孚來(lái)瑞卡格列凈片（豪森）說(shuō)明書（國(guó)產(chǎn)）
2022/11/28  閱讀數(shù)：

本頁(yè)面信息僅供參考，請(qǐng)以產(chǎn)品實(shí)際附帶說(shuō)明書為準(zhǔn)。

孚來(lái)瑞卡格列凈片外包裝





孚來(lái)瑞卡格列凈片說(shuō)明書

核準(zhǔn)日期：

修改日期：

卡格列凈片說(shuō)明書

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

警示語(yǔ)

Ÿ 下肢足中部位的截肢（在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有99例接受了本品治療）最常見(jiàn)；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有41例接受了本品治療）。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢：

Ÿ 在兩項(xiàng)針對(duì)既往有心血管疾�。–VD）史或CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)升高了約1倍。

Ÿ 腳趾和足中部位截肢最常見(jiàn)；但是也觀察到腿部截肢的情況。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢。

Ÿ 在開(kāi)始用藥前，應(yīng)考慮到可能增加截肢風(fēng)險(xiǎn)的因素，例如既往截肢史，外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍。

Ÿ 應(yīng)監(jiān)測(cè)服用本品的患者是否出現(xiàn)下肢部位的感染，下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍、如出現(xiàn)這些并發(fā)癥應(yīng)停藥（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

【藥品名稱】 

通用名稱：卡格列凈片

英文名稱：Canagliflozin Tablets

漢語(yǔ)拼音：Kageliejing Pian

【成份】

主要成份：卡格列凈

化學(xué)名稱：(1S)-1,5-脫水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C24H25FO5S·1/2H2O

分子量：453.53

【性狀】

本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應(yīng)癥】

本品與二甲雙胍聯(lián)用：當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動(dòng)改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

本品與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)用：當(dāng)聯(lián)用二甲雙胍和磺脲類藥物血糖控制不佳時(shí)，可與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動(dòng)改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

本品不建議用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒（患者）的治療。

【規(guī)格】

（1）0.1g （2）0.3g（以C24H25FO5S計(jì)）

【用法用量】

推薦劑量

本品的推薦起始劑量為100mg每天一次，當(dāng)天第一餐前服用。對(duì)于耐受本品100 mg每天一次的劑量、腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值（eGFR）≥60 ml/min/1.73 m2且需要額外血糖控制的患者，劑量可增加至300 mg每天一次（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】、【藥理毒理】）。對(duì)于血容量不足的患者，開(kāi)始本品治療前建議糾正這種情況（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】、【老年用藥】）。

腎損害患者

在開(kāi)始本品治療前，建議評(píng)估腎功能，并在治療開(kāi)始后定期進(jìn)行評(píng)估。

輕度腎損害（eGFR≥60 ml/min/1.73 m2）的患者無(wú)需調(diào)整劑量。

對(duì)于中度腎損害（eGFR≥45至<60 ml/min/1.73 m2）的患者，本品的劑量限制為100 mg每天一次。

對(duì)于eGFR<45 ml/min/1.73 m2的患者，不建議使用本品。

當(dāng)eGFR持續(xù)低于45 ml/min/1.73 m2時(shí)，不建議使用本品（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

eGFR低于30 ml/min/1.73 m2的患者禁止使用本品（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

肝損害患者

輕度至中度肝損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。目前沒(méi)有在重度肝損害患者中開(kāi)展臨床研究，故不推薦重度肝損害患者使用本品。

與UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用

如果一種UGT誘導(dǎo)劑（例如：利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）與本品聯(lián)合使用，則對(duì)于目前耐受本品100 mg每天一次的劑量、eGFR≥60 ml/min/1.73 m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300 mg每天一次（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

對(duì)于eGFR≥45至＜60 ml/min/1.73 m2并聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑的患者，可考慮使用另一種降糖藥。

【不良反應(yīng)】

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道

在說(shuō)明書的其他章節(jié)討論了以下重要不良反應(yīng)：

Ÿ 下肢截肢（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 低血壓（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 酮癥酸中毒（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 急性腎損傷和腎功能損害（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 高鉀血癥（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 低血糖與聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 生殖器真菌感染（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 過(guò)敏反應(yīng)（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 骨折（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

Ÿ 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

由于開(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件各異，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)率不能與另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)生率直接比較，并且可能并不反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。

