東陽(yáng)光利格列汀片說(shuō)明書(shū)（國(guó)產(chǎn)）_廠家
2022/12/14  閱讀數(shù)：

本頁(yè)面信息僅供參考，請(qǐng)以產(chǎn)品實(shí)際附帶說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)。

東陽(yáng)光利格列汀片說(shuō)明書(shū)文字版

核準(zhǔn)日期：

修改日期：                                  

利格列汀片說(shuō)明書(shū)

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：利格列汀片

英文名稱(chēng)：Linagliptin Tablets

漢語(yǔ)拼音：Ligelieting Pian

【成份】

本品主要成份為利格列汀。

化學(xué)名稱(chēng)：8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基-1）-3，7-二氫-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C25H28N8O2

分子量：472.54

【性狀】

本品應(yīng)為白色或類(lèi)白色圓形片，單面刻有“S75”標(biāo)識(shí)，另一面無(wú)標(biāo)識(shí)，除去包衣后應(yīng)顯白色或類(lèi)白色。

【適應(yīng)癥】

本品適用于治療2型糖尿病。

單藥治療

本品作為飲食控制和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用

當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

與鹽酸二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用

當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

【規(guī)格】

5mg

【用法用量】

成人

推薦劑量為5 mg，每日1次。本品可在每天的任意時(shí)間服用，餐時(shí)或非餐時(shí)均可服用。

特殊人群：

腎功能不全患者

腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量。

肝功能不全患者

肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量。

漏服

如果遺漏給藥，建議患者在下次服藥時(shí)不需服用雙倍劑量。

【不良反應(yīng)】根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

因?yàn)榕R床試驗(yàn)的條件有很大的不同，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率并不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率相比，可能也并不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

基于十四項(xiàng)安慰劑對(duì)照的研究、一項(xiàng)活性藥物對(duì)照研究和一項(xiàng)重度腎功能不全患者中進(jìn)行的研究評(píng)價(jià)了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。

在持續(xù)時(shí)間為18周和24周的三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和五項(xiàng)持續(xù)時(shí)間不到18周的補(bǔ)充的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，進(jìn)行了利格列汀5mg，每天一次，作為單藥治療的研究。在六項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)利格列汀與其他降糖藥合用進(jìn)行了研究：兩項(xiàng)與二甲雙胍合用（治療持續(xù)時(shí)間為12周和24周）；一項(xiàng)與磺脲類(lèi)合用（治療持續(xù)時(shí)間為18周）；一項(xiàng)與二甲雙胍和磺脲類(lèi)合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；一項(xiàng)與吡格列酮合用（治療持續(xù)時(shí)間為24周）；以及一項(xiàng)與胰島素合用（主要終點(diǎn)在24周）。

在14項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)集中，在接受利格列�。╪ = 3625）的患者中有≥2%的患者發(fā)生并且比在接受安慰劑的患者（n = 2176）更常見(jiàn)的不良事件見(jiàn)表1。利格列汀的不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑的相似。

表1 在安慰劑對(duì)照的利格列汀單藥或聯(lián)合治療研究中，接受利格列汀治療的患者報(bào)告的發(fā)生率≥2%且高于安慰劑的不良反應(yīng)不良反應(yīng)患者人數(shù)（%）利格列汀5mg

n=3625安慰劑

n=2176鼻咽炎254（7.0）132（6.1）腹瀉119（3.3）65（3.0）咳嗽76（2.1）30（1.4）當(dāng)利格列汀與特定降糖藥合用時(shí)利格列汀5mg與安慰劑相比其他不良反應(yīng)的發(fā)生率為：利格列汀與磺脲類(lèi)合用時(shí)的尿路感染（3.1%比0%）和高甘油三酯血癥（2.4%比0%）；利格列汀與吡格列酮合用同時(shí)的高脂血癥（2.7%比0.8%）和體重增加（2.3%比0.8%）；利格列汀與基礎(chǔ)胰島素治療合用時(shí)的便秘（2.1%比1%）。

