【研發(fā)】藥物機(jī)理到底有多重要？
2016/1/18   來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報  閱讀數(shù)：

新藥研發(fā)中藥物的作用機(jī)制對研發(fā)者十分重要。著名的Sabry法則指出，未知機(jī)理的藥物臨床開發(fā)風(fēng)險高于現(xiàn)在制藥工業(yè)的承受極限;Needleman的“新藥研發(fā)十誡”中也指出，藥理必須知道藥的機(jī)理。

但是，在沒有條件揭示藥物作用機(jī)理的時代，制藥工業(yè)也發(fā)現(xiàn)了不少重要的藥物，包括現(xiàn)在還在廣泛使用的嗎啡、阿司匹林、青霉素等。

那么，機(jī)理對新藥研發(fā)到底有多重要呢?

藥物機(jī)理=埋雷地圖

首先要澄清的是，我們討論的機(jī)理重要性是針對研發(fā)者，而不是患者。這個區(qū)分在討論的時候經(jīng)常被忽略�；颊弋�(dāng)然不關(guān)心藥物的機(jī)理是什么，多數(shù)患者也不理解藥物機(jī)理。

所謂機(jī)理的重要性，是指如果一個先導(dǎo)物機(jī)理未知，研發(fā)者能否有足夠的技術(shù)手段來保證這類項目和已知機(jī)理藥物的研發(fā)成功率相當(dāng)。我們這里比較的是兩種模式，所以不能以個例來說明問題。僅憑阿司匹林、撲熱息痛的成功不能作為一個模式有效的證據(jù)。如果這個模式顯著比靶點已知模式成功率低，那么這個模式需要避免。

發(fā)現(xiàn)新藥好比穿過一個地雷陣。最安全的辦法是找到當(dāng)初地雷是怎么埋的，這個埋雷地圖理論上相當(dāng)于藥物的機(jī)理。有了它，你可以知道哪條路線可以讓你安全通過地雷陣，或者如果地雷埋得太密，你知道這個地雷陣根本過不去，用新藥術(shù)語即non-druggable。

觸雷率高≠不要機(jī)理

所以，從理論上看知道藥物機(jī)理至關(guān)重要，但實際情況要復(fù)雜很多。首先，很多機(jī)理并不可靠，即這個地圖與實際地雷排布有很大偏差，即使按照埋雷地圖走，仍然有非常大的觸雷幾率。這個翻譯成新藥研發(fā)語言就是——靶點確證數(shù)據(jù)不可靠，人和動物生理結(jié)構(gòu)不一樣，人類疾病和動物疾病模型病理結(jié)構(gòu)不同。二是引爆新藥地雷的方式非常多，活性、選擇性不夠，PK不好，毒性太大，與標(biāo)準(zhǔn)療法沒有區(qū)別，都可以令你倒在前進(jìn)的路上。三是光線可能不好，或地面濕滑，你無法完全按地圖路線行走。這相當(dāng)于化合物質(zhì)量不行、生物測試太粗糙。現(xiàn)在，一個全新藥物的研發(fā)，即使知道機(jī)理也有99%的失敗率(從篩選開始算)。

有人說，既然100張地圖有99張不可靠，那么是否閉著眼睛闖過去成功幾率也差不多呢?這種情況雖然不是沒有成功可能，但是作為一個模式肯定是失敗率更高。地圖不可靠，除了地圖畫得不好之外，更主要的原因是地雷陣設(shè)計得太復(fù)雜、路面不好走，所以匹夫之勇只能導(dǎo)致更大的犧牲。99%的失敗率雖然很高，但是99.99%失敗率也不違反任何科學(xué)原理，沒人能保證你的策略失敗率不會更高。

“未知機(jī)理+新技術(shù)”可為

當(dāng)然，沒有地圖也可以通過其它辦法估計哪條路線比較安全，比如一條狗在找食過程中意外安全通過了這個地雷陣。雖然狗比人的體重輕很多，但這條狗走過的路線還是比隨機(jī)選擇路線的成功幾率要高得多。這時，雖然沒有雷陣的設(shè)計圖，你也有較大可能成功通過這個地雷陣。這種情況相當(dāng)于只有優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物但機(jī)理未知的新藥研發(fā)模式。

現(xiàn)在的技術(shù)可以比較容易找出一個優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物的生物機(jī)理，好比你可以探測那條狗走過的路線底下是否有地雷。如果一探測這條線路，確實發(fā)現(xiàn)下面沒有地雷，這就大大增加了你對這條線路的信任程度�，F(xiàn)在有很多辦法可以找出一個化合物的生物靶點，但原理大同小異，即把先導(dǎo)物接在樹脂上看能在細(xì)胞中拉出哪個蛋白。去年，又有一個新技術(shù)把先導(dǎo)物和蛋白酶配體結(jié)合在一起，這樣該蛋白酶可以在整體細(xì)胞中選擇性降解與先導(dǎo)物結(jié)合的蛋白。

如果找不到靶點或找到的靶點太多，無法作為優(yōu)化指標(biāo)，那么繼續(xù)優(yōu)化只能依賴動物和細(xì)胞模型。這時要判斷先導(dǎo)物的療效有多顯著，動物、細(xì)胞模型有多可靠就十分重要。這也是分子生物學(xué)之前制藥工業(yè)發(fā)現(xiàn)新藥的主要辦法。

結(jié)語<<<

所以，盡管知道分子機(jī)理，新藥研發(fā)仍有高達(dá)99%的失敗率，而放棄生物機(jī)理只能令失敗率繼續(xù)上升。生物機(jī)理并非沒有幫助，只是新藥研發(fā)過于復(fù)雜，任何單一因素只能在有限范圍內(nèi)幫助提高成功幾率。

但機(jī)理未知藥物并非完全不能開發(fā)，因為現(xiàn)在有很多技術(shù)可以很快找到生物靶點。即使找不到或靶點太多，根據(jù)先導(dǎo)物質(zhì)量以及靶點之外技術(shù)支持的強(qiáng)度(主要是細(xì)胞和動物模型的可靠性)，這類先導(dǎo)物同樣可以優(yōu)化成藥物。因此，機(jī)理只是新藥研發(fā)的一個因素，雖然是一個重要的因素。

(本報特約美中藥源專欄)



掃一掃！關(guān)注環(huán)球醫(yī)藥網(wǎng)微信公眾平臺，您的招商代理信息一手可得，更有精彩資訊等著您！

編輯：雨忱