仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)：且行且腦補(bǔ)
2015/11/12   來源：E藥臉譜網(wǎng)  閱讀數(shù)：

我國仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作，唯溶出則不科學(xué)，唯BE又不現(xiàn)實(shí)。這是科學(xué)與現(xiàn)實(shí)的較量，也是標(biāo)準(zhǔn)與利益的對決。

信立泰藥業(yè)如今最大的期待，是他們潛心研發(fā)的25mg規(guī)格的泰嘉（氯吡格雷）能夠成為參比制劑。

泰嘉的原研藥是賽諾菲安萬特的規(guī)格為75mg的波立維（氯吡格雷），而信立泰藥業(yè)通過生物等效性（BE）試驗(yàn)和臨床再開發(fā)，證明50mg更適用于亞裔人群，并率先研制出規(guī)格為25mg的氯吡格雷，且產(chǎn)品已通過歐盟認(rèn)證。

根據(jù)當(dāng)前CFDA發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則，并未有針對改劑型、改規(guī)格的仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)實(shí)施細(xì)則。這讓信立泰藥業(yè)十分困惑，自己投入大力氣研發(fā)的結(jié)果，能否為企業(yè)占得市場先機(jī)，帶來業(yè)績回報(bào)。

2015年8月18日，由國務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱“《意見》”）里，將“提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)”作為改革藥品審評審批制度的五大目標(biāo)之一。當(dāng)前階段的具體任務(wù)，是2018年底要完成2007年10月1日前批準(zhǔn)的《國家基本藥物目錄》中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑的質(zhì)量一致性評價(jià)。

《意見》劃定“2018年底前”時(shí)間界限，意味著政府部門對實(shí)施此次仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的強(qiáng)制性，并要以倒計(jì)時(shí)的決心和緊迫感去推進(jìn)。

實(shí)際上，早在2012年，國家食藥監(jiān)總局（CFDA）就并啟動15個試點(diǎn)品種的質(zhì)量一致性評價(jià)工作，涉及20家藥品生產(chǎn)企業(yè)。2013年2月，CFDA發(fā)布《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案》，并于8月正式部署75個仿制藥品種與原研藥的質(zhì)量比對工作。但是這項(xiàng)工作給外界的總體印象是：雷聲大雨點(diǎn)小。

但《意見》的表述，讓1883家藥品生產(chǎn)企業(yè)不得不再次直面質(zhì)量一致性評價(jià)問題，其中涉及約300個品種，17897個批準(zhǔn)文號。

從60分到100分

過去幾年，由中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）主導(dǎo)的一致性評價(jià)工作主要以體外溶出曲線為評價(jià)指標(biāo)。上海市食品藥品檢驗(yàn)所謝沐風(fēng)副主任藥師是這一評價(jià)方法的支持者，也參與了仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的起草工作。他認(rèn)為，采用該技術(shù)手段可解決絕大多數(shù)品種的質(zhì)量一致性評價(jià)問題。

但是，體外溶出的評價(jià)方法頗受業(yè)界質(zhì)疑。在由ISPE中國化藥委員會和同寫意新藥英才俱樂部聯(lián)合主辦的一次論壇上，關(guān)于仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)方法的辯論的焦點(diǎn)主要集中在體外溶出一致能否代表體內(nèi)一致、體外溶出一致能否代表質(zhì)量和療效一致等問題。

上海市食品藥品檢驗(yàn)所副所長陳桂良表示，對于體外溶出度指標(biāo)，只對低溶解、高滲透的藥物適用。而有些緩慢吸收或中毒濃度與有效濃度接近的品種，又不能以簡單的BE試驗(yàn)來判斷其“一致”，還需藥效學(xué)驗(yàn)證。

禮來蘇州制藥注冊副總監(jiān)吳正宇認(rèn)為，如果溶出曲線是第七個饅頭，還需要前六個饅頭：包括GMP、有效不良反應(yīng)監(jiān)測、雜質(zhì)研究、原輔料質(zhì)量控制、可比的穩(wěn)定性以及BE試驗(yàn)作為基礎(chǔ)。

業(yè)內(nèi)專家指出，“體外溶出方法本身沒有問題，但日本以溶出為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的前提是有BE試驗(yàn)作為基礎(chǔ)，而中國待評價(jià)的仿制藥品種的BE指標(biāo)則未經(jīng)考驗(yàn)�！�

“我國仿制藥一致性評價(jià)工作，唯溶出則不科學(xué)，唯BE又不現(xiàn)實(shí)�！鄙虾０脖厣�制藥CEO雷繼峰建議，應(yīng)該基于藥物治療風(fēng)險(xiǎn)和BCS分類，系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案，并科學(xué)分步實(shí)施。

9月中旬，在南寧舉辦的“東盟藥品合作發(fā)展高峰論壇”上，中檢院副院長李波表示，中檢院已不再拘泥于體外溶出這條“捷徑”，而開始融入更多的內(nèi)容和可能性。