在一項(xiàng)比較利格列汀與格列美脲的對(duì)照研究中，所有患者都同時(shí)接受了二甲雙胍，經(jīng)過(guò)104周的治療后，接受利格列汀治療的患者（n = 776）中，報(bào)告的發(fā)生率≥5%并且高于接受磺脲類(lèi)的患者（n=775）的不良事件有背痛（9.1%比8.4%）、關(guān)節(jié)痛（8.1%比6.1%）、上呼吸道感染（8.0%比7.6%）、頭痛（6.4%比5.2%）、咳嗽（6.1%比4.9%）和四肢疼痛（5.3%比3.9%）。

在接受利格列汀治療的臨床研究中報(bào)告的其他不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)（例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應(yīng)）和肌痛。在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，在接受利格列汀治療的患者中，每暴露1萬(wàn)患者年有15.2例報(bào)告胰腺炎，相比接受對(duì)照治療（安慰劑和活性對(duì)照藥磺脲類(lèi)）的患者中每暴露1萬(wàn)患者年有3.7例報(bào)告。在利格列汀最后一次給藥后，另外報(bào)告了3例胰腺炎。

低血糖

在安慰劑對(duì)照的研究中，接受利格列汀5 mg治療的2994名患者中，有199人（6.6%）報(bào)告了低血糖，而在1546名安慰劑治療的患者中，有56名患者（3.6%）報(bào)告。利格列汀單藥治療，或與二甲雙胍或吡格列酮合用時(shí)，低血糖的發(fā)生率與安慰劑是相似的。當(dāng)利格列汀聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類(lèi)給藥時(shí)，792名患者中有181人（22.9%）報(bào)告了低血糖，而在263名接受安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類(lèi)的患者中，有39人（14.8%）報(bào)告�？偨Y(jié)的低血糖不良反應(yīng)是基于所有報(bào)告的低血糖，不需要同時(shí)獲得血糖測(cè)量值，或者說(shuō)，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能確定所有這些報(bào)告的事件反映的是真正的低血糖事件。

在利格列汀與穩(wěn)定劑量的胰島素聯(lián)合治療最長(zhǎng)至52周的研究中（n=1261），在研究者報(bào)告的低血糖事件方面（定義為所有有癥狀的或無(wú)癥狀的自測(cè)血糖≤70 mg/dL的事件），利格列汀組（31.4%）和安慰劑組（32.9%）之間沒(méi)有顯著的差異。在同一時(shí)期內(nèi)，重度低血糖事件（定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施）在接受利格列汀治療的患者中有11名（1.7%）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有7名（1.1%）報(bào)告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有3名（0.5%）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有1名（0.2%）報(bào)告。

腎功能不全患者中的使用

在133名重度腎功能不全[經(jīng)評(píng)估的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）值<30 mL/min]患者中比較了在原有的抗糖尿病治療基礎(chǔ)上增加利格列汀或安慰劑治療52周。在研究最初12周時(shí)期內(nèi)，原抗糖尿病背景治療需保持穩(wěn)定，包括胰島素、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)和吡格列酮。在研究剩余的時(shí)期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。

一般而言，包括重度低血糖在內(nèi)的不良事件的發(fā)生率與其他利格列汀試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率相似。由于在最初12周背景降糖治療保持穩(wěn)定期間無(wú)癥狀的低血糖事件的發(fā)生率升高，導(dǎo)致觀察到低血糖的發(fā)生率較高（利格列汀63%，相比安慰劑為49%）。10名接受利格列汀治療的患者（15%）和11名接受安慰劑的患者（17%）報(bào)告至少一次經(jīng)證實(shí)的癥狀性低血糖發(fā)作（伴隨手指針刺血糖檢測(cè)值≤54 mg/dL）。在同一時(shí)期，重度低血糖事件（定義為需要他人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施）在接受利格列汀治療的患者中有3名（4.4%）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有3名（4.6%）報(bào)告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有2名（2.9%）報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有1名（1.5%）報(bào)告。

