我國科學(xué)家成功測量出人類基因核苷酸突變率
2009/10/15   來源：科技日報(bào)  閱讀數(shù)：

    近日，據(jù)《當(dāng)代生物學(xué)》雜志報(bào)道，中國科學(xué)家已成功直接測量出人類基因中核苷酸的突變率。
 
    這項(xiàng)研究由英國韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所、中國人民解放軍總醫(yī)院、深圳華大基因研究院等機(jī)構(gòu)合作完成。研究人員把目光投向了男性特有的Y染色體，并在中國江西省找到一個(gè)大家族，其中兩名男性在13代以前是同一個(gè)祖先。通過測量，研究人員推算，每代人每3000萬個(gè)核苷酸中會(huì)產(chǎn)生1個(gè)突變，即每個(gè)人身上有約200個(gè)新產(chǎn)生的核苷酸突變。
 
    測量人類DNA在復(fù)制傳代中發(fā)生突變的頻率，可以推測人類進(jìn)化的速度。
  
    從猿到人，人類在以什么樣的速率進(jìn)化？
 
    從出生開始，DNA鏈條上都會(huì)因?yàn)楦鞣N原因產(chǎn)生新的突變，這些突變所帶來的遺傳變異推動(dòng)了從猿到人的進(jìn)化過程。
 
    以前科學(xué)家只能靠各種間接手段來推測人類基因突變速率來推斷人類的進(jìn)化速率，今天科學(xué)家們可以直接測量人類自身在以什么樣的步伐向前進(jìn)化。
 
    大家族，耳聾家系提供可靠的遺傳樣本
 
    深圳華大基因研究院董事長、中國科學(xué)院院士楊煥明認(rèn)為，“材料好”是研究能取得突破的首要原因。
 
    據(jù)介紹，論文中DFNY1家系來自中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科王秋菊教授等幾位研究人員建立的中國聾病遺傳資源庫。
 
    一次偶然的機(jī)會(huì)，王秋菊發(fā)現(xiàn)一名江西省的耳聾患者，家里的幾名男性成員都患有耳聾。隨后幾年，她多次隨訪家族成員的病情進(jìn)展、調(diào)查家系詳細(xì)的情況，共尋訪了家族中的兩百多人。王秋菊發(fā)現(xiàn)家族性耳聾均為后天起病且在支系中以男傳男的形式傳遞。因此，推論其為Y染色體連鎖的遺傳性耳聾，將其命名為DFNY1家系。
 
    在調(diào)查期間，王秋菊不但發(fā)現(xiàn)了一張?jiān)敿?xì)記載了該家族九代人的生活、千年的歷史的巨大家譜，還追溯到家族中來自于同一祖先的另一個(gè)聽力完全正常的支系。他們雖然擁有共同的祖先，但在第三代的兩兄弟中，其中一名患上了耳聾，自此耳聾在此支系已經(jīng)傳遞七代，七代人中的男性無一幸免，而另一支則正常。
 
    也正是這樣兩支大家系構(gòu)成的一個(gè)家族為突變速率的研究奠定了基礎(chǔ)性的工作。這一大家族的發(fā)現(xiàn)看似偶然，然而，楊煥明院士對記者說：“科學(xué)研究的過程中總是伴隨著偶然與必然。偶然，可以說是他們運(yùn)氣好。但從2000年到現(xiàn)在，他們已經(jīng)找了上千個(gè)遺傳性耳聾的家系，找到合適的研究材料也可以說是必然。”他相信，這個(gè)特殊的家族將來還會(huì)為生命科學(xué)帶來更大的貢獻(xiàn)。而如果能夠充分利用，中國的生物資源也將對全世界的生命科學(xué)研究特別是遺傳研究作出更大貢獻(xiàn)。
 
    好想法，Y染色體觀測基因突變頻率
 
    不過要確定基因突變的快慢，光要有詳盡的家系信息還不夠，研究人員還需要確定如何檢測突變？人體23對染色體中，Y染色體有很多獨(dú)特的特性，Y染色體的絕大部分不與其他染色體發(fā)生同源重組的染色體，Y染色體只在父系中傳遞，既由父親傳遞給兒子。這意味著，在遺傳的過程中不會(huì)有其他染色體的成分插入Y染色體中。通俗地講，如果不發(fā)生突變，兒子的染色體100%與父親相同。
 
    論文的第一作者、英國桑格研究所博士薛雅麗說，Y染色突變方式與其他染色體大致相同，所以他們的突變的頻率非常接近�！暗�我們希望能檢測更多的個(gè)體以進(jìn)一步修正數(shù)據(jù)�！�
 
    確定兩個(gè)樣本相隔的世代后，將檢測到的Y染色體上的突變除以代數(shù)，就能算出基因的突變率。盡管方法看似簡單，但楊煥明說，科學(xué)從來都是把復(fù)雜的事情簡單化，重要的是能想得到。薛雅麗也表示，除了要能想到做除法外，還要找出除數(shù)和被除數(shù)�！皩�(shí)際上，我們面對的數(shù)據(jù)是海量的，在這些數(shù)據(jù)中確認(rèn)僅有的幾個(gè)突變，如‘大海撈針’。”薛雅麗說。
 
    新技術(shù)，Solexa/Illumina測量更快更便宜
 
    在測定基因突變率之初，研究人員利用新一代測序技術(shù)對樣本Y染色體上的1000多萬個(gè)核苷酸進(jìn)行對比一共發(fā)現(xiàn)了23個(gè)突變。在用傳統(tǒng)的測序技術(shù)進(jìn)行修正后，排除了其中的11個(gè)突變，確定了12處不同。但在與原始的血液樣本比較過之后，研究人員發(fā)現(xiàn)其中8處是體外細(xì)胞培養(yǎng)過程產(chǎn)生的。因此，經(jīng)過13代人的累積，在這1000多萬個(gè)核苷酸中僅有4個(gè)真正的突變。在采訪過程中，幾位研究人員均表示該研究成果離不開新一代測序技術(shù)Solexa/Illumina。它不但高通量，而且成本低。
 