安慰劑對(duì)照試驗(yàn)匯總

表1中的數(shù)據(jù)來(lái)自4項(xiàng)26周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，本品用作單藥治療藥物；在其他3項(xiàng)試驗(yàn)中，本品用作聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時(shí)間�；颊呓邮鼙酒�100 mg（N=833）、本品300 mg（N=834）或安慰劑（N=646）每天一次進(jìn)行治療。該人群的平均年齡為56歲，2%的患者超過(guò)75歲，人群中有50%為男性，72%為高加索人，12%為亞裔，5%為黑人或非洲裔美國(guó)人�；�線時(shí)患者患有糖尿病的平均時(shí)長(zhǎng)為7.3年，平均HbAlC為8.0%，有20%有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。基線腎功能正�；蜉p度受損（平均eGFR為88 ml/min/1.73 m2）。

表1列出了與本品有關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)不存在，使用本品比使用安慰劑更常發(fā)生，接受本品100 mg或本品300 mg治療的患者中至少2%患者發(fā)生的不良反應(yīng)。

表1：匯總4項(xiàng)26周安慰劑對(duì)照研究中≥2%本品治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)不良反應(yīng)安慰劑

N=646本品

100 mg

N=833本品

300 mg

N=834各種尿路感染（2）3.8%5.9%4.4%排尿增加（3）0.7%5.1%4.6%口渴（5）0.1%2.8%2.4%便秘0.9%1.8%2.4%惡心1.6%2.1%2.3%女性N=312N=425N=430女性生殖器真菌感染（1）2.8%10.6%11.6%外陰陰道瘙癢0.0%1.6%3.2%男性N=334N=408N=404男性生殖器真菌感染（4）0.7%4.2%3.8%（1）女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖器真菌感染。

（2）尿路感染包括以下不良反應(yīng)：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥；

（3）排尿增加包括以下不良反應(yīng)：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿；

（4）男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。

（5）口渴包括以下不良反應(yīng)：口渴、口干和煩渴。

注：百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個(gè)治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。

在本品100mg（1.8%）和300 mg治療組（1.7%）比安慰劑組（0.8%）也更常報(bào)告腹痛。

安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)匯總

在參加安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的更大的匯總患者人群中也評(píng)價(jià)了本品不良反應(yīng)的發(fā)生率。

匯總了8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續(xù)時(shí)間為38周，其中1832例個(gè)體的本品暴露時(shí)長(zhǎng)超過(guò)50周。患者接受本品100 mg（N=3092）、本品300 mg（N=3085）或陽(yáng)性對(duì)照藥（N=3262）每天一次。人群平均年齡為60歲，有5%患者超過(guò)75歲人群中的58%為男性，73%為高加索人、16%為亞裔，4%為黑人或非洲裔美國(guó)人。基線時(shí)，人群患糖尿病的平均時(shí)長(zhǎng)為11年，平均HbAlC為8.0%，33%有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥�；�線腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為81 ml/min/1.73 m2）。

匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察到的常見(jiàn)不良反應(yīng)類型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個(gè)治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。在本匯總數(shù)據(jù)中，與本品有關(guān)的不良反應(yīng)還包括疲勞（對(duì)照組為1.8%，本品100 mg組為2.2%；本品300 mg組為2.0%）和體力或精力喪失（即，虛弱）（對(duì)照組為0.6%；本品100 mg組為0.7%；本品300 mg組為1.1%）。

匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)照藥組、本品100 mg組和本品300 mg組中胰腺炎（急性或慢性）的發(fā)生率分別為0.1%、0.2%和0.1%。

匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，過(guò)敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫）的發(fā)生率在對(duì)照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為3.0%、3.8%和4.2%。5例患者出現(xiàn)了與本品治療相關(guān)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發(fā)生在本品暴露的幾小時(shí)內(nèi)。這些患者中，有2例患者停止使用本品。1例蕁麻疹患者在再次開(kāi)始本品治療后復(fù)發(fā)。

光敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括光敏反應(yīng)、多形性日光疹和曬傷）的發(fā)生率在對(duì)照藥物組、本品100 mg 組和本品300 mg 組中分別為0.1%、0.2%和0.2%。