通過(guò)平均eGFR和肌酐清除率測(cè)定的腎功能在52周治療期間與安慰劑組相比沒(méi)有改變。

實(shí)驗(yàn)室檢查

接受利格列汀5 mg治療的患者中，實(shí)驗(yàn)室檢查的發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療的患者是相似的。

尿酸水平升高：在利格列汀組更為常見(jiàn)，并且發(fā)生率超過(guò)安慰劑組≥1%的實(shí)驗(yàn)室值變化，有尿酸升高（安慰劑組1.3%，利格列汀組2.7%）。

脂肪酶水平升高：在存在微量白蛋白尿或大量白蛋白尿2型糖尿病患者中開(kāi)展的利格列汀安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，利格列汀組自基線至24周時(shí)脂肪酶濃度平均升高30%，相比之下，安慰劑組平均下降2%。利格列汀組和安慰劑組脂肪酶水平高于3倍正常上限的患者比例分別為8.2%和1.7%。

生命體征

在接受利格列汀治療的患者中，沒(méi)有觀察到生命體征出現(xiàn)臨床顯著性的變化。

上市后經(jīng)驗(yàn)

利格列汀片批準(zhǔn)后的應(yīng)用過(guò)程中，曾發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來(lái)自一個(gè)大小不確定的人群的自發(fā)報(bào)告，通常不能可靠地估計(jì)它們的頻率或建立它們與藥物暴露的因果關(guān)系。

l 急性胰腺炎，包括致命的胰腺炎

l 超敏反應(yīng)，包括速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮炎

l 大皰性類(lèi)天皰瘡

l 皮疹

l 口腔潰瘍、口腔炎

【禁忌】

禁用于對(duì)利格列汀有過(guò)敏史，諸如速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮炎、蕁麻疹或支氣管高敏反應(yīng)的患者。

【注意事項(xiàng)】

一般信息

本品不能用于治療1型糖尿病患者，也不能用于治療糖尿病性酮癥酸中毒。

胰腺炎

告知患者利格列汀片上市后，已收到急性胰腺炎的上市后報(bào)告，包括致命的胰腺炎。告知患者認(rèn)真觀察發(fā)生胰腺炎的潛在癥狀和體征，如發(fā)生腹部持續(xù)性劇烈疼痛，有時(shí)會(huì)放射到背部，可伴有或不伴有嘔吐，這是急性胰腺炎的標(biāo)志性癥狀。如果懷疑是胰腺炎，應(yīng)立即停止服用利格列汀片，并聯(lián)系醫(yī)生采取適當(dāng)?shù)拇胧�。�?dāng)有胰腺炎病史的患者服用利格列汀片，不能確定是否會(huì)增加胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

心衰

在針對(duì)其它兩種DPP-4抑制劑類(lèi)藥物的心血管結(jié)局試驗(yàn)中，已觀察到二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑治療與心衰之間的關(guān)聯(lián)，這些研究評(píng)估了患有2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者。

在有心衰風(fēng)險(xiǎn)的患者（如既往有心衰史和腎功能損害史的患者）開(kāi)始治療前，考慮利格列汀片的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并觀察這些患者在治療期間是否出現(xiàn)心衰的體征和癥狀。告知患者心衰的特征性癥狀，并在發(fā)生后立即報(bào)告此類(lèi)癥狀。如果心衰進(jìn)展，則根據(jù)當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估和治療，并考慮停用利格列汀片。

與已知會(huì)引起低血糖的藥物合用

已知促胰島素分泌藥和胰島素會(huì)引起低血糖。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，利格列汀與促胰島素分泌藥（例如，磺脲類(lèi)）合用引起的低血糖發(fā)生率，高于安慰劑。在重度腎功能不全患者中利格列汀與胰島素合用會(huì)引起較高的低血糖的發(fā)生率。因此，與利格列汀合用時(shí)，需要較低劑量的促胰島素分泌藥或胰島素，從而減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

