上限的1.67倍以下、12個(gè)月內(nèi)總膽紅素降低到正常范圍內(nèi)的比例分別為47%和10%。PBC是一種由肝內(nèi)膽管的自身免疫性破壞導(dǎo)致的罕見(jiàn)肝臟疾病，預(yù)計(jì)每年的發(fā)病率和患病率范圍分別為每百萬(wàn)人2到24例和每百萬(wàn)人19到240例。

對(duì)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者進(jìn)行的II期臨床研究中OCA亦表現(xiàn)良好。由于NASH患者群更大，因此預(yù)計(jì)NASH適應(yīng)癥市場(chǎng)獲益占多。NASH人群發(fā)病率約為2-3%，由于誘發(fā)因素（如代謝性疾病、肥胖、胰島素抵抗）發(fā)生率迅速上升，因此預(yù)計(jì)其全球市場(chǎng)將迅速擴(kuò)大。當(dāng)前尚沒(méi)有獲批的NASH治療藥物。

由于OCA獲得了NASH這一適應(yīng)癥的突破性療法資格，因此有望在獲得臨床試驗(yàn)結(jié)果前開(kāi)始申報(bào)。Intercept表示III期REGENERATE研究將作為NASH申報(bào)資料的基礎(chǔ)，該研究預(yù)計(jì)于2021年完成。

如審批通過(guò)，OCA將成為二十余年來(lái)首個(gè)批準(zhǔn)用于治療PBC的新藥。OCA在2016年的預(yù)計(jì)銷售額為2900萬(wàn)美元，2020年增加到26.21億美元。其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手UDCA是目前唯一批準(zhǔn)治療PBC的藥物，目前專利保護(hù)期已過(guò)。

未來(lái)更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)治療PBC的可能競(jìng)爭(zhēng)藥物有當(dāng)前處于研發(fā)階段的藥物GSK-2330672，A-4250，MBX-8025，NGM-282和SHP-625。Genfit公司的PPARα和δ激動(dòng)劑GFT-505（elafibranor）處于II期臨床研究，預(yù)計(jì)將成為OCA在口服NASH藥物市場(chǎng)的主要近期競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

吉利德變構(gòu)單克隆抗體simtuzumab是賴氨酰氧化酶樣蛋白-2（LOXL2）抑制劑，該注射劑也可能進(jìn)入NASH市場(chǎng)。當(dāng)前正在進(jìn)行simtuzumab的II期臨床開(kāi)發(fā)，可能在逆轉(zhuǎn)肝纖維化相關(guān)的肝硬化方面起效。

固定劑量組合（FDC）抗HIV感染藥物

吉利德在繼富馬酸替諾福韋（TDF）后推出逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（tenofoviralafenamide fumarate，TAF；GS-7340）。TAF是多種FDC配方的組成部分，包括潛在重磅炸彈藥物恩曲他濱（一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）+替諾福韋艾拉酚胺（F/TAF）和替諾福韋艾拉酚胺+恩曲他濱+利匹韋林（一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；R/F/TAF），用于HIV-1感染治療。

F/TAF配方分別于2015年4月和5月遞交美國(guó)和歐盟申請(qǐng)，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物相結(jié)合用于治療成人和12周歲及以上兒科患者HIV-1感染。美國(guó)PDUFA日期設(shè)定為2016年4月7日。

R/F/TAF方案分別在美國(guó)和歐洲遞交注冊(cè)申報(bào)材料。隨R/F/TAF新藥申請(qǐng)一塊提交的還有一張優(yōu)先審評(píng)券，該優(yōu)先審評(píng)券由吉利德從KnightTherapeutics購(gòu)得。根據(jù)處方藥申請(qǐng)者付費(fèi)法案（PDUFA），R/F/TAF的NDA的審評(píng)結(jié)束日期為2016年3月1日。

