正大天晴賽力平卡格列凈片說明書（國產）
2022/11/28  閱讀數：

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正大天晴賽力平卡格列凈片外包裝(國產)








正大天晴賽力平卡格列凈片說明書(國產)

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卡格列凈片說明書

請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用。

警示語

在兩項針對既往有心血管疾�。–VD）史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到與安慰劑組相比服用卡格列凈后下肢截肢的風險升高(CANVAS：5.9 vs 2.8例/1000患者-年；CANVAS-R：7.5 vs 4.2例/1000患者-年）。

腳趾和足中部位截肢最常見；但是也觀察到腿部截肢的情況。少數患者多次截肢，或涉及雙下肢。

在開始用藥前，應考慮到可能增加截肢風險的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經病變，以及糖尿病性足部潰瘍。

應監(jiān)測服用本品的患者是否出現下肢部位的感染、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如出現這些并發(fā)癥應停藥（參見【注意事項】）。

【藥品名稱】

通用名稱：卡格列凈片

英文名稱：Canagliflozin Tablets

漢語拼音：Kageliejing Pian

【成份】

本品主要成份為卡格列凈。

化學名稱：(1S)-1,5-脫水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物

化學結構式：

分子式：C24H25FO5S•1/2H2O

分子量：453.53

【性狀】

本品為薄膜衣片，除去包衣后，應顯白色或類白色。

【適應癥】

本品與二甲雙胍聯用：當單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，可與二甲雙胍聯合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

本品與二甲雙胍和磺脲類藥物聯用：當聯用二甲雙胍和磺脲類藥物血糖控制不佳時，可與二甲雙胍和磺脲類藥物聯合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

本品不建議用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒（患者）的治療。

【規(guī)格】

0.1g（按C24H25FO5S計）

【用法用量】

1. 開始本品治療前

   在開始本品治療前，應評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。（參見【注意事項】）

對于既往未接受過本品治療的血容量不足患者，開始本品治療前建議糾正這種情況。（參見【注意事項】、【老年用藥】）

2. 推薦劑量

本品的推薦起始劑量為100mg每天一次，當天第一餐前服用。對于耐受本品 100mg每天一次的劑量、腎小球濾過率估計值（eGFR）≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，劑量可增加至300mg每天一次（參見【注意事項】、【藥理毒理】）。

3. 腎損害患者

輕度腎損害（eGFR≥60mL/min/1.73m2）的患者無需調整劑量。

對于中度腎損害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，本品的劑量限制為100mg 每天一次。

對于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建議開始使用本品。

當eGFR持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用本品（參見【注意事項】）。

eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用本品（參見【注意事項】）。

4. 肝損害患者

輕度至中度肝損害患者無需調整劑量。目前沒有在重度肝損害患者中開展臨床研究，故不推薦重度肝損害的患者使用本品。

5. 與UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）誘導劑聯合使用

如果一種UGT誘導劑（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）與本品聯合使用，則對于目前耐受本品100mg每天一次的劑量、eGFR ≥60mL/min/1.73 m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次（參見【藥物相互作用】）。

對于eGFR為≥45至<60mL/min/1.73m2并聯合使用UGT誘導劑的患者，可考慮使用另一種降糖藥。

【不良反應】

據國外文獻報道：

在說明書的其他章節(jié)討論了以下重要不良反應：

下肢截肢（參見【注意事項】）。

低血壓（參見【注意事項】）。

酮癥酸中毒（參見【注意事項】）。

急性腎損傷（參見【注意事項】）。

尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見【注意事項】）。

與聯用胰島素或胰島素促泌劑相關的低血糖（參見【注意事項】）。

會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）（參見【注意事項】）。

生殖器真菌感染（參見【注意事項】）。

過敏反應（參見【注意事項】）。

骨折（參見【注意事項】）。

臨床試驗數據

由于開展臨床試驗的條件各異，一項臨床試驗中的不良反應發(fā)生率不能與另一項臨床試驗中的發(fā)生率直接比較，并且可能并不反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。

血糖控制安慰劑對照試驗匯總

表1中的數據來自4項26周安慰劑對照試驗。在一項試驗中，卡格列凈用作單藥治療藥物；在其他3項試驗中，卡格列凈用作聯合治療。這些數據反映了1667例患者的卡格列凈暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時間�；颊呓邮芸ǜ窳袃�100mg（N=833）、卡格列凈300mg（N=834）或安慰劑（N=646）每天一次進行治療。該人群的平均年齡為56歲，2%的患者超過75歲。人群中有50%為男性，72%為高加索人，12%為亞裔，5%為黑人或非洲裔美國人�；�線時患者患有糖尿病的平均時長為7.3年，平均HbA1C為8.0%，有20%有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥�；�線腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為88mL/min/1.73m2）。

表1列出了與卡格列凈有關的常見不良反應。這些不良反應在基線時不存在，使用卡格列凈比使用安慰劑更常發(fā)生，接受卡格列凈100mg或卡格列凈300mg治療的患者中至少2%患者發(fā)生的不良反應。

表1： 匯總4項26周安慰劑對照研究中≥ 2%卡格列凈治療患者報告的不良反應不良反應安慰劑

N=646卡格列凈

100mg

N=833卡格列凈

300mg

N=834各種尿路感染（2）3.8%5.9%4.4%排尿增加（3）0.7%5.1%4.6%口渴（5）0.1%2.8%2.4%便秘0.9%1.8%2.4%惡心1.6%2.1%2.3%女性N=312N=425N=430女性生殖器真菌感染（1）2.8%10.6%11.6%外陰陰道瘙癢0.0%1.6%3.2%男性N=334N=408N=404男性生殖器真菌感染（4）0.7%4.2%3.8% (1) 女性生殖器真菌感染包括以下不良反應：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖器真菌感染。