本品比對(duì)照藥物組更常見(jiàn)的其他不良反應(yīng)包括：

下肢截肢

在兩項(xiàng)針對(duì)既往有心血管疾病（CVD）史或CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時(shí)間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)請(qǐng)分別見(jiàn)表2和表3（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

表2：CANVAS截肢情況 安慰劑組

N=1441本品100 mg組

N=1445本品300 mg組

N=1441（匯總）

N=2886截肢患者數(shù)，n（%）22（1.5）50（3.5）45（3.1）95（3.3）截肢總事件數(shù)338379162截肢發(fā)生率

（每1000患者-年）2.86.25.55.9風(fēng)險(xiǎn)比（95%Cl）--2.24（1.36，3.69）2.01（1.20，3.34）2.12（1.34，3.38）(1) 基于至少接受過(guò)一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計(jì)算了發(fā)生率。

(2)患者隨訪從第一天計(jì)算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過(guò)1次。

表3：CANVAS-R截肢情況 安慰劑組

N=2903本品100 mg組

（最高滴定至300mg）

N=2904截肢患者數(shù)，n（%）25（0.9）45（1.5）截肢總事件數(shù)3659截肢發(fā)生率

（每1000患者-年）4.27.5風(fēng)險(xiǎn)比（95%Cl）--1.80（1.10，2.93）(1) 基于至少接受過(guò)一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計(jì)算了發(fā)生率。

(2) 患者隨訪從第1天計(jì)算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過(guò)1次。

血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)

本品會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在臨床研究中，用本品治療引起血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量依賴性升高（如：低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水）。在本品300 mg劑量組的患者中觀察到了發(fā)生率升高。引起血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害（eGFR為30至＜60 ml/min/1.73 m2）以及年齡達(dá)到或超過(guò)75歲（參見(jiàn)表4、【用法用量】、【注意事項(xiàng)】和【老年用藥】）。

表4：至少出現(xiàn)一次血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例（匯總8項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果）基線特征對(duì)照藥物組(1)

%本品100 mg

%本品300 mg

%總體人群1.5%2.3%3.4%75歲及以上（2）2.6%4.9%8.7%eGFR小于60 ml/min/1.73 m2（2）2.5%4.7%8.1%使用袢利尿劑(2)4.7%3.2%8.8%（1）包括安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照組；

（2）患者可能有1種以上風(fēng)險(xiǎn)因素（包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲）。跌倒

在匯總的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，本品的平均暴露時(shí)間為85周，對(duì)照組、本品100mg和本品300mg組發(fā)生跌倒的患者比例分別為1.3%、1.5%和2.1%。觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內(nèi)發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)更高。

腎功能損害

本品可引起血清肌酐劑量依賴性升高，并伴隨eGFR下降（參見(jiàn)表5），基線時(shí)中度腎損害的患者的具有更大的平均變化。

表5：在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和中度腎損害試驗(yàn)的匯總分析中，本品相關(guān)的血清肌酐和eGFR變化   安慰劑

N=646本品100 mg

N=833本品300 mg

N=8344項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)匯總基線肌酐（mg/dl）0.840.820.82eGFR（ml/min/1.73 m2）87.088.388.8第6周

的變化肌酐（mg/dl）0.010.030.05eGFR（ml/min/1.73 m2）-1.6-3.8-5.0治療結(jié)束變化（1）肌酐（mg/dl）0.010.020.03eGFR（ml/min/1.73 m2）-1.6-2.3-3.4   安慰劑

N=90本品100 mg

N=90本品300 mg

N=89中度腎損害試驗(yàn)基線肌酐（mg/dl）1.611.621.63eGFR（ml/min/1.73 m2）40.139.738.5第3周

變化肌酐（mg/dl）0.030.180.28eGFR（ml/min/1.73 m2）-0.7-4.6-6.2治療結(jié)束變化（1）肌酐（mg/dl）0.070.160.18eGFR（ml/min/1.73 m2）-1.5-3.6-4.0（1）mITT人群第26周末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法。在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中（基線時(shí)患者腎功能正�；蜉p度損害），至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為eGFR小于80 ml/min/1.73 m2且較基線值降低超過(guò)30%）的患者比例為安慰劑組2.1%、本品100 mg 組2.0%，本品300 mg組4.1%。治療結(jié)束時(shí)，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組0.5%、本品100 mg組0.7%，本品300 mg組1.4%。