行業(yè)人士認(rèn)為，盡管體內(nèi)一致比體外一致更有說服力，但嚴(yán)格來說，以BE試驗(yàn)為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍然是相對妥協(xié)的辦法�？曝愒矗ū本�）生物醫(yī)藥科技有限公司董事長程增江做了這樣的比喻，如果仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作是一項(xiàng)考試，那么臨床效果一致是100分，BE試驗(yàn)一致是80分，而溶出一致則是60分。

有專家指出，這其實(shí)是科學(xué)與現(xiàn)實(shí)的較量，也是標(biāo)準(zhǔn)與利益的對決。

“國內(nèi)企業(yè)希望門檻不要定的太高，但是若只做體外溶出度試驗(yàn)，可能一輪評價(jià)轟轟烈烈過去，質(zhì)量上可能很難有大的提升�！蹦承袠I(yè)人士表達(dá)了這樣的擔(dān)憂。他認(rèn)為，如果以低標(biāo)準(zhǔn)作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，未來依據(jù)“同質(zhì)同價(jià)”準(zhǔn)則，原研藥企業(yè)也必定不買賬。

企業(yè)的“主體感”

目前華海藥業(yè)已經(jīng)基本完成早期品種的質(zhì)量一致性評價(jià)工作，其中有兩個品種已經(jīng)上報(bào)中檢院，其中1個已經(jīng)在中檢院網(wǎng)站上公布。華海藥業(yè)副總經(jīng)理胡功允表示，華海藥業(yè)也正在推進(jìn)其他仿制藥品種的質(zhì)量一致性評價(jià)進(jìn)程。

但對大多數(shù)企業(yè)而言，質(zhì)量一致性評價(jià)工作推進(jìn)得十分緩慢。據(jù)悉，幾年前被列為第一梯隊(duì)的75個品種，現(xiàn)已初步完成34個品種的方法研究。但經(jīng)專家審核，只通過了9個品種的評價(jià)方法。而在中檢院網(wǎng)站上公示評價(jià)方法的品種僅有5個。

“推不動的原因就在于一直沒有明確的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法。企業(yè)想做，有積極性，但是不知道規(guī)則�！痹诔淘鼋�看來，推進(jìn)該項(xiàng)工作的主要困難仍然集中在評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和參比制劑的確定上。

《意見》給出了參比制劑的遴選指導(dǎo)原則，即企業(yè)應(yīng)該首選原研藥品，也可選用國際公認(rèn)的同種藥品，并輔助有《口服固體制劑參比制劑確立指導(dǎo)原則》。而據(jù)上海市食品藥品檢驗(yàn)所副所長陳桂良早前介紹，之前的75個品種中，只有39個品種找到了原研藥，而36個未找到原研產(chǎn)品。而據(jù)國內(nèi)某知名仿制藥企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人介紹，此次進(jìn)入2018年倒計(jì)時(shí)的300個品種中，大約25%的品種找不到原研產(chǎn)品作為參比制劑。

在沒有法定的參比制劑目錄的情況下，企業(yè)必然心存糾結(jié)。

“如果我們花費(fèi)力氣找到的所謂“標(biāo)桿”最終不能得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，評價(jià)工作就白做了�！编嵵菀患宜幤蟮难邪l(fā)負(fù)責(zé)人表示。他所在的企業(yè)需要做質(zhì)量一致性評價(jià)的品種中，無原研參比制劑的不在少數(shù)。他說公司已經(jīng)做好人員設(shè)備等方面的準(zhǔn)備，只等相關(guān)部門能夠制訂參比制劑目錄。

“即使相關(guān)部門制定了參比制劑目錄，企業(yè)能否獲得也是未知數(shù)。尤其是國內(nèi)沒有的原研藥，企業(yè)很難拿到參比制劑�！背淘鼋�說。雖然相關(guān)指導(dǎo)原則提出，對尚未在國內(nèi)上市的原研藥，企業(yè)可以按照質(zhì)量一致性評價(jià)進(jìn)口藥品程序辦理，僅供質(zhì)量一致性評價(jià)使用�！钡�是國外企業(yè)是否愿意合作還未可知。

此外，也有行業(yè)人士提出質(zhì)疑，有些原研藥不見得比仿制藥更好。甚至，原研藥也曾被發(fā)現(xiàn)批次間的體外溶出曲線有不一致的情況。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，除了與原研藥一致，優(yōu)于原研藥也該有被認(rèn)可的路徑。因?yàn)樵诜轮扑幍膶?shí)際生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝可能都不一樣，如果仿制藥的工藝技術(shù)有所改進(jìn)，質(zhì)量和療效可能優(yōu)于原研藥品。

另一矛盾焦點(diǎn)在于評價(jià)方法的確定。對于當(dāng)前藥品企業(yè)開展評價(jià)工作的情況，前述研發(fā)負(fù)責(zé)人用了“混亂”兩個字來形容。