(2) 尿路感染包括以下不良反應：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥。

(3) 排尿增加包括以下不良反應：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿。

(4) 男性生殖器真菌感染包括以下不良反應：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。

(5) 口渴包括以下不良反應：口渴、口干和煩渴。

注：百分比是各研究的加權平均值。研究權重與三個治療組的樣本量的調和平均數成比例。




在卡格列凈100mg（1.8%）和卡格列凈300mg治療組（1.7%）比安慰劑組（0.8%）也更常報告腹痛。

糖尿病腎病的安慰劑對照試驗

在參加CREDENCE（一項在2型糖尿病合并白蛋白尿>300 mg/天的糖尿病腎病患者中進行的研究）的患者中評價了卡格列凈的不良反應發(fā)生率。這些數據反映了2201例患者的卡格列凈暴露情況以及137周的卡格列凈平均暴露時間。

CREDENCE（一項在合并糖尿病腎病的2型糖尿病患者中進行的結局研究，平均隨訪時間為2.6年）中卡格列凈100 mg組和安慰劑組相比，下肢截肢率分別為12.3 vs 11.2起事件每1000患者-年。

CREDENCE中卡格列凈100 mg組和安慰劑組每100隨訪患者-年的糖尿病酮癥酸中毒（DKA）裁定事件發(fā)生率分別為0.21（0.5%，12/2，200）和0.03（0.1%，2/2，197）每100患者-年（參見【注意事項】）。CREDENCE中卡格列凈100 mg組和安慰劑組急性腎損傷的發(fā)生率相似（參見【注意事項】）。

CREDENCE中卡格列凈100 mg組和安慰劑組低血壓的發(fā)生率分別為2.8%和1.5%（參見【注意事項】）。

血糖控制和心血管結局的安慰劑和陽性對照試驗匯總

在參加安慰劑和陽性對照試驗的患者中以及兩項心血管試驗（CANVAS和CANVAS-R）的整合分析中評價了卡格列凈不良反應的發(fā)生率。

匯總的8項臨床試驗中（呈現了6177例患者的卡格列凈暴露情況）觀察到的常見不良反應類型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權平均值。研究權重與三個治療組的樣本量的調和平均數成比例。在本匯總數據中，與卡格列凈有關的不良反應還包括疲勞（對照組為1.8%，卡格列凈100mg組為2.2%，卡格列凈300mg組為2.0%）和體力或精力喪失（即，虛弱）（對照組為0.6%，卡格列凈100mg組為0.7%，卡格列凈300mg組為1.1%）。

匯總的8項臨床試驗的數據顯示，對照藥組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組中胰腺炎（急性或慢性）的發(fā)生率為0.1%、0.2%和0.1%。

匯總的8項臨床試驗中，過敏相關的不良反應（包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫）的發(fā)生率在對照藥物組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組中分別為3.0%、3.8%和4.2%。5例患者出現了與卡格列凈治療相關的嚴重過敏反應，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發(fā)生在卡格列凈暴露幾小時內。這些患者中，有2例患者停止使用卡格列凈。1例蕁麻疹患者在再次開始卡格列凈治療后復發(fā)。

光敏相關的不良反應（包括光敏反應、多形性日光疹和曬傷）的發(fā)生率在對照藥物組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組中分別為0.1%、0.2%和0.2%。

卡格列凈比對照藥物組更常見的其他不良反應包括：

下肢截肢

在兩項針對既往有心血管疾�。–VD）史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到和安慰劑組比服用卡格列凈后下肢截肢的風險升高（CANVAS：5.9 vs 2.8例/1000患者-年；CANVAS-R：7.5 vs 4.2例/1000患者-年）。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數據請分別見表2和表3（參見【注意事項】）。

表2：CANVAS截肢情況 安慰劑組

N=1441卡格列凈

100mg組 N=1445卡格列凈

300mg組 N=1441（匯總）

N=2886截肢患者數， n（%）22 (1.5)50 (3.5)45 (3.1)95 (3.3)截肢總事件數338379162截肢發(fā)生率（每1000患者-年）2.86.25.55.9風險比（95% CI）--2.24 (1.36, 3.69)2.01 (1.20, 3.34)2.12 (1.34, 3.38)（1）基于至少接受過一次截肢的患者人數，而不是截肢總事件數計算了發(fā)生率。

（2）患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數超過1次。

表3：CANVAS-R截肢情況 安慰劑組 N=2903卡格列凈100mg組

（最高滴定至300mg）

N=2904截肢患者數，n（%）25 (0.9)45 (1.5)截肢總事件數3659截肢發(fā)生率（每1000患者-年）4.27.5風險比（95% CI）--1.80 (1.10, 2.93)（1）基于至少接受過一次截肢的患者人數，而不是截肢總事件數計算了發(fā)生率。

（2）患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數超過1次。

腎細胞癌

在CANVAS試驗中（平均隨訪時間為5.7年），安慰劑組和卡格列凈組的腎細胞癌發(fā)生率分別為0.15%（2/1331）和0.29%（8/2716），其中排除了隨訪時間少于6個月、治療時間少于90天或有腎細胞癌病史的患者。由于病例數量有限，無法確定與卡格列凈的因果關系。

