甲型H1N1流感病毒重要蛋白研究獲突破
2010/10/23  閱讀數(shù)：

　　經(jīng)過(guò)近一年的攻關(guān)，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員高福領(lǐng)導(dǎo)的研究組對(duì)2009甲型H1N1流感病毒表面的兩個(gè)重要蛋白——血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸苷酶（NA）的研究取得重要突破�；�于結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息，研究人員發(fā)現(xiàn)2009甲型H1N1流感病毒與季節(jié)性流感病毒的HA和NA有很大的差別，這解釋了2009甲型H1N1流感病毒引發(fā)大流行的部分原因。該發(fā)現(xiàn)對(duì)于甲型H1N1流感相關(guān)藥物的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。據(jù)悉，有關(guān)HA的研究成果發(fā)表在今年5月的《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》雜志上；有關(guān)NA的研究成果則于9月19日在線(xiàn)發(fā)表在《自然-結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》雜志上。


　　流感病毒表面有兩類(lèi)重要的囊膜蛋白：HA和NA。從血清型分類(lèi)上講，HA有1～16型，NA有1～9型，兩者排列組合成多種病毒亞型。2009甲型H1N1流感病毒即為HA第1型與NA第1型的組合。這兩種蛋白的功能各不相同HA負(fù)責(zé)識(shí)別宿主細(xì)胞表面的唾液酸受體，協(xié)助病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合，在病毒導(dǎo)入宿主細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。HA還是一個(gè)重要的表面抗原，抗HA的抗體可以中和流感病毒。NA則負(fù)責(zé)移去細(xì)胞受體末端與HA結(jié)合的唾液酸，有助于新生病毒粒子的釋放和遷移，防止病毒聚集。研究這兩類(lèi)蛋白對(duì)于揭示特定病毒株的致病性、研發(fā)疫苗與藥物等具有重要意義。




　　高福研究組選取2009甲型H1N1流感病毒典型毒株A/California/04/2009（H1N1）的HA和NA作為研究對(duì)象，對(duì)2009HA結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，它與1918年流感大流行病毒HA的整體結(jié)構(gòu)以及抗原位點(diǎn)（包括5個(gè)確定的抗體識(shí)別表位：Sa、Sb、Ca1、Ca2和Cb）高度相似，但與季節(jié)性流感病毒差別很大。由此推測(cè)，2009HA可被1918流感患者或病毒攜帶者的血清中和。該觀點(diǎn)解釋了年輕人對(duì)2009甲型H1N1流感易感，而老年人則具備更強(qiáng)的抵抗力這一現(xiàn)象。




　　研究組還發(fā)現(xiàn)，2009HA有增強(qiáng)的堿性區(qū)，可提高病毒侵染力。但2009HA堿性區(qū)附近第N279位與季節(jié)性流感及1918HA相比，多了一個(gè)糖基化位點(diǎn)，這個(gè)糖基化位點(diǎn)可以阻礙堿性區(qū)作用，并可能干擾抗體識(shí)別，導(dǎo)致病毒毒力減弱，對(duì)宿主細(xì)胞的致死性減弱，病毒毒力達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，從而有利于自己在宿主體內(nèi)的大量擴(kuò)增與侵染。




　　據(jù)介紹，A型流感病毒的NA共有9個(gè)亞型，按照其一級(jí)序列可被分為兩組：N1、N4、N5和N8被分為第1組，而N2、N3、N6、N7和N9被歸類(lèi)為第2組。第1組NA的主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在于其催化位點(diǎn)中有一額外的空洞，稱(chēng)為“150-洞”，根據(jù)這個(gè)特殊空洞可設(shè)計(jì)合成一些新型NA抑制劑。研究者通過(guò)解析晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，與其他典型的第1組N1相比，2009NA并沒(méi)有“150-洞”，由此推測(cè)針對(duì)“150-洞”的藥物對(duì)于2009甲型H1N1流感病毒作用效率減弱，甚至無(wú)效。對(duì)此，研究人員建議，在設(shè)計(jì)合成新型抗2009甲型H1N1流感病毒NA藥物的時(shí)候，須避免針對(duì)“150-洞”的設(shè)計(jì)方法，而應(yīng)將目光集中在更小的酶活區(qū)域。在設(shè)計(jì)其他NA亞型流感病毒藥物的時(shí)候，也應(yīng)充分考慮第1組和第2組NA的區(qū)別，以合成特異性高的藥物。

編輯：商務(wù)部