各國生物類似藥法規(guī)比較
2015/7/8   來源：研發(fā)客  閱讀數(shù)：

新出臺的指導原則代表了我國在推動生物類似藥研發(fā)上的顯著進展。在中國，患者有望能夠獲得更多的經(jīng)濟實惠的生物制藥。在生物類似藥法規(guī)建立的初期階段，這部指導原則給生物制藥公司提供了一個很好的起點，幫助它們取舍中國的生物類似藥審批流程或國外審批流程。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)藥品審評中心(CDE)于2015年2月28日發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則(試行)》(以下簡稱“指導原則”)。此份業(yè)界翹首以盼多時的指導原則確定了生物類似藥的監(jiān)管框架，旨在通過提高創(chuàng)新藥物的可及性與可負擔性，滿足中國市場對生物制藥的臨床需求。

基于該指導原則為生物制藥在中國的上市提供了另一途徑，內資與外資生物制藥生產(chǎn)企業(yè)均對其及其實施予以密切關注。

此次新發(fā)布的指導原則對生物類似藥及其參照藥的定義作了界定，規(guī)定了技術審查的基本原則、比對標準和適應癥外推的條件。根據(jù)該指導原則，生物類似藥候選藥物原則上須與參照藥具有相同的氨基酸序列。

與美國和歐盟的監(jiān)管當局相似，我國CDE也希望制藥公司提交生物類似藥的詳細結構和功能特性，以便與參照藥進行比較。另外，CDE還采取了與發(fā)達國家相似的漸進式方法，通過比較藥理學數(shù)據(jù)、非臨床研究和臨床研究以評價相似性。

盡管該指導原則與美國和歐盟的相關法規(guī)在技術審查原則上有不少相似，但它們之間還是存在著顯著的差異。

首先，在中國，生物類似藥并未被給予一個獨立的簡化審批通道，而是與創(chuàng)新生物制藥采取同樣的審批途徑。

其次，CDE不接受國外監(jiān)管機構批準的創(chuàng)新生物制藥作為參照藥。在生物類似藥研發(fā)的早期，參照藥可為未被CFDA批準的產(chǎn)品;但當進行臨床試驗比對時，參照藥必須已獲得CFDA批準。

最后，在中國，首個上市的生物類似藥不享有排他保護權。上述差異將在下文中詳細闡述。

監(jiān)管體系

該指導原則乃一獨立技術指南，而非依據(jù)其他任何現(xiàn)行上位法律(如《藥品管理法》)或者法規(guī)(如《藥品注冊管理辦法》)而制定。作為技術指南，在缺乏明確立法授權的情況下，仍不能解決生物類似藥管理的一些基本問題，比如與參照藥的可替換性，生物類似藥的命名規(guī)則及標簽要求。這些問題都需要頒布相應的法律或法規(guī)予以解決。此外，CDE亦未發(fā)布該指導原則的細化操作辦法，對生物類似藥開發(fā)的各個階段或產(chǎn)品分類給予管理。

相比之下，美國FDA和歐盟EMA都就生物類似藥出臺了相關的法律、法規(guī)和技術指南。技術指南文件就每一主要產(chǎn)品分類和生物類似藥研發(fā)的每一階段作出規(guī)定。在美國，2009年頒布的《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法》(BPCI Act)和2010年頒布的《患者保護與平價醫(yī)療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act)規(guī)定了生物類似藥的簡化審批流程(abbreviated licensure pathway)。

從2012至2015年，F(xiàn)DA共出臺了7部指南(包括草案和最終稿)以執(zhí)行上述立法，涵蓋了證明相似性時的科學和質量考慮及部分程序性問題，如排他保護權等。

審批流程

除了建立一套有別于創(chuàng)新生物制藥的技術評價原則外，由于未獲得立法授權，該指導原則并未就生物類似藥的上市審批申請專門創(chuàng)建一個獨立的審批流程。

生物類似藥基本上與創(chuàng)新生物制藥走同樣的審批流程，僅對其所需之數(shù)據(jù)要求不同。若欲將藥物作為生物類似藥予以審批，企業(yè)須在提交IND和NDA申請時予以標注。

在歐盟和美國，生物類似藥享有簡化審批流程。比如，在美國，《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法》基于《公共衛(wèi)生服務法》(Public Health Service Act)第351(k)條給予生物類似藥簡化審批流程。生物類似藥可根據(jù)“美國FDA先前就參照藥作出的安全、純凈及有效的結論與決定的公開信息以證明其安全性與有效性，而無須提供完整的具體產(chǎn)品、非臨床和臨床數(shù)據(jù)”。

