干貨好文！BE維新：如何提升試驗(yàn)成功率
2015/11/17   來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)  閱讀數(shù)：

11月11日“爆買狂歡夜”，對(duì)于制藥行業(yè)而言是不平凡的一晚。當(dāng)晚約21點(diǎn)CFDA官網(wǎng)上發(fā)布“關(guān)于8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告(2015年第229號(hào))”。

首批被處罰的均是仿制藥生物等效性(BE)試驗(yàn)，且令人難以置信的是：業(yè)內(nèi)赫赫有名的浙江華海制藥竟然在列，令人唏噓不已。華海制藥是公認(rèn)做口服固體制劑最為優(yōu)秀的國(guó)內(nèi)企業(yè)——迄今為止已獲得10余個(gè)美國(guó)FDA和歐盟仿制藥批準(zhǔn)文號(hào)(ANDA)。

公告發(fā)布后，行業(yè)人終于切身感受到：今年以來(lái)所推行的疾風(fēng)暴雨般改革措施和大刀闊斧的一系列政策落地，不再像以往那樣不慍不火、不痛不癢，而是真刀真槍貫徹實(shí)施了。

點(diǎn)贊：

基本杜絕BE試驗(yàn)造假

關(guān)于BE試驗(yàn)幾近沒(méi)有失敗的“潛規(guī)則”，筆者早在十年前便有耳聞。藥審中心(CDE)雖然于2011年4月明確要求仿制制劑體外多條溶出曲線必須達(dá)到與原研制劑一致性后方可申報(bào)，但由于未要求藥檢所復(fù)核(目前仍是僅復(fù)核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中“三個(gè)一”：一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)溶出量)，所以很多申報(bào)資料“報(bào)喜不報(bào)憂”、大膽造假，導(dǎo)致高水平的制劑研發(fā)人員無(wú)用武之地。待拿到臨床批件去開(kāi)展BE試驗(yàn)更是沒(méi)有失敗的、早已成為業(yè)內(nèi)路人皆知的“內(nèi)幕”。甚至個(gè)別認(rèn)真嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)告知委托方BE試驗(yàn)失敗后，委托方竟然拒付尾款，另尋他處。

所以，筆者常常被告知：“你從日本學(xué)來(lái)的‘多條溶出曲線比較法’確實(shí)可促進(jìn)仿制制劑的開(kāi)發(fā)與品質(zhì)提升，但由于以上環(huán)節(jié)存在漏洞，故也是一紙空談、海市蜃樓而已�！�

現(xiàn)今，隨著該公告的頒布，想必今后不會(huì)再出現(xiàn)以往那種大面積的BE試驗(yàn)造假行為了。

應(yīng)對(duì)：

溶出行為一致可大幅提升BE試驗(yàn)成功率

接下來(lái)的問(wèn)題便是：隨著近期該試驗(yàn)費(fèi)用至少1倍的增長(zhǎng)，如何保證盡可能一次性成功?或是首次失敗后如何去完善仿制制劑處方工藝，使得第2次試驗(yàn)?zāi)茼樌�通過(guò)?想必是所有研發(fā)者關(guān)注的焦點(diǎn)與期待!

答案便是：請(qǐng)各研發(fā)機(jī)構(gòu)的藥劑專業(yè)人員腳踏實(shí)地、一絲不茍地將自我連續(xù)3批、規(guī)�；�生產(chǎn)的仿制制劑體外多條溶出曲線均做到與原研制劑一致性后再去做BE試驗(yàn)，筆者認(rèn)為至少可保證90%的成功率。尤其是那五類最有難度的品種：難溶性口服固體制劑、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴性制劑、治療窗狹窄藥物制劑，更需在制劑開(kāi)發(fā)上不斷摸索、反復(fù)打磨。

此外，當(dāng)未能將體外溶出行為一致性研究透徹，冒然開(kāi)展首次BE試驗(yàn)后鎩羽而歸時(shí)，切勿氣餒。筆者相信：肯定可在某個(gè)溶出度試驗(yàn)條件下找到兩者的顯著性差異，隨后繼續(xù)完善制劑工藝與處方，使該條件下的溶出行為與原研制劑一致后(當(dāng)然其他溶出度條件依然要保持一致)再去做BE試驗(yàn)，便可信心滿滿、輕松愉悅地等待成功的消息了，而不至于像賽馬賭博似的焦慮。

其實(shí)，在有區(qū)分力的溶出度試驗(yàn)條件下、做到仿制制劑多條溶出曲線均與原研制劑一致的難度，是遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于BE試驗(yàn)的——因?yàn)槟壳皣?guó)內(nèi)BE試驗(yàn)均以年輕力壯的男性作為受試者，是最佳的人體環(huán)境與狀況，也就是最低要求;而實(shí)際情況是：中老年人體內(nèi)環(huán)境與年輕力壯者相差甚遠(yuǎn)(胃腸道蠕動(dòng)強(qiáng)度弱、pH值不規(guī)律等)，而現(xiàn)階段又無(wú)法采用此類人群作為BE試驗(yàn)受試者。

因此，目前唯有通過(guò)嚴(yán)格的、富有針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)要求去促進(jìn)仿制制劑的深入開(kāi)發(fā)與品質(zhì)提升，才能使其內(nèi)在品質(zhì)無(wú)限趨近原研、并促使對(duì)于各種患者的治療效果得以等同，同時(shí)還可省去高企的BE試驗(yàn)費(fèi)用，最終實(shí)現(xiàn)臨床全面替代原研藥、而非山寨原研藥。這就是“溶出度試驗(yàn)”作為撬動(dòng)整個(gè)口服固體制劑產(chǎn)業(yè)所能發(fā)揮出的“四兩撥千斤”的杠桿作用。

考驗(yàn)：

如何保證工業(yè)化生產(chǎn)一致

此次公告后，想必未來(lái)可基本上杜絕在臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)上的造假。但更為核心的一點(diǎn)是：如何保證生物等效性試驗(yàn)用樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線與商業(yè)化生產(chǎn)一致(載自“關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告[2015年第230號(hào)]，與229號(hào)公告同天發(fā)布)。

也就是說(shuō)，如何保證BE試驗(yàn)所用的樣品是工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下制造出來(lái)的，而非申報(bào)單位在實(shí)驗(yàn)室里“精工細(xì)雕”幾千片后遴選出200片交給CRO公司或是臨床基地。因?yàn)樾≡囈?guī)模做到多條溶出曲線與原研制劑一致很簡(jiǎn)單，難的是：工業(yè)藥劑學(xué)放大后還能做到一致。因?yàn)椋汗�業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下的“一致”才是本行業(yè)作為“高端制造業(yè)”的真正體現(xiàn)!

據(jù)筆者了解，發(fā)達(dá)國(guó)家均是要求仿制制劑申報(bào)時(shí)的起板數(shù)就不得少于10萬(wàn)片作為研發(fā)要求。那么，我國(guó)在這方面又將如何規(guī)定呢?這將進(jìn)一步考驗(yàn)政策定制者的智慧與魄力。拭目以待!






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編輯：雨忱