F/TAF和R/F/TAF方案的申請(qǐng)基于III期臨床研究數(shù)據(jù)，該研究評(píng)估了基于TAF的方案Genvoya（elvitegravir（埃替拉韋）/藥物增效劑cobicistat/emtricitabine（恩曲他濱）/替諾福韋艾拉酚胺富馬酸或E/C/F/TAF）的安全性和療效，結(jié)果顯示與基于TDF的方案Stribild（含E/C/F/TDF）相比，前者療效達(dá)到非劣，且腎功能與骨密度（BMD）測(cè)量結(jié)果較后者有改善。

Genvoya對(duì)廣泛HIV感染患者有效，包括初治成人和青少年患者，病毒學(xué)抑制期換藥的成年患者，以及輕度到中度腎損傷患者。此外，一項(xiàng)頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)顯示，F(xiàn)/TAF方案的療效與廣泛使用的E/TDF聯(lián)合Truvada治療方案相比具有非劣性，對(duì)BMD和腎臟指標(biāo)的影響也更小，提示其可能成為Truvada的更安全的替換用藥。

艾滋病病毒感染者的壽命延長(zhǎng)及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大化將進(jìn)一步擴(kuò)大HIV市場(chǎng)，提供重大商機(jī)。市場(chǎng)領(lǐng)頭公司吉利德憑借其服用方便、每日一次、用藥負(fù)擔(dān)較小的產(chǎn)品，如基于TDF的Atripla方案（恩曲他濱/依法韋侖）、Truvada、Stribild和Complera/Eviplera（恩曲他濱/利匹韋林/TDF），占據(jù)抗HIV感染市場(chǎng)的主要地位。

2014年，Atripla、Truvada、Stribild和Complera獲得的總銷售額達(dá)92.35億美元。但TDF的專利保護(hù)將于2017年7月到期，Teva公司2017年12月將會(huì)推出Viread的仿制藥，屆時(shí)可能導(dǎo)致吉利德公司產(chǎn)品銷量大幅下降。

TDF仿制藥的上市可能導(dǎo)致短期內(nèi)仿制藥的蜂擁而至，仿制藥的銷售將影響吉利德公司四種含TDF藥物的銷量，預(yù)計(jì)這四種藥物到2020年的聯(lián)合銷量將降低到85.89億美元。

由于TAF在美國(guó)和歐洲的專利保護(hù)期分別延長(zhǎng)到2025年和2027年，因此TAF將有助于吉利德公司在TDF仿制藥競(jìng)爭(zhēng)中維持抗HIV感染市場(chǎng)的特許權(quán)。該公司開(kāi)發(fā)的Genvoya是首個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的含TAF新藥，于2015年12月上市，其他治療HIV的F/TAF配方藥物仍在研發(fā)中。

如通過(guò)批準(zhǔn)，TAF配方藥物F/TAF和R/F/TAF將面臨其他TAF配方藥物的競(jìng)爭(zhēng)，其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手還包括葛蘭素史克/ViiV公司新藥Triumeq，首個(gè)吉利德以外公司開(kāi)發(fā)的單片劑三合一抗HIV藥物，從2014年9月投入市場(chǎng)后幫助提高了ViiV在抗HIV感染市場(chǎng)的份額。

預(yù)計(jì)2020年Triumeq的銷售額將達(dá)到40.20億美元。預(yù)測(cè)稱2016年F/TAF和R/F/TAF的銷售額將達(dá)到3.20億美元，2020年將進(jìn)一步增加到20.06億美元和15.72億美元。

抗丙肝感染新藥MK-5172A

默克公司的MK-5172A是泛基因組NS3/4A抑制劑grazoprevir（MK-5172）和NS5A抑制劑elbasvir（MK-8742）的口服固定劑量片劑。III期臨床試驗(yàn)中治愈率在92%到100%，其中包括初治患者和接受過(guò)既往治療的患者，以及代償性肝硬化和4或5級(jí)晚期慢性腎臟病患者。

基于這些數(shù)據(jù)，該藥于在美國(guó)和歐洲提交的注冊(cè)申請(qǐng)資料分別包括抗1、4、6基因型HCV感染，和基因型1、3、4、6感染，提交日期分別為2015年5月和7月。