超敏反應(yīng)

利格列汀上市后，用藥患者報(bào)告了嚴(yán)重超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括：速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、以及剝脫性皮炎。超敏反應(yīng)通常發(fā)生在開(kāi)始利格列汀治療后最初3個(gè)月內(nèi)，部分報(bào)告出現(xiàn)在首次給藥后。如果疑似出現(xiàn)了嚴(yán)重超敏反應(yīng)，中止利格列汀治療，評(píng)估事件的其他潛在病因，并選擇糖尿病其他替代治療方案。

接受其他二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑治療的患者也報(bào)告過(guò)血管性水腫事件。存在其他DPP-4抑制劑治療相關(guān)血管性水腫病史的患者應(yīng)慎用利格列汀，因?yàn)樯胁磺宄�該�?lèi)患者接受利格列汀給藥是否易出現(xiàn)血管性水腫。

重度和致殘性關(guān)節(jié)痛

已經(jīng)有服用DPP-4抑制劑后患者發(fā)生嚴(yán)重和致殘性關(guān)節(jié)痛的上市后報(bào)告。開(kāi)始藥物治療后至癥狀出現(xiàn)的時(shí)間從一天到數(shù)年不等。停藥后，患者出現(xiàn)癥狀緩解。當(dāng)重新啟動(dòng)相同藥物或不同的DPP-4抑制劑時(shí)的患者的亞組發(fā)生了癥狀的復(fù)發(fā)。考慮DPP-4抑制劑為導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛的可能原因，并在適當(dāng)時(shí)停止藥物。

大皰性類(lèi)天皰瘡

已報(bào)告DPP-4抑制劑用藥相關(guān)且需要住院治療的大皰性類(lèi)天皰瘡上市后病例。報(bào)告的病例中，患者通常在接受局部或全身性免疫抑制治療并停用DPP-4抑制劑后即可恢復(fù)。告知患者如果在利格列汀治療期間出現(xiàn)水皰或糜爛，應(yīng)進(jìn)行報(bào)告。如果疑似出現(xiàn)大皰性類(lèi)天皰瘡，應(yīng)停用利格列汀，并考慮轉(zhuǎn)診皮膚科醫(yī)生進(jìn)行診斷和適當(dāng)治療。

對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響

   未進(jìn)行過(guò)對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。但是，應(yīng)提醒患者發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在和磺脲類(lèi)聯(lián)合使用的情況下。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠期

沒(méi)有在妊娠婦女中進(jìn)行充分的、對(duì)照良好的研究。除非確有需要外，本品不得在妊娠期間使用。

哺乳期

現(xiàn)有的動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血漿比為4:1。尚不明確該藥物是否會(huì)分泌到人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物都會(huì)在人乳汁中分泌，故當(dāng)哺乳的婦女接受利格列汀給藥時(shí)必須非常小心。

【兒童用藥】

尚未建立本品在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

【老年用藥】

老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。

根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在15項(xiàng)利格列汀的臨床試驗(yàn)中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5 mg治療：1085名患者（27%）為65歲或以上，而131名患者（3%）為75歲或以上。在這些患者中，有2566名參加了12項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究：591名（23%）為65歲或以上，82名（3%）為75歲或以上。在65歲及以上的患者和較年輕的患者之間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)總體安全性或有效性的差異。因此對(duì)老年人群并無(wú)劑量調(diào)整建議。雖然利格列汀的臨床研究中未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者之間的差異，但是不能排除某些老年個(gè)體會(huì)更為敏感的可能性。

【藥物相互作用】

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用：

藥物相互作用的體外評(píng)估

利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制劑，但是對(duì)其他CYP同功酶并無(wú)抑制，也不是CYP同功酶的誘導(dǎo)劑，包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。