血容量不足相關的不良反應

卡格列凈會導致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在血糖控制臨床試驗中，用卡格列凈治療引起血容量不足相關的不良反應發(fā)生率呈劑量依賴性升高（如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水）。在卡格列凈300mg 劑量組的患者中觀察到了發(fā)生率升高。在這些試驗中引起血容量不足相關不良反應發(fā)生率出現較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害（eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）以及年齡達到或超過75歲（參見表4、【用法用量】、【注意事項】和【老年用藥】）。

表4 ：至少出現1次血容量不足相關不良反應的患者比例（匯總8項血糖控制臨床試驗結果）基線特征對照藥物組 (1)

%卡格列凈100mg

%卡格列凈300mg

%總體人群1.5%2.3%3.4%75歲及以上(2)2.6%4.9%8.7%eGFR小于60mL/min/1.73 m2 (2)2.5%4.7%8.1%使用袢利尿劑(2)4.7%3.2%8.8%(1) 包括安慰劑和陽性對照組

(2) 患者可能有1種以上風險因素（包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲）

   跌倒

在匯總的9項臨床試驗中，卡格列凈的平均暴露時間為85周，對照組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組發(fā)生跌倒的患者比例分別為1.3%、1.5%和2.1%。觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內發(fā)生跌倒的風險更高。

生殖器真菌感染

在4項安慰劑對照血糖控制臨床試驗的匯總分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎）在安慰劑組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組的發(fā)生率分別為2.8%、10.46%和11.46%。有生殖器真菌感染史的患者接受卡格列凈治療時更易于出現生殖器真菌感染。既往發(fā)生過生殖器真菌感染的女性接受卡格列凈治療時更易引起復發(fā)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和卡格列凈組分別為0%和0.7%（參見【注意事項】）。

在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎）在安慰劑組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組的發(fā)生率分別為0.7%、4.2%、和3.8%。男性生殖器真菌感染更常發(fā)生在未進行包皮環(huán)切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對照藥物組相比，既往發(fā)生過生殖器真菌感染的男性接受卡格列凈治療時更易發(fā)生復發(fā)感染（卡格列凈組占22%，安慰劑組沒有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和卡格列凈組分別為0%和0.5%。

在8項評估血糖控制的隨機試驗的匯總分析中，未進行包皮環(huán)切的患者接受卡格列凈治療時有0.3%報告了包莖，其中0.2%需要進行包皮環(huán)切來治療包莖（參見【注意事項】）。

低血糖

在所有血糖控制試驗中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管癥狀如何。

重度低血糖定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值）。在個別血糖控制臨床試驗中，卡格列凈與胰島素或磺脲類藥物聯合使用時低血糖的發(fā)生率會升高（參見表5和【注意事項】）。

表5：血糖控制的隨機臨床研究中低血糖的發(fā)生率(1)單藥治療

（26周）安慰劑

（N=192）卡格列凈

100mg

（N=195）卡格列凈

300mg

（N=197）總計[N(%)]5(2.6)7(3.6)6(3.0)聯合使用

二甲雙胍

（26周）安慰劑+二甲雙胍

(N=183)卡格列凈100mg+二甲雙胍

（N=368）卡格列凈300mg+二甲雙胍(N=367)總計[N(%)]3(1.6)16(4.3)17(4.6)重度[N(%)](2)0(0)1(0.3)1(0.3)聯合使用

二甲雙胍

（52周）格列美脲+二甲雙胍

(N=482)卡格列凈100mg+二甲雙胍

（N=483）卡格列凈300mg+二甲雙胍(N=485)總體[N(%)]165(34.2)27(5.6)24(4.9)重度[N(%)](2)15(3.1)2(0.4)3(0.6)聯合使用

磺脲類

（18周）安慰劑

+磺脲類

（N=69）卡格列凈100mg

+磺脲類

（N=74）卡格列凈300mg

+磺脲類

（N=72）總體[N(%)]4(5.8)3(4.1)9(12.5)聯合使用二甲雙胍+磺脲類

（26周）安慰劑+二甲雙胍+磺脲類(N=156)卡格列凈100mg+二甲雙胍

+磺脲類

（N=157）卡格列凈300mg+二甲雙胍+磺脲類

(N=156)總體[N(%)]24(15.4)43(27.4)47(30.1)重度[N(%)](2)1(0.6)1(0.6)0聯合使用二甲雙胍+磺脲類

（52周）西格列汀+二甲雙胍+磺脲類(N=378) 卡格列凈300mg+二甲雙胍+磺脲類

(N=377)總體[N(%)]154(40.7) 163(43.2)重度[N(%)](2)13(3.4) 15(4.0)聯合使用二甲雙胍+吡格列酮（26周）安慰劑+二甲雙胍+吡格列酮(N=115)卡格列凈100mg+二甲雙胍

+吡格列酮

（N=113）卡格列凈300mg+二甲雙胍+吡格列酮(N=114)總體[N(%)]3(2.6)3(2.7)6(5.3)聯合使用

胰島素

（18周）安慰劑

（N=565）卡格列凈100mg

（N=566）卡格列凈300mg

（N=587）總體[N(%)]208(36.8)279(49.3)285(48.6)重度[N(%)](2)14(2.5)10(1.8)16(2.7)(1)  意向治療人群中發(fā)生至少1起基于生化記錄的低血糖或重度低血糖事件的患者人數