FDA對(duì)該NDA予以優(yōu)先評(píng)審，其PDUFA日期設(shè)定為2016年1月28日。默克公司該新藥在2013年10月被FDA授予治療基因型1型慢性HCV感染患者的突破性療法資格，但隨后基于最近批準(zhǔn)其用于基因型1型HCV感染，于2015年1月撤銷該認(rèn)定。

2015年12月默克公司再次接到不利消息，歐洲醫(yī)藥局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）將該藥的MAA從加速審批程序上撤下，改走標(biāo)準(zhǔn)程序。據(jù)默克公司稱，最終決定預(yù)計(jì)于2016年中期發(fā)布。

不含干擾素的給藥方案由于消除了干擾素的副作用而顯著改善生活質(zhì)量，有望成為標(biāo)準(zhǔn)療法。MK-5172A將面臨不含干擾素藥物市場(chǎng)新藥的激烈競(jìng)爭(zhēng)，包括吉利德每日給藥一次的片劑Harvoni（sofosbuvir/ledipasvir）和艾伯維每日兩次每日四片的Pak（ombitasvir,paritaprevir and ritonavir片劑固定組合和dasabuvir片劑）。

但2015年10月FDA發(fā)出關(guān)于ViekiraPak可能導(dǎo)致某些患者發(fā)生嚴(yán)重肝臟損傷的警告，可能重新振奮默克公司市場(chǎng)。如果默克能證明MK-5172A是更為安全的用藥選擇，則可贏得相對(duì)ViekiraPak的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

盡管如此，考慮到Harvoni最早進(jìn)入市場(chǎng)占有時(shí)間優(yōu)勢(shì)，同時(shí)又是同類藥物中頂尖產(chǎn)品，因此與Harvoni爭(zhēng)奪市場(chǎng)仍然十分艱難。當(dāng)前預(yù)測(cè)Harvoni和ViekiraPak到2020年的銷量將分別達(dá)到93.35億美元和17.49億美元，而MK-5172A在2016年的銷量預(yù)計(jì)為6.36億美元，2020年將達(dá)到15.37億美元。

吉利德和艾伯維都將因抗HIV感染藥物定價(jià)過(guò)高而面臨嚴(yán)格審查，兩者的此類藥物一個(gè)療程的價(jià)格都在9萬(wàn)美元左右。兩種藥物在與藥品福利管理者、保險(xiǎn)公司和其他藥品支付者的優(yōu)惠定價(jià)上展開(kāi)激烈競(jìng)爭(zhēng)。

隨著不含干擾素、全口服抗HCV感染藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇，MK-5172A與吉利德和艾伯維產(chǎn)品間的積極價(jià)格戰(zhàn)將刺激抗HIV感染市場(chǎng)的擴(kuò)大。

白血病新藥Venetoclax

第二代BH3擬肽藥物venetoclax（ABT-199）由艾伯維和基因泰克公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是一種口服抗癌藥，主要治療CLL。2012年9月，venetoclax被認(rèn)定為治療CLL的孤兒藥，2015年5月，被FDA授予治療攜帶17p刪除突變的復(fù)發(fā)性/難治性CLL的突破性療法資格。該藥于2015年11月向FDA提交治療復(fù)發(fā)性或難治性17p刪除突變CLL的NDA，2015年向EU提交MAA。

Venetoclax是美國(guó)血液學(xué)會(huì)2015年年會(huì)的亮點(diǎn)藥物之一，超過(guò)40個(gè)會(huì)議報(bào)告均以該藥在多種適應(yīng)癥的治療為主題。對(duì)venetoclax的關(guān)注部分來(lái)自于II期M13-982試驗(yàn)的良好結(jié)果，攜帶17p刪除突變的復(fù)發(fā)性/難治性CLL受試者中總緩解率達(dá)79.4%，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別達(dá)到72.0%和86.7%。