利格列汀是一種P-糖蛋白（P-gp）底物，在高濃度下，可以抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)。根據(jù)這些結(jié)果以及體內(nèi)藥物相互作用研究，認(rèn)為利格列汀在治療濃度下，不太可能與其他P-gp 底物發(fā)生相互作用。

藥物相互作用的體內(nèi)評(píng)估

根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，CYP3A4或P-gp的誘導(dǎo)劑（例如，利福平）會(huì)使利格列汀的暴露水平降低到亞治療水平，很可能會(huì)降至無(wú)效的濃度。對(duì)于需要使用這類(lèi)藥物的患者，強(qiáng)烈建議替換利格列汀。體內(nèi)研究表明，與CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT）發(fā)生藥物相互作用的傾向性較低。根據(jù)描述的藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果，沒(méi)有利格列汀的劑量調(diào)整建議。

表2 合并給藥對(duì)利格列汀系統(tǒng)暴露量的影響合并用藥合并用藥劑量*利格列汀劑量*幾何平均比

（使用/不使用合并藥物的比例）

無(wú)效應(yīng)=1.0AUC+Cmax利格列汀與以下藥物聯(lián)合使用時(shí)不需要調(diào)整劑量：二甲雙胍850mg TID10mg QD1.201.03格列本脲1.75mg#5mg QD1.021.01吡格列酮45mg QD10mg QD1.131.07利托那韋200mg BID5mg#2.012.96利格列汀與強(qiáng)CYP3A4或P-gp誘導(dǎo)劑（如利福平）合并使用時(shí)可能會(huì)降低利格列汀的療效。強(qiáng)烈建議使用其他替代藥物（參見(jiàn)藥物相互作用）利福平600mg QD5mg QD0.600.56*除非另有注明，多次給藥（穩(wěn)態(tài)）

#單次給藥

+對(duì)于單次給藥，AUC=AUC（0~24小時(shí)）；對(duì)于多次給藥AUC=AUC（TAU）

QD=每天一次

BID=每天兩次

TID=每天三次

表3 利格列汀對(duì)合并給藥的藥物系統(tǒng)暴露量的影響合并用藥合并用藥劑量*利格列汀劑量*幾何平均比

（使用/不使用合并藥物的比例）

無(wú)效應(yīng)=1.0 AUC+Cmax以下合并藥物不需要調(diào)整劑量：二甲雙胍850mg TID10mg QD二甲雙胍1.010.89格列本脲1.75mg#5mg QD格列本脲0.860.86吡格列酮45mg QD10mg QD吡格列酮

代謝產(chǎn)物M-Ⅲ

代謝產(chǎn)物M-Ⅳ0.94

0.98

1.040.86

0.96

1.05地高辛0.25mg QD5mg QD地高辛1.020.94辛伐他汀40mg QD10mg QD辛伐他汀

辛伐他汀酸1.34

1.331.10

1.21華法令10mg#5mg QDR-華法令

S-華法令

INR

PT0.99

1.03

0.93**

1.03**1.00

1.01

1.04**

1.15**乙炔雌二醇和左炔諾孕酮乙炔雌二醇0.03mg和左炔諾孕酮0.150mg QD5mg QD乙炔雌二醇

左炔諾孕酮1.01

1.091.08

1.13*除非另有注明，多次給藥（穩(wěn)態(tài)）

#單次給藥

+對(duì)于單次給藥，AUC=AUC（INF）；對(duì)于多次給藥AUC=AUC（TAU）

**AUC=AUC（0-168），對(duì)于藥效動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)Cmax=Emax

INR=國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率

PT=凝血酶原時(shí)間

QD=每天一次

TID=每天三次

【藥物過(guò)量】

如果發(fā)生利格列汀過(guò)量，即刻至醫(yī)院就診。還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床情況采取常用的支持措施（例如，清除胃腸道中未吸收的藥物，進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，以及支持性治療）。利格列汀不太可能可以通過(guò)血液透析或腹膜透析清除。