(2)  低血糖嚴重發(fā)作被定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值）

骨折

在CANVAS臨床試驗中，經證實的骨折發(fā)生率在對照組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組中分別為1.09、1.59和1.79起事件每100患者隨訪年。在治療的最初26周內存在明顯不均衡的骨折分布，并且維持至研究結束。骨折多為低創(chuàng)性骨折（例如平地跌倒）和累及上肢及下肢遠端骨折（參見【注意事項】）。

實驗室和影像學檢查

血清肌酐升高和eGFR降低

開始卡格列凈治療會導致血清肌酐升高和eGFR降低。在中度腎損害患者中，血清肌酐升高一般不超過0.2 mg/dL，發(fā)生在開始治療的前6周內，之后保持穩(wěn)定水平。如不符合此升高模式，應盡快進一步評估，以排除急性腎損傷的可能性（參見【注意事項】和【藥理毒理】）。對eGFR的急性效應在治療終止后逆轉，這表明急性血流動力學變化可能在卡格列凈治療期間觀察到的腎功能變化中發(fā)揮作用。

血清鉀升高

在匯總的參加血糖控制試驗中度腎功能受損患者（eGFR為45至低于60mL/min/1.73m2）（N=723）中，血鉀升高超過5.4mEq/L且較基線值變化超過15%的患者人數在安慰劑組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組中所占的百分比分別為5.3%、5.0%和8.8%。重度血鉀升高（即，達到或超過6.5mEq/L）的患者人數在安慰劑組中占0.4%，在卡格列凈100mg組中沒有，在卡格列凈300mg組中占1.3%。

在這些患者中，血鉀升高更常見于基線時就出現血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84%當時正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（參見【注意事項】）。

在CREDENCE研究中，與安慰劑組相比，卡格列凈100 mg組未觀察到血鉀差異、高鉀血癥不良事件沒有增加、血清鉀沒有絕對（>6.5 mEq/L）或相對（>正常上限且較基線升高>15%）升高。

血清鎂增加

在卡格列凈開始治療的早期階段（6周內）觀察到了劑量相關的血清鎂增加，并在這個治療過程中持續(xù)升高。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清鎂水平變化的平均百分比在卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組分別為8.1%和9.3%，而安慰劑組為-0.6%。在中度腎損害患者的試驗中，血清鎂水平在安慰劑組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組分別增加0.2%、9.2%和14.8%。

血清磷增加

在卡格列凈治療中觀察到了劑量相關的血清磷增加。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組分別為3.6%和5.1%，安慰劑組為1.5%。在中度腎損害患者的試驗中，平均血清磷水平在安慰劑組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組中分別增加1.2%、5.0%和9.3%。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）升高

在4項血糖控制安慰劑對照試驗的匯總分析中，在卡格列凈治療的患者中觀察到了劑量相關的LDL-C增加。與安慰劑組相比，卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組LDL-C較基線的平均變化（百分數變化）分別為4.4mg/dL（4.5%）和8.2mg/dL（8.0%）。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110mg/dL。

卡格列凈治療時觀察到劑量相關非HDL-C升高。與安慰劑組相比，卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組非HDL-C較基線的平均變化（百分數變化）分別為2.1mg/dL（1.5%）和5.1mg/dL（3.6%）。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147mg/dL。

血紅蛋白升高

在4項血糖控制安慰劑對照試驗的匯總分析中，血紅蛋白較基線的平均變化（百分數變化）：安慰劑組為-0.18g/dL（-1.1%），卡格列凈100mg組為0.47g/dL（3.5%），卡格列凈300mg組為0.51g/dL（3.8%）。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1g/dL。在治療結束時，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數量在安慰劑組、卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組所占的百分比分別為0.8%、4.0%和2.7%。

骨密度降低

   一項在714例老年患者（平均年齡64歲）中進行的臨床試驗中，使用雙能X光吸收法對骨密度（BMD）的降低情況進行了測量。在2年時間內，與安慰劑組相比，卡格列凈100mg組和卡格列凈300mg組全髖關節(jié)BMD分別降低了0.9%和1.2%，腰椎BMD分別降低了0.3%和0.7%。此外，與安慰劑組相比，這兩個劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1%，卡格列凈300mg組的前臂遠端BMD降低了0.4%，而卡格列凈100mg組的前臂遠端BMD無變化。

上市后經驗

在卡格列凈批準后使用期間發(fā)現了其他不良反應。因為這些不良反應均來自于自發(fā)報告且報告的人群規(guī)模不確定，所以通常不能準確估計其發(fā)生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關系。

酮癥酸中毒

急性腎損傷

過敏反應、血管性水腫

尿膿毒癥和腎盂腎炎

會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）

【禁忌】

對本品嚴重過敏反應的人群，如過敏反應或血管性水腫（參見【注意事項】）。

重度腎損害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、終末期腎臟�。‥SRD）或正在接受透析的患者（參見【注意事項】、【用法用量】）。

【注意事項】

下肢截肢

在兩項針對既往有心血管疾�。–VD）史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到和安慰劑組比服用卡格列凈后下肢截肢的風險升高（CANVAS：5.9 vs 2.8例/1000患者-年；CANVAS-R：7.5 vs 4.2例/1000患者-年）。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風險。CANVAS和CANVAS-R的截肢數據分別顯示在表2和表3（參見【不良反應】）。