M13-982試驗(yàn)也是venetoclax注冊(cè)申報(bào)文件的基礎(chǔ)。其他臨床試驗(yàn)還測(cè)試了venetoclax和其他藥物聯(lián)合給藥、用于CLL早期治療，以及其他血液學(xué)癌癥（包括非霍奇金淋巴瘤，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤）的治療。此外還進(jìn)行了venetoclax和他莫昔芬聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I期臨床評(píng)估試驗(yàn)。

17p缺失突變可導(dǎo)致疾病高度進(jìn)展且對(duì)化療耐藥。該突變?cè)诔踔魏蛷?fù)發(fā)或難治CLL病例中的比例分別約為3-10%和30-50%。此外，存在17p缺失突變CLL的患者中位生存期不到5年，因此在治療方面仍存在很大臨床未滿足需求。

CLL領(lǐng)域的主要競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品有依魯替尼（ibrutinib）和Zydelig（Zydelig），均在2014年獲批。由于兩種藥物的緩解率高，且均可用于復(fù)發(fā)和難治性患者治療以及存在17p缺失突變患者的一線用藥，因此為CLL治療領(lǐng)域帶來(lái)了巨大改觀。

依魯替尼2020年銷量預(yù)測(cè)為64.67億美元，超過(guò)Zydelig預(yù)期的7.22億美元。而venetoclax在2016年的銷售額預(yù)測(cè)為1.68億美元，2020年增加到14.77億美元。

帕金森精神分裂新藥Nuplazid

2015年11月，F(xiàn)DA接收ACADIA公司新藥Nuplazid治療帕金森（PD）精神分裂癥（PDP）新藥的NDA，并給予優(yōu)先審查。精神分裂在PD患者中常見(jiàn)，多達(dá)40%的患者可能出現(xiàn)該癥狀。目前市售的抗精神病藥物具有多巴胺D2受體活性，干擾多巴胺能藥物治療。

Nuplazid是一種高選擇性 5-羥色胺受體2A亞型的反向激動(dòng)劑，沒(méi)有不自主運(yùn)動(dòng)副作用。因此該新藥是新一類精神分裂療法的代表，預(yù)計(jì)成為首個(gè)且唯一在美國(guó)上市的治療PDP的藥物。FDA在2014年9月授予該藥物為PDP的突破性療法資格，當(dāng)時(shí)預(yù)期在2014年底遞交審批文件。

但由于生產(chǎn)制造準(zhǔn)備而延遲申請(qǐng)。計(jì)劃PDUFA日期為2016年5月1日。

遞交的NDA包括關(guān)鍵性的ACP-103-020III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示Nuplazid藥物組患者SAPS-PD評(píng)分減少5.79分，而安慰劑組僅減少2.73分。此外用藥患者的運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有明顯惡化，而晚間睡眠、白天虛弱和護(hù)理負(fù)擔(dān)有顯著改善。

此外，對(duì)Nuplazid治療其他精神疾病的情況進(jìn)行了評(píng)估，包括阿茲海默癥和精神分裂癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球超過(guò)4750萬(wàn)人患有老年癡呆癥，并且隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)患者數(shù)量每二十年翻倍。阿茲海默癥占到老年癡呆癥患者總數(shù)的60-80%，約25-50%患者將發(fā)生精神疾病。此外，全球人口中一生中將發(fā)生精神分裂癥的人口達(dá)5100萬(wàn)。

這些適應(yīng)癥的批準(zhǔn)將大大擴(kuò)大該藥市場(chǎng)。ACADIA計(jì)劃將該藥打入美國(guó)市場(chǎng)，如果在美國(guó)以外市場(chǎng)通過(guò)上市批準(zhǔn)，則計(jì)劃通過(guò)聯(lián)盟合作策略輔助推廣。Nuplazid在2016年的銷量預(yù)計(jì)為7400萬(wàn)美元，2020年銷售額將增加到14.09億美元。