根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在健康受試者中開(kāi)展的對(duì)照試驗(yàn)中，利格列汀單次給藥劑量達(dá)600 mg（相當(dāng)于推薦日劑量的120倍），沒(méi)有與藥物劑量相關(guān)的臨床不良藥物反應(yīng)。在人類(lèi)中沒(méi)有600 mg 以上劑量的使用經(jīng)驗(yàn)。

【藥理毒理】

藥理作用

利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）。利格列汀能夠升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴(lài)性的方式刺激胰島素釋放，降低循環(huán)中的胰高血糖素水平。這兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎(chǔ)水平，進(jìn)餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的條件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-細(xì)胞胰島素的生物合成和分泌。此外，GLP-1還能減少胰腺α細(xì)胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少。 

藥效學(xué)

利格列汀能與DPP-4進(jìn)行可逆的結(jié)合，從而升高腸促胰島素激素濃度。利格列汀促進(jìn)胰島素的分泌作用呈葡萄糖依賴(lài)性，同時(shí)能減少胰高血糖素分泌，從而更好的調(diào)節(jié)體內(nèi)的葡萄糖平衡。在體外，利格列汀在接近治療暴露水平下，能夠選擇性地與DPP-4結(jié)合，選擇性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。 

心臟電生理

在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、4-治療組交叉的研究中，36名健康受試者接受利格列汀5 mg，利格列汀100 mg（推薦劑量的20倍），莫西沙星和安慰劑給藥。在推薦劑量5 mg或100 mg劑量，均未觀察到QTc的升高。在100 mg劑量，利格列汀的峰血漿濃度水平大約是5 mg劑量給藥后峰濃度的38倍。 

毒理研究

遺傳毒性

利格列汀Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性

在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為10、30、240 mg/kg（暴露量約為臨床劑量5 mg/天的943倍），未見(jiàn)對(duì)早期胚胎發(fā)育、交配、生育力以及受孕的不良影響。

致癌性

大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為6、18和60 mg/kg（高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，利格列汀劑量為8、25、80 mg/kg，雄性動(dòng)物與雌性動(dòng)物在劑量分別高達(dá)80 mg/kg或25 mg/kg時(shí)（暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍）未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加，但雌性小鼠在劑量為80 mg/kg（暴露量約為臨床劑量的215倍）時(shí)可見(jiàn)淋巴瘤發(fā)生率增加。

【藥代動(dòng)力學(xué)】根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道

在健康受試者和2型糖尿病患者中，研究了利格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。健康受試者單次口服5mg劑量后，血漿峰濃度大約在給藥后1.5小時(shí)（Tmax）發(fā)生；平均血漿曲線下面積（AUC）為139 nmol·h/L，最大血漿濃度（Cmax）為8.9 nmol/L。

利格列汀的血漿濃度以至少二相的方式消除，終末半衰期較長(zhǎng)（>100小時(shí)），這與利格列汀與DPP-4進(jìn)行可飽和的結(jié)合有關(guān)。半衰期較長(zhǎng)并不會(huì)引起藥物的蓄積。經(jīng)過(guò) 5 mg劑量利格列汀多次口服可以確定，利格列汀蓄積的有效半衰期約為12個(gè)小時(shí) 。每日給藥1次以后，5 mg利格列汀在第3次給藥以后達(dá)到了穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在穩(wěn)態(tài)時(shí)達(dá)到的Cmax和AUC與第一次給藥相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受試者自身變異系數(shù)和受試者間變異系數(shù)都較�。ǚ謩e為12.6%和28.5%）。在1~10 mg劑量范圍內(nèi)，利格列汀的血漿AUC以低于劑量比例的方式增加。利格列汀在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)通常與2型糖尿病患者相似。