腳趾和足中部位的截肢最常見（兩項試驗中在接受卡格列凈治療后發(fā)生截肢的140例截肢患者中有99例）；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（兩項試驗中在接受卡格列凈治療后發(fā)生截肢的140例截肢患者中有41例）。少數患者多次截肢，或涉及雙下肢。

下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的導致截肢的誘發(fā)醫(yī)學事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經病變的受試者截肢風險最高。

在開始本品用藥前，應考慮到患者病史中可能增加截肢風險的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強調（或說明）采取常規(guī)預防性足部護理的重要性。監(jiān)測服用本品的患者是否出現以下體征和癥狀：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現這些并發(fā)癥應停服本品。

低血壓

本品可致血容量減少。開始本品治療后，患者可能出現癥狀性低血壓（參見【不良反應】），特別是腎損害患者（eGFR<60mL/min/1.73m2）、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物（如：血管緊張素轉換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開始本品治療前，應評估血容量狀態(tài)并進行糾正。治療開始后監(jiān)測體征和癥狀。

酮癥酸中毒

酮癥酸中毒是一種嚴重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。在使用包括本品在內的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑進行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報告。使用本品的患者中報告了酮癥酸中毒致死事件。本品不適用于1型糖尿病患者的治療。

對于使用本品治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無論其血糖水平如何，均應評估其酮癥酸中毒的可能性，因為即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在與本品有關的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應停用本品并對患者進行評估，并且應立即進行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。

在許多上市后報告，特別是1型糖尿病患者的報告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的一般預期值（常低于250mg/dL），所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，發(fā)現的酮癥酸中毒易感因素包括胰島素劑量減少、急性發(fā)熱性疾病、熱量攝入減少、手術、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手術史）和酒精濫用。

在開始本品治療前，應考慮患者醫(yī)療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酒精濫用。

有手術計劃的患者應考慮在手術前至少3天暫停使用本品。

若存在已知易發(fā)生酮癥酸中毒的其他臨床狀況（例如因急性疾病或手術后而長期禁食），應考慮監(jiān)測酮癥酸中毒，必要時暫停治療。重新開始本品治療前確保酮癥酸中毒已消退。

就酮癥酸中毒的癥狀和體征對患者進行教育，指導患者如果出現相關癥狀和體征，應停止本品治療，立即就醫(yī)。

急性腎損傷

本品可導致血管內血容量減少（參見【注意事項】），還可導致急性腎損傷。在接受SGLT2抑制劑（包括本品）的患者中，有急性腎損傷的上市后報告，其中一些患者需要住院和透析；開始本品治療時，也可觀察到血清肌酐升高和eGFR降低（參見【不良反應】、【藥理毒理】）。

一些報告中患者的年齡小于65歲。

在開始本品治療前，應考慮可能導致患者出現急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若發(fā)生經口進食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境），考慮暫停本品治療；監(jiān)測患者是否出現急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現急性腎損傷，立即停用本品并采取相應治療。

使用本品可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過低患者更容易受這些變化影響（參見【不良反應】）。在開始本品治療前，應評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。對于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建議進行更頻繁的腎功能監(jiān)測。如果eGFR低于或者持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用本品。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用本品（參見【用法用量】、【禁忌】）。

尿膿毒癥和腎盂腎炎

上市后監(jiān)測數據顯示，在使用包括本品在內的SGLT2抑制劑進行治療的患者中已有嚴重尿路感染的報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進行治療可增加尿路感染風險。應評估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應立即給予治療（參見【不良反應】）。

與聯合使用胰島素或胰島素促泌劑相關的低血糖

已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當與胰島素或胰島素促泌劑聯用時，本品可能增加低血糖風險（參見【不良反應】）。因此，當與本品聯合用藥時，應考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風險。

會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）

上市后監(jiān)測數據顯示，在使用包括本品在內的SGLT2抑制劑進行治療的糖尿病患者中，發(fā)現有會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報告，這是一種罕見但嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術治療。女性和男性均有病例報告。嚴重后果包括住院、多次手術和死亡。

如接受本品治療的患者生殖器或會陰部位出現疼痛或觸痛、紅斑或腫脹，伴發(fā)熱或不適，應評估壞死性筋膜炎。如果疑似會陰壞死性筋膜炎，應立即使用廣譜抗生素治療，必要時開始手術清創(chuàng)。停用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并提供適當的血糖控制替代療法。

生殖器真菌感染

本品會增加生殖器真菌感染的風險。有生殖器真菌感染史的患者或未進行包皮環(huán)切的男性更易發(fā)生生殖器真菌感染（參見【不良反應】）。進行適當監(jiān)測和治療。

過敏反應

接受本品治療的患者中，有過敏反應（包括血管性水腫和過敏反應）的報告；這些反應通常發(fā)生在開始本品治療后的幾個小時至幾天內。如發(fā)生過敏反應，應停止使用本品，給予治療并進行監(jiān)測，直至體征和癥狀消退（參見【不良反應】、【禁忌】）。

骨折

在CANVAS 臨床試驗中使用卡格列凈的患者中觀察到骨折風險增加，且最早在開始治療后12周發(fā)生。在開始本品治療前，應考慮可增加骨折風險的因素（參見【不良反應】）。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高