    “現(xiàn)在利用新一代測序技術(shù)，一天就可以把一個(gè)人的基因組測20遍。”楊煥明說，新技術(shù)也更便宜，目前已經(jīng)有科學(xué)家提出了只需要10萬美元就可以測定整個(gè)基因組。
 
    楊煥明認(rèn)為，應(yīng)用最新的技術(shù)與良好的國際合作是這個(gè)研究能夠順利開展的關(guān)鍵。當(dāng)年，科技部中國生物技術(shù)發(fā)展中心主任王宏廣說過的一句話讓他記憶猶新：“我們的研究常常是走別人走過的路，用別人造出來的槍，在別人不知道打過多少次的樹林里打他們偶然剩下的鳥。但國際合作能使我們很快的掌握國外的先進(jìn)技術(shù)�！睏顭�明說：“這次我們的槍雖然還是國外造，卻是最好的�！�
 
    不過，Solexa/Illumina技術(shù)也并非完美。薛雅麗說，Y染色在基因組測序的重復(fù)序列一直都是測序中難題，此次對比的序列只是Y染色體上非重復(fù)序列中的部分序列。
  
    個(gè)人基因信息該不該披露
 
    在楊煥明看來，基因測序的價(jià)格就和電子產(chǎn)品一樣，“每天都在掉價(jià)”�，F(xiàn)在，科學(xué)家不但提出了1000美元的基因組測序計(jì)劃，還提出了自行車基因組計(jì)劃，希望人人都能測得起基因序列。而這也帶來了新問題。
 
    基因組研究先鋒Craig Venter的基因組信息公布時(shí)，他曾經(jīng)特地強(qiáng)調(diào)他的反社會(huì)行為基因是正常的。言外之意，他是想證明自己并不是科學(xué)家中的“另類”。而雙螺旋之父沃森的序列即將公布之前，倫理委員會(huì)審發(fā)現(xiàn)了其中的嚴(yán)重問題，而最終并未公布。
 
    楊煥明解釋說，因?yàn)樗�的大兒子有精神分裂癥，并不是只將他的遺傳信息公開發(fā)表。原來取樣只要本人同意就足夠了，但現(xiàn)在只有受試者本人同意公布信息并不夠，因?yàn)檫@些基因組信息并不只屬于他一個(gè)人。以沃森的情況來看，孩子的基因中有父母的基因，如果減掉一個(gè)人的基因，就能很容易地推算出另一半部分遺傳信息。
 
    目前，在是否應(yīng)該公開遺傳信息的問題上科學(xué)界分也產(chǎn)生了不少分歧。一類是希望能從遺傳信息中獲得更多有關(guān)疾病的信息，所以號召更多的志愿者來公開遺傳信息。另一類，則認(rèn)為個(gè)人的遺傳信息不能公開。
 
    “這帶來了現(xiàn)代社會(huì)繼反對種族歧視、反對性別歧視之后的第三個(gè)反對，就是反對遺傳歧視。特別是媒體，不應(yīng)為追求新聞效應(yīng)，而將個(gè)人的遺傳信息公之于眾�！睏顭�明說。
 
 
    我們?yōu)槭裁匆�算突變�?/em>
 
    一直以來，DNA的突變頻率都是眾多科學(xué)家感興趣的話題。早在1935年，著名英國生物學(xué)家霍爾丹就曾發(fā)現(xiàn)在造成血友病的基因的突變率大約為2×10-5突變/基因/代，這個(gè)數(shù)據(jù)相當(dāng)與2×10-8突變/核苷酸/代。后人利用人與猩猩基因組的差異估算出的突變率為2.3×10-8突變/核苷酸/代—6.3×10-8突變/核苷酸/代。這次3×10-8突變/核苷酸/代直接測量的結(jié)果與前人的估算值基本吻合。
 
    科學(xué)家們?yōu)槭裁磳�基因突變率怎么感興趣呢？薛雅麗說，突變是DNA的基本屬性，DNA復(fù)制過程中發(fā)生變異并遺傳給下一代。雖然大多數(shù)突變并不能徹底改變什么，但還有一些會(huì)給生物帶來正面或者負(fù)面的影響。同時(shí)，這個(gè)過程還受環(huán)境因素的影響，所以我們需要了解突變發(fā)生的頻率。雖然我們的直接測定的突變率與以前其他間接測量的數(shù)值非常接近，但是這個(gè)結(jié)果無疑進(jìn)一步確認(rèn)了這個(gè)人類遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中的重要參數(shù)。
 
    “今年是達(dá)爾文年，生物進(jìn)化的速度到底是多少，是進(jìn)化論中的一個(gè)重要的問題，而這在以前從來沒有人直接測量過�！睏顭�明說。他認(rèn)為，此次測量得到的突變率對預(yù)測疾病的發(fā)生、新性狀的出現(xiàn)以及環(huán)境變化對生物的影響具有重要的參考意義。例如，人們常常擔(dān)心環(huán)境的變化會(huì)對健康狀況產(chǎn)生影響，但只有掌握了自然條件下的正常的突變速率后才能相對準(zhǔn)確的評估環(huán)境變化在基因水平上會(huì)給人類的帶來哪些影響。


編輯：商務(wù)部