生物類似藥審批流程下實際所需的審批時間要遠遠短于創(chuàng)新型生物制藥。2014年7月，諾華公司遞交了Zarxio的351(k)申請， 證明Zarxio與安進公司的Neupogen具備相似性。在收到諾華公司申請的9個月后，F(xiàn)DA即批準了Zarxio，使該藥成為美國首個獲得批準使用的生物類似藥。

參照藥選擇

在中國，藥學和臨床前研究使用的參照藥可以是在中國或者其他國家獲批的產(chǎn)品。但是，當臨床研究比對開始時，參照藥就必須是當時已在中國獲批的產(chǎn)品。參照藥在絕大多數(shù)情況下應為原研藥。被批準的生物類似藥本身不可作為參照藥。

根據(jù)美國和歐盟的法規(guī)，只要參照藥與在歐盟或美國獲批的藥物之間透過橋接試驗證明具有可比性，那么在歐盟或美國以外其他地區(qū)獲批的藥物亦可作為參照藥。須注意的是，在歐洲，如選擇海外獲批的藥物作為參照物，其只有經(jīng)與EMA執(zhí)行同樣的科學和監(jiān)管標準的監(jiān)管機構審批后，才可作為參照藥。

安全性和有效性研究要求

在藥理學分析比對中未發(fā)現(xiàn)顯著差異的情況下，CDE的指導原則允許降低臨床前試驗和臨床試驗數(shù)據(jù)的要求。這可以通過在生產(chǎn)過程、物理和化學特性、療效、純度等方面建立相似性予以證明。但是，該指導原則并未明確，在患者身上開展的藥代/藥效和免疫原性對比研究能證明其間具有高度相似性時，是否還需要開展大規(guī)模的驗證性臨床研究。

與此相反，EMA的指導原則提供了一個基于風險的方法。研究的內容取決于產(chǎn)品的復雜性、質量參數(shù)所反應的固有特性和適應癥間的作用模式。

EMA更新了生物類似藥的總體性指導原則，該原則于2015年4月30日生效。其特別規(guī)定了基于藥代比對研究和支持性藥效數(shù)據(jù)，批準生物類似藥的可能性，而無需療效比對研究。

排他保護

與小分子仿制藥相同，首個上市的生物類似藥在中國也不享有排他保護。因此，首個獲批的生物類似藥在市場準入上并無額外的競爭優(yōu)勢。

在美國，與參照藥在所有適應癥上都具有可替換性的首個上市的生物類似藥享有為期一年的排他保護期。在這段時間內，其他生物類似藥將不被視為與參照藥具可替換性。

另外，中國對于首次獲批的原創(chuàng)藥的排他保護期也相對較短，只有一個最長達5年的“新藥監(jiān)測期”的保護，而且該保護僅針對于本土生產(chǎn)的新藥。在中國，生物類似藥的市場準入主要受限于專利保護。在美國和歐洲，參照藥批準后10年甚至更長時間內，生物類似藥都不會獲批。這一排他保護期的賦予可平衡創(chuàng)新性生物制藥生產(chǎn)企業(yè)和生物類似藥生產(chǎn)企業(yè)間的利益。

可替換性

“可替換性”通常是指，一個生物類似藥在任何特定的患者身上都能產(chǎn)生與參照藥相同的臨床效果，且生物類似藥和參照藥間的替換不會造成安全性風險增加或者療效減弱。

CDE的指導原則并未提及可替換性這一概念，而EMA則將該問題留待歐盟各成員國監(jiān)管部門自行決定。在美國，如果一個生物類似藥被視為可替換的，那么藥師就可用這個生物類似藥替換掉參照藥，而無需醫(yī)療機構或醫(yī)生的指定處方。如果這個生物類似藥是不可替換的，那么醫(yī)療機構就必須在處方上特別注明生物類似藥的名稱，以便藥師配發(fā)生物類似藥。

這部新出臺的指導原則代表了我國在推動生物類似藥研發(fā)上的顯著進展。在中國，患者有望能夠獲得更多的經(jīng)濟實惠的生物藥。在生物類似藥法規(guī)建立的初期階段，這部指導原則給生物制藥公司提供了一個很好的起點，幫助它們取舍中國的生物類似藥審批流程或國外審批流程。

本文摘譯自PharmaDJ原文標題 Difference in Biosimilars Regulations 刊發(fā)時間 2015-05-29






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編輯：雨忱