卡格列凈治療中出現了劑量相關的LDL-C升高（參見【不良反應】）。開始本品治療后，應監(jiān)測LDL-C水平，在適當的時候給予治療。

   請置于兒童不易拿到處。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠期

風險總結

基于動物研究數據顯示的腎臟不良反應，不建議在妊娠中晚期使用本品。

孕婦接受本品治療的數據有限，不足以確認重大出生缺陷或流產風險是否與藥物有關。妊娠期間糖尿病控制不佳會對母親和胎兒造成風險。

妊娠前已有糖尿病且HbA1C＞7%的女性，重大出生缺陷的預計背景風險為6-10%。HbA1C＞10%的女性中報告的預計背景風險高達20-25%。適應癥人群中流產的預計背景風險未知。在美國普通人群中，臨床上認定的孕婦的重大出生缺陷和流產的預計背景風險分別為2-4%和15-20%。

臨床注意事項

母體和/或胚胎/胎兒的疾病相關風險

妊娠期間糖尿病控制不佳會增加孕婦糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產、提早分娩、死產、分娩并發(fā)癥的風險。糖尿病控制不佳會增加胎兒的重大出生缺陷、死產、巨嬰相關疾病的風險。

哺乳期

風險總結

尚無有關本品是否存在于人類乳汁、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或對乳汁分泌的影響的信息。鑒于人類腎臟發(fā)育成熟的過程發(fā)生在子宮內及出生后的頭兩年，此時本品可能通過哺乳造成嬰兒的藥物暴露而對人類腎臟的發(fā)育產生風險。

由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能出現嚴重不良反應，建議在哺乳期間不要使用本品。

【兒童用藥】

尚未確定本品在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性。

【老年用藥】

在13項相關臨床試驗中，共有2294例65歲及以上患者及351例75歲及以上患者暴露于卡格列凈。

使用卡格列凈治療的患者中，與年輕患者相比，65歲及以上患者血管內血容量減少相關的不良反應（例如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥、脫水）發(fā)生率更高，尤其是每天300mg劑量組；75歲及以上患者的不良反應發(fā)生率增加的更明顯（參見【用法用量】、【不良反應】）�？ǜ窳袃魧Ρ劝参縿┙M，HbA1C的降低在老年患者中（65歲及以上；對比安慰劑組，卡格列凈100mg組變化-0.61%，卡格列凈300mg組變化0.74%）要比在年輕患者中（對比安慰劑組，卡格列凈100mg組變化-0.72%，卡格列凈300mg組變化-0.87%）幅度小。

【藥物相互作用】

UGT酶誘導劑

利福平：聯合使用卡格列凈與利福平（多種UGT酶的非選擇性誘導劑，包括UGT1A9、UGT2B4）能夠降低卡格列凈的藥時曲線下面積（AUC）達51%。上述卡格列凈暴露降低可能降低療效。如果這些UGT誘導劑中的一種（如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）必須與本品聯合使用，則對于耐受本品100mg每天一次的劑量、eGFR>60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次。對于eGFR為45至<60mL/min/1.73m2，聯合使用UGT誘導劑且需要額外血糖控制的患者，可考慮其他降糖治療（參見【用法用量】、【藥代動力學】）。

地高辛

當與卡格列凈300mg聯合使用時，地高辛AUC和平均峰濃度（Cmax）升高（分別為20%和36%）（參見【藥代動力學】）。應對聯合使用本品和地高辛治療的患者進行適當的監(jiān)測。

陽性尿糖檢測

   接受SGLT2抑制劑治療的患者不推薦使用尿糖檢測來監(jiān)測血糖控制情況，因為SGLT2抑制劑增加尿葡萄糖排泄并導致陽性尿糖檢測結果。建議使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。

干擾1,5-脫水葡萄糖醇（1,5-AG）檢測

   不推薦使用1,5-脫水葡萄糖醇檢測監(jiān)測血糖控制情況，因為1,5-AG測量在評估接受SGLT2抑制劑治療患者的血糖控制情況是不可靠的。建議使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。

【藥物過量】

如果出現藥物過量情況，應及時聯系醫(yī)務人員。也可采取常規(guī)支持治療措施，例如從消化道中去除未吸收藥物、采取臨床監(jiān)測以及根據患者臨床狀態(tài)給予支持治療。4小時血液透析幾乎未能清除卡格列凈，預計卡格列凈不能通過腹膜透析去除。

【藥理毒理】

藥理作用

卡格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT2）抑制劑。腎小管管腔濾過的葡萄糖主要經表達于近端腎小管的SGLT2進行重吸收，卡格列凈通過抑制SGLT2減少腎臟對濾過葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾（RTG），增加尿糖排泄，從而降低血糖。

卡格列凈通過阻斷SGLT2依賴的葡萄糖和鈉的重吸收，增加鈉向遠端小管的輸送。這被認為可以增加管球反饋并降低腎小球內壓。

毒理研究

遺傳毒性

卡格列凈Ames試驗結果為陰性。體外小鼠淋巴瘤試驗有代謝活化條件下試驗結果為陽性，無代謝活化條件下試驗結果為陰性。大鼠體內微核試驗、彗星試驗結果均為陰性。

生殖毒性

大鼠經口給予卡格列凈高劑量達100mg/kg（雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分別相當于臨床推薦劑量300mg下暴露量的14倍和18倍），雖然在最高給藥劑量下引起生殖參數的輕微改變，包括精子運動速度降低、異常精子數量增加、黃體數量輕微減少、著床數減少、每窩胎仔數減少，但對大鼠的交配、雄性生育力、生殖能力無影響。