吸收

利格列汀的絕對(duì)生物利用度約為30%。高脂餐能使Cmax降低15%，使AUC增加4%；這一效應(yīng)并無(wú)臨床相關(guān)性。利格列汀可以在進(jìn)食或空腹條件下服用。

分布

健康受試者單次靜脈注射5mg利格列汀后穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積均值約為1110升，這表明利格列汀在組織中有廣泛的分布。利格列汀的血漿蛋白結(jié)合率呈濃度依賴(lài)性，血漿蛋白結(jié)合率從1 nmol/L 時(shí)的99%左右降至≥30 nmol/L時(shí)的75%~89%，這表明結(jié)合 DPP-4的飽和度隨著利格列汀濃度的增加而升高。在DPP-4完全飽和的高濃度時(shí)，仍有70%~80%的利格列汀與血漿蛋白結(jié)合，因此血漿中有30%～20%的利格列汀處于非結(jié)合狀態(tài)。具有腎或肝功能不全的患者血漿結(jié)合未受影響。

代謝

口服給藥后，大部分（約90%）的利格列汀以原型排泄，表明代謝是次要的消除途徑。吸收的利格列汀有一小部分代謝為無(wú)藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，其穩(wěn)態(tài)暴露水平為利格列汀的13.3%。

排泄

健康受試者口服[14C] 利格列汀后，在4天給藥期間內(nèi)，大約有85%的放射性通過(guò)腸肝系統(tǒng)（80%）或尿液（5%）消除。穩(wěn)態(tài)時(shí)的腎清除約為70 mL/min。

特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)

腎功能不全

進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)價(jià)利格列汀5 mg劑量在患有不同程度的慢性腎功能不全男性和女性患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。此項(xiàng)研究納入6名腎功能正常（肌酐清除率[CrCl]≥80 mL/min）的健康受試者，6名輕度腎功能不全2型糖尿病患者（CrCl：50至<80 mL/min），6名中度腎功能不全患者（30至<50 mL/min），10名重度腎功能不全（<30 mL/min）的2型糖尿病患者，以及11名腎功能正常的患者。通過(guò)測(cè)量24小時(shí)尿肌酐清除率測(cè)量肌酐清除率，或者根據(jù)Cockcroft-Gault 公式用血清肌酐進(jìn)行估算。

在穩(wěn)態(tài)時(shí)，輕度腎功能不全患者的利格列汀暴露水平與健康受試者具有可比性。

在中度腎功能不全患者中，穩(wěn)態(tài)時(shí)利格列汀的暴露量高于健康受試者（AUCτ,ss增加了71%，Cmax增加46%）。暴露水平的增高并未伴隨著蓄積半衰期、終末半衰期的延長(zhǎng)或蓄積系數(shù)的增加。利格列汀的腎排泄低于給藥劑量的5%，不受腎功能降低的影響。

重度腎功能不全的2型糖尿病患者，穩(wěn)態(tài)暴露水平比腎功能正常的2型糖尿病患者增加了大約40%（AUCτ,ss 增加42%，Cmax增加35%）。對(duì)于兩個(gè)2型糖尿病組，腎排泄均低于給藥劑量的7%。

群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。

肝功能不全

在輕度肝功能不全（Child-Pugh分類(lèi)A）的患者中，利格列汀的穩(wěn)態(tài)暴露水平（AUCτ,ss）比健康受試者低大約25%，Cmax低大約36%。在中度肝功能不全（Child-Pugh分類(lèi)B）的患者中，利格列汀的AUCτ,ss比健康受試者低大約14%，Cmax低大約8%。在重度肝功能不全（Child-Pugh分類(lèi)C）的患者中，利格列汀的AUC0-24與健康受試者具有可比性，Cmax低大約23%。在肝功能不全的患者中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的降低并未導(dǎo)致對(duì)DPP-4抑制的降低。

體重指數(shù)（BMI）/體重

無(wú)需根據(jù)BMI/體重進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，BMI/體重對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響。