早前，中檢院開展這項(xiàng)工作主要以體外溶出為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)周立春透露，早期的75個品種，之所以只公布出來5個，正是因?yàn)槿艹銮�線對不上的品種較多。

“在沒有規(guī)定方法的情況下，企業(yè)要自己摸索方法。如果同種仿制藥有20家企業(yè)，而他們用的輔料不一樣，檢測條件如實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)速等肯定不一樣，后開展的如何與先做完的保持一致？即使企業(yè)按照溶出曲線做完評價(jià)，能不能得到認(rèn)可？”該研發(fā)負(fù)責(zé)人一一提出了質(zhì)疑。

據(jù)他介紹，一些有實(shí)力的企業(yè)干脆放棄了做體外溶出，直接擲金做BE試驗(yàn)，但是這也衍生出了新的問題。

“由于國內(nèi)GCP機(jī)構(gòu)有限，不能滿足大量BE試驗(yàn)的開展。原先一個產(chǎn)品做BE試驗(yàn)的價(jià)格是30萬～50萬，大約半年時(shí)間可以完成。如今受臨床自查以及很多企業(yè)同時(shí)開展評價(jià)工作的影響，導(dǎo)致BE試驗(yàn)供不應(yīng)求。有些機(jī)構(gòu)坐地起價(jià)，價(jià)格已經(jīng)上漲至100萬�！痹撗邪l(fā)負(fù)責(zé)人表示。

即便有足夠的資金支撐，也不一定能排上號。有些企業(yè)一家手上就有幾百個文號。不僅國內(nèi)的臨床機(jī)構(gòu)和患者數(shù)量有限。而且當(dāng)前仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作的BE試驗(yàn)還不是備案制，還要等待監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。

此外，根據(jù)公開的相關(guān)激勵措施，同一品種達(dá)到三家以上通過質(zhì)量一致性評價(jià)的，在招標(biāo)采購、醫(yī)保報(bào)銷等方面不再選用未通過評價(jià)的品種，這使得企業(yè)在決定是否做BE試驗(yàn)的決策上壓力更大。

可預(yù)期的情況還包括，如果某品種完成試驗(yàn)后與參比制劑不一致，將要面臨變更處方、工藝的補(bǔ)充申請，而所謂的“建立補(bǔ)充申請的快速審批通道”還無法落實(shí)。“處方、工藝的改變涉及輔料變更，必定需要國家藥品審評中心（CDE）審批。所以后續(xù)的跟進(jìn)措施仍然是個大大的文號�！背淘鼋�表示，即便有些企業(yè)已在開展質(zhì)量一致性評價(jià)工作，但仍舊會受困于此。

根據(jù)監(jiān)管部門最新的指導(dǎo)思路，此次仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作將由企業(yè)作為主體，根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則自行尋找參比制劑、自行決定用體外評價(jià)方法還是體內(nèi)評價(jià)方法。同時(shí)，各種選擇帶來的風(fēng)險(xiǎn)成本，也只能是企業(yè)自己承擔(dān)。

為解決企業(yè)主動參與的問題，CFDA采取獎懲并用的原則。一方面，將仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的結(jié)果與藥品再注冊掛鉤。強(qiáng)調(diào)2018年底，《國家基本藥物目錄》中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑品種未通過評價(jià)的，注銷藥品批準(zhǔn)文號；自首家品種通過質(zhì)量一致性評價(jià)后，其他同品種在3年內(nèi)若未通過評價(jià)，注銷藥品批準(zhǔn)文號；藥品批準(zhǔn)文號有效期屆滿時(shí)仍未通過評價(jià)的，注銷藥品批準(zhǔn)文號。

另一方面，也將出臺相關(guān)的鼓勵措施，包括對企業(yè)更改仿制藥處方、工藝的補(bǔ)充申請，CFDA設(shè)立統(tǒng)一的評價(jià)通道，一并予以審評。通過質(zhì)量一致性評價(jià)的，允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購、醫(yī)保報(bào)銷等方面給予支持。

“真正的坎在于后續(xù)的配套政策和程序細(xì)則都沒有落地�！敝芰⒋罕硎�。在評價(jià)實(shí)施細(xì)節(jié)上，如溶出曲線不一致如何處理、BE試驗(yàn)完成后的檢測和數(shù)據(jù)的真實(shí)性如何保證，如何杜絕企業(yè)BE試驗(yàn)造假以及如何避免評審中可能出現(xiàn)的降低標(biāo)準(zhǔn)或可能發(fā)生的腐敗現(xiàn)象等。而對未通過評價(jià)品種的懲罰措施如何落地，對臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購和醫(yī)保報(bào)銷等方面具體如何支持等，這些都需要更多的決心和智慧去推動。

11月4日，CFDA下發(fā)了3個征求意見稿，其中包括《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》以及《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。業(yè)內(nèi)人士表示，此次意見稿較之前細(xì)致很多，也增加了一定的可操作性。



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編輯：雨忱