大鼠和兔胚胎-胎仔毒性試驗中，在器官形成期孕大鼠給予卡格列凈劑量達100mg/kg/天，孕兔劑量160mg/kg/天，或大鼠在從懷孕6天到生產后21天，（以AUC計算，暴露量約為臨床劑量300mg下的19倍），觀察到由于母體毒性而導致的發(fā)育毒性。

幼齡大鼠自出生后第21~90天直接給予卡格列凈4、20、65、100mg/kg，各劑量組幼鼠均出現腎臟重量增加、劑量相關的腎盂和腎小管擴張。以AUC計，該試驗最低給藥劑量大于或等于臨床劑量300mg下暴露量的0.5倍。這些結果隨著藥物的暴露發(fā)生于大鼠腎臟發(fā)育期（相當于人類腎臟發(fā)育的中晚期）。幼齡大鼠中出現的腎盂擴張現象在1個月的恢復期內沒有完全恢復。

卡格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁/血漿比值為1.4。

致癌性

在CD1小鼠和SD大鼠2年研究中評估了致癌性。

小鼠給予卡格列凈在10、30和100mg/kg（小于或等于臨床劑量300mg暴露量的14倍），未發(fā)現腫瘤發(fā)生率升高。

在所有劑量組（10、30和100mg/kg）的雄性大鼠中睪丸間質細胞瘤均顯著增加，這被認為是繼發(fā)于促黃體生成素（LH）的增加。在一項12周的臨床試驗中，未見給予卡格列凈的男性體內LH升高。

雄性和雌性大鼠在100mg/kg（暴露量大約為臨床劑量300mg暴露量的12倍）劑量下，腎小管腺瘤和癌的發(fā)生率顯著性增加。同時，在100mg/kg劑量下雄性大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤具有顯著性增加，雌性大鼠出現數量上的增加。高劑量卡格列凈導致的碳水化合物吸收不良，被認為是大鼠腎臟和腎上腺腫瘤發(fā)生的一個極其相關的事件�？ǜ窳袃魟┝窟_臨床推薦劑量300mg的2倍時，臨床試驗中未見人出現碳水化合物吸收障礙。

【藥代動力學】

據國外文獻報道：

在健康受試者和2型糖尿病患者中卡格列凈的藥代動力學相似。單次口服卡格列凈100mg和300mg后1-2小時，到達卡格列凈血藥峰濃度（中位Tmax）。從50mg至300mg，卡格列凈血漿Cmax和AUC隨劑量成比例增加。100mg和300mg劑量表觀終末半衰期（t1/2）分別為10.6小時和13.1小時。卡格列凈100mg至300mg每天一次給藥4-5天后達到穩(wěn)態(tài)�？ǜ窳袃羲幋鷦恿�學非時間依賴性，100mg和300mg多次給藥后在血漿蓄積達到36%。

吸收

卡格列凈平均絕對口服生物利用度約為65%。高脂飲食對卡格列凈的藥代動力學無影響；因此，卡格列凈可在進食或不進食情況下服用。但由于腸道葡萄糖吸收的延緩可能降低餐后血糖波動，最好在每天第一餐的餐前服用（參見【用法用量】）。

分布

健康受試者單次靜脈給藥后卡格列凈的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為83.5L，表明其組織分布廣泛�？ǜ窳袃襞c血漿蛋白廣泛結合（99%），主要與白蛋白結合。蛋白結合不依賴于卡格列凈的血藥濃度。腎或肝損害患者體內血漿蛋白結合的變化無意義。

代謝

O-葡萄糖醛酸化為卡格列凈的主要代謝消除途徑，主要經由UGT1A9和UGT2B4進行葡萄糖醛酸化生成兩種無活性的O-葡萄糖醛酸代謝物。

CYP3A4介導的卡格列凈（氧化）代謝在人體中所占比重較小（約7%）。

排泄

健康受試者單次口服[14C]標記的卡格列凈后，從糞便中回收的卡格列凈原形藥、羥基代謝物和O-葡萄糖醛酸代謝物分別占所服用放射性藥物劑量的41.5%、7.0%和3.2%�？ǜ窳袃舻母文c循環(huán)可忽略不計。

所服用的放射性藥物劑量的約33%經尿液排泄，主要形式為O-葡萄糖醛酸代謝物（30.5%）。尿液中排泄的原形藥物不足1%�？ǜ窳袃�100mg和300mg的腎清除率變化范圍為1.30至1.55mL/min。

在健康受試者中靜脈注射給藥后，卡格列凈的平均全身清除率約為192mL/min。

特殊人群

腎損害

一項單次給藥、開放性試驗在不同程度腎損害（使用MDRD-eGFR方程進行分類）的受試者和健康受試者中比較了卡格列凈200mg的藥代動力學。

腎損害不影響卡格列凈的Cmax。與健康受試者相比（N=3；eGFR達到或超過90mL/min/1.73m2），輕度（N=10）、中度（N=9）、重度（N=10）腎損害（eGFR分別為60至<90、30至<60和15至<30mL/min/1.73m2）受試者中卡格列凈的血漿AUC分別約增加15%、29%和53%，但終末期腎病（ESKD）受試者(N=8)與健康受試者的情況相似。