性別

無(wú)需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，性別對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響。

老年人

根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響。

兒童

尚未對(duì)利格列汀在兒童患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行研究。

種族

無(wú)需根據(jù)種族進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)現(xiàn)有的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，種族對(duì)利格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義上的影響，其中包括了白人、西班牙人、黑人和亞裔患者。

【貯藏】

密閉，不超過(guò)25℃保存。

【包裝】

雙鋁包裝

7片/盒（1板×7片/板），14片/盒（2板×7片/板），21片/盒（3板×7片/板），28片/盒（4板×7片/板），10片/盒（1板×10片/板），30片/盒（3板×10片/板），60片/盒（6板×10片/板）。

HDPE瓶裝

30片/盒（1瓶×30片/瓶）。

【有效期】36個(gè)月。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

【批準(zhǔn)文號(hào)】

【藥品上市許可持有人】

持有人名稱(chēng)：廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司

持有人地址：廣東省東莞市松山湖科技產(chǎn)業(yè)園北部工業(yè)區(qū)

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱(chēng)：廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司

生產(chǎn)地址：廣東省東莞市松山湖科技產(chǎn)業(yè)園北部工業(yè)區(qū)

東陽(yáng)光利格列汀片外包裝



東陽(yáng)光利格列汀片廠家簡(jiǎn)介

廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司坐落在自然環(huán)境和投資環(huán)境均為全國(guó)一流的東莞市松山湖高科技產(chǎn)業(yè)園。該公司是東陽(yáng)光集團(tuán)與歐美合作成立的合資企業(yè)，總投資6000萬(wàn)美元目標(biāo)是要嚴(yán)格按照歐美GMP 標(biāo)準(zhǔn)建立一家制劑生產(chǎn)企業(yè)，使東陽(yáng)光成為中國(guó)最早向歐美市場(chǎng)出口藥物制劑產(chǎn)品的企業(yè)之一。

廣東東陽(yáng)光藥業(yè)的制劑工廠從規(guī)劃設(shè)計(jì)到施工監(jiān)理均由歐美專(zhuān)業(yè)顧問(wèn)指導(dǎo)完成,。工廠的總規(guī)、設(shè)計(jì)均由歐洲公司承擔(dān)；設(shè)備、敷料均由歐洲進(jìn)口，聘請(qǐng)德國(guó)專(zhuān)家進(jìn)行管理，技術(shù)和德國(guó)柏林大學(xué)合作，公司是目前國(guó)內(nèi)技術(shù)設(shè)備水平最先進(jìn)、管理者素質(zhì)最高的制劑工廠之一。主要生產(chǎn)設(shè)備和分析儀器全都是從歐美進(jìn)口的世界一線品牌。全部投資的四分之一用于購(gòu)買(mǎi)驗(yàn)證文件，為國(guó)內(nèi)制藥界所罕見(jiàn)。目的是確保企業(yè)的軟件系統(tǒng)能夠與硬件系統(tǒng)一樣達(dá)到國(guó)際一流制藥企業(yè)水準(zhǔn)。第一條按照歐美標(biāo)準(zhǔn)建立的固體制劑生產(chǎn)線現(xiàn)已竣工。注射劑生產(chǎn)線的規(guī)劃設(shè)計(jì)也已完成。

廣東東陽(yáng)光藥業(yè)的近期目標(biāo)是為歐美制藥企業(yè)代加工制劑產(chǎn)品，即貼牌加工；長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)是向美國(guó)FDA 和歐洲EMEA 遞交制劑產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)，真正把中國(guó)自主品牌的制劑推向歐美市場(chǎng)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，東陽(yáng)光投巨資建立了目前國(guó)內(nèi)先進(jìn)的制劑小試和中試實(shí)驗(yàn)室，并將于2006 年底向美國(guó)FDA 遞交第一份ANDA （仿制藥制劑注冊(cè)申請(qǐng)）。

編輯：Rae