肺動(dòng)脈高壓新藥Uptravi

日本新藥株式會(huì)社和其授權(quán)公司Actelion的新藥Uptravi是一種前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，該藥在2015年通過(guò)美國(guó)批準(zhǔn)用于PAH治療，以延緩疾病進(jìn)展，減少住院風(fēng)險(xiǎn)。該產(chǎn)品于2016年1月第一周進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。

Actelion在PAH領(lǐng)域占據(jù)主要地位，Uptravi為開(kāi)始基礎(chǔ)治療后的PAH提供了新的治療選擇，基礎(chǔ)治療藥物包括該公司產(chǎn)品Opsumit和治療較晚期疾病的Valetri。在規(guī)模最大的PAH臨床試驗(yàn)（GRIPHON研究）中，Uptravi獲得了令人矚目的結(jié)果，共1156例患者接受長(zhǎng)達(dá)4.2年的治療，其中超過(guò)80%的患者曾接受針對(duì)PAH的專門治療，發(fā)病率/死亡事件較安慰劑組降低39%。

Uptravi在PAH市場(chǎng)面臨激烈競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)手產(chǎn)品包括拜耳醫(yī)療的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活劑Adempas，第一種增加鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（cGMP）生物合成類藥物，被批準(zhǔn)用于治療PAH和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH，第4組）。此外，直接競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品UnitedTherapeutics的Orenitram是目前FDA唯一批準(zhǔn)的口服前列環(huán)素類似物。

UnitedTherapeutics可能將主推較靜脈/皮下給藥Remodulin（曲前列尼爾注射液，瑞莫杜林）和吸入給藥的Tyvaso（曲前列尼爾吸入溶液）更方便用藥口服前列環(huán)素類似物，從而擠占Uptravi的潛在市場(chǎng)份額。

Adempas和Orenitram在2020年的銷售額預(yù)測(cè)分別為9.39億美元和4.99億美元。據(jù)Actelion的CEOOtto Schwarz稱，Uptravi的定價(jià)將低于包括UnitedTherapeutic在內(nèi)的Tyvaso當(dāng)前市場(chǎng)上吸入前列環(huán)素類似物價(jià)格，改變當(dāng)前美國(guó)治療PAH每年每例患者成本在16-17萬(wàn)美元的現(xiàn)狀。

Actelion公司治療PAH的重磅炸彈藥物Tracleer（bosentan）的專利保護(hù)在2015年過(guò)期，仿制藥涌入市場(chǎng)，Uptravi帶來(lái)的收益將幫助Actelion維持在PAH市場(chǎng)的銷售額。Tracleer的銷售額預(yù)計(jì)從2011年17.22億美元下跌至2020年2.46億美元，而相比之下Uptravi的銷售額預(yù)計(jì)從2016年1.89億美元增加到2020年12.68億美元。

總結(jié)

從2016年值得關(guān)注的藥物看，今年將是制藥行業(yè)充滿亮點(diǎn)和挑戰(zhàn)性的一年。

受罕見(jiàn)病藥物和FDC潛在獲益的吸引，對(duì)兩者開(kāi)發(fā)的關(guān)注仍將持續(xù)�？赡茉赑BC、17p缺失突變CLL和PDP治療上出現(xiàn)突破性新藥。其他亮點(diǎn)包括用藥更方便的固定劑量全口服抗HCV和抗HIV感染藥物。

此外，吉利德TAF配方抗HIV感染新藥F/TAF和R/F/TAF和日本新藥株式會(huì)社/Actelion的PAH新藥Uptravi將在各自公司明星藥物專利保護(hù)過(guò)期后產(chǎn)品生命周期管理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而平衡開(kāi)發(fā)成本和新藥銷售價(jià)格之間的矛盾將繼續(xù)影響制藥行業(yè)，促使人們?cè)?016年嘗試新的定價(jià)模式和更為激進(jìn)的定價(jià)策略。

2016年上市的藥物中，包括美國(guó)首個(gè)且唯一一種PDP藥物，以及近20年來(lái)首個(gè)批準(zhǔn)上市的PBC新藥。






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編輯：周小兵