卡格列凈AUC增加的幅度沒有臨床意義。隨著腎損害嚴重程度的增加，卡格列凈的降糖藥效學作用下降（參見【禁忌】、【注意事項】）。

卡格列凈幾乎不能通過血液透析清除。

肝損害

與肝功能正常的受試者相比，卡格列凈300mg單次給藥后，Child-Pugh評級A級（輕度肝損害）的受試者體內Cmax和AUC∞的幾何平均比值分別為107%和110%，Child-Pugh評級B級（中度肝損害）的受試者Cmax和AUC∞的幾何平均比值分別為96%和111%。

一般認為上述差異無臨床意義。尚無在Child-Pugh評級C級（重度）肝損害患者中的臨床經驗（參見【用法用量】）。

年齡、體重指數（BMI）/體重、性別和種族的藥代動力學影響

根據對1526例受試者的數據進行的群體PK分析，年齡、體重指數（BMI）/體重、性別和種族對卡格列凈藥代動力學沒有具有臨床意義的影響（參見【老年用藥】）。

藥物相互作用研究

藥物相互作用的體外評估

卡格列凈在人肝細胞培養(yǎng)中不誘導CYP450酶的表達（3A4、2C9、2C19、2B6和1A2）。根據人肝微粒體的體外試驗，卡格列凈對CYP450同工酶（1A2、2A6、2C19、2D6或2E1）沒有抑制作用，對CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4有較弱抑制作用�？ǜ窳袃羰荘-gp的弱抑制劑。

卡格列凈同時也是藥物轉運蛋白P-糖蛋白（P-gp）和MRP2的底物。

藥物相互作用的體內評估

表12： 伴隨用藥對卡格列凈全身暴露的影響伴隨用藥伴隨用藥劑量(1)卡格列凈劑量(1)幾何均值比率

（有/無伴隨用藥比率）

無影響=1.0AUC(2)

（90%CI）Cmax

（90%CI）關于下列藥物的臨床相關性，請參見【藥物相互作用】利福平600mgQD

8天300mg0.49

（0.44；0.54）0.72

（0.61；0.84）以下情況無需調整卡格列凈劑量：環(huán)孢素400mg300mgQD

8天1.23

（1.19；1.27）1.01

（0.91；1.11）炔雌醇和左炔諾孕酮0.03mg炔雌醇和

0.15mg左炔諾孕酮200mgQD

6天0.91

（0.88；0.94）0.92

（0.84；0.99）氫氯噻嗪25mgQD

35天300mgQD

7天1.12

（1.08；1.17）1.15

（1.06；1.25）二甲雙胍2000mg300mgQD

8天1.10

（1.05；1.15）1.05

（0.96；1.16）丙磺舒500mgBID

3天300mgQD

17天1.21

（1.16；1.25）1.13

（1.00；1.28）(1) 單次給藥，除非另有說明

(2) 單次給藥時為AUCinf ，多次給藥時為AUC24h。

QD =每天一次；BID =每天兩次




表13 ：卡格列凈對伴隨用藥全身暴露的影響伴隨用藥伴隨用藥劑量(1)卡格列凈劑量(1)幾何均值比率

（有/無伴隨用藥比率）無影響=1.0 AUC(2)

（90%CI）Cmax

（90%CI）關于下列藥物的臨床相關性，請參見【藥物相互作用】地高辛第一天0.5mg每天一次，隨后6天0.25mg每天一次300mg每天一次，7天地高辛1.20

（1.12；1.28）1.36

（1.21；1.53）以下情況無需調整伴隨用藥劑量：對乙酰氨基酚1000mg300mgBID25天對乙酰氨基酚1.06(3)

（0.98；1.14）1.00

（0.92；1.09）炔雌醇和左炔諾孕酮0.03mg炔雌醇，0.15mg左炔諾孕酮200mgQD

6天炔雌醇1.07

（0.99；1.15）1.22

（1.10；1.35）左炔諾孕酮1.06

（1.00；1.13）1.22

（1.11；1.35）格列本脲1.25mg200mgQD

6天格列本脲1.02

（0.98；1.07）0.93

（0.85；1.01）3-順式-羥基-格列本脲1.01

（0.96；1.07）0.99

（0.91；1.08）4-反式-羥基-格列本脲1.03

（0.97；1.09）0.96

（0.88；1.04）氫氯噻嗪25mgQD

35天300mgQD

7天氫氯噻嗪0.99

（0.95；1.04）0.94

（0.87；1.01）二甲雙胍2000mg300mgQD

8天二甲雙胍1.20

（1.08；1.34）1.06

（0.93；1.20）辛伐他汀40mg300mgQD

7天辛伐他汀1.12

（0.94；1.33）1.09

（0.91；1.31）辛伐他汀酸1.18

（1.03；1.35）1.26

（1.10；1.45）華法林30mg300mgQD

12天(R)-華法林1.01

（0.96；1.06）1.03

（0.94；1.13）(S)-華法林1.06

（1.00；1.12）1.01

（0.90；1.13）INR1.00

（0.98；1.03）1.05

（0.99；1.12）(1)單次給藥，除非另有說明

(2)單次給藥時為AUCinf，多次給藥時為AUC24h。

(3)AUC0-12h

QD=每天一次；BID=每天兩次；INR=國際標準化比值

【貯藏】 避光，密封保存。

【包裝】 口服固體藥用高密度聚乙烯瓶，30片/瓶。

【有效期】 24個月

【執(zhí)行標準】

【批準文號】

【藥品上市許可持有人】

名稱：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司

注冊地址：江蘇省連云港市郁州南路369號

【生產企業(yè)】

企業(yè)名稱：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司

生產地址：江蘇省連云港市郁州南路369號

編輯：Rae