一項(xiàng)在中度腎損害（基線eGFR為30至＜50 ml/min/1.73 m2，平均基線eGFR為39 ml/min/1.73 m2）患者中進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果顯示，至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為較基線值降低超過(guò)30%）的患者比例為安慰劑組6.9%、本品100 mg 組18%和本品300 mg 組22.5%。治療結(jié)束時(shí)，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組4.6%、本品100 mg組3.4%，本品300 mg組2.2%。

在匯總的中度腎損害（基線eGFR為30至＜60 ml/min/1.73 m2，平均基線eGFR為48 ml/min/1.73 m2）患者人群中（N=1085），這些事件的整體發(fā)生率比在上述專項(xiàng)試驗(yàn)中低，但與安慰劑組相比，仍然觀察到了顯著腎功能下降發(fā)生次數(shù)呈劑量依賴性增加。

本品的使用會(huì)引起腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率升高（如：血肌酐升高、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、腎損害、急性腎衰竭），尤其常見(jiàn)于中度腎損害患者。

在中度腎損害患者的匯總分析中，腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為：安慰劑組3.7%、本品100 mg組8.9%，本品300 mg組9.3%。腎功能相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥的發(fā)生率為：安慰劑組1.0%、本品100 mg組1.2%，本品300 mg組1.6%（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

生殖器真菌感染

在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎）在安慰劑組、本品100 mg組和，本品300 mg組的發(fā)生率分別有2.8%、10.46%和11.46%。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時(shí)更易于出現(xiàn)生殖器真菌感染。既往發(fā)生過(guò)生殖器真菌感染的女性接受本品治療時(shí)更易引起復(fù)發(fā)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0%和0.7%（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎）在安慰劑組、本品100 mg和本品300 mg組的發(fā)生率分別為0.7%、4.2%和3.8%。男性生殖器真菌感染更常發(fā)生在未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對(duì)照藥物組相比，既往發(fā)生過(guò)生殖器真菌感染男性接受本品治療時(shí)更易發(fā)生復(fù)發(fā)感染（本品組占22% ，安慰劑組沒(méi)有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0%和0.5%。在8項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，未進(jìn)行包皮環(huán)切的患者接受卡格列凈治療時(shí)有0.3%報(bào)告了包莖，其中0.2%需要進(jìn)行包皮環(huán)切以治療包莖（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

低血糖

在所有臨床試驗(yàn)中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖（等于或小于70 mg/dl的任何血糖值）的任何事件，不管癥狀如何。

重度低血糖定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺(jué)或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值）。在個(gè)別臨床試驗(yàn)中，本品與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)低血糖的發(fā)生率會(huì)升高（參見(jiàn)表6和【注意事項(xiàng)】）。

表6：對(duì)照臨床研究中的低血糖的發(fā)生率（1）單藥治療

（26周）安慰劑

（N=192）本品 100 mg

（N=195）本品300 mg

（N=197）全部[N（%）]5（2.6）7（3.6）6（3.0）聯(lián)合二甲雙胍治療

（26周）安慰劑+

二甲雙胍

（N=183）本品100 mg

+二甲雙胍

（N=368）本品300 mg

+二甲雙胍

（N=367）總計(jì)[N（%）]3（1.6）16（4.3）17（4.6）重度[N（%）]0（0）1（0.3）1（0.3）聯(lián)合二甲雙胍治療

（52周）格列美脲+

二甲雙胍

（N=482）本品100 mg

+二甲雙胍

（N=483）本品 300 mg

+二甲雙胍

（N=485）總計(jì)[N（%）]165（34.2）27（5.6）24（4.9）重度[N（%）]†15（3.1）2（0.4）3（0.6）聯(lián)合磺酰脲類藥物治療

（18周）安慰劑+

磺酰脲類藥物

（N=69）本品100 mg

+磺酰脲類藥物

（N=74）本品 300 mg

+磺酰脲類藥物

（N=72）全部[N（%）]4（5.8）3（4.1）9（12.5）聯(lián)合二甲雙胍+磺酰脲類藥物治療

（26周）安慰劑+二甲雙胍+磺酰脲類藥物

（N=156）本品 100 mg+二甲雙胍+磺酰脲類藥物

（N=157）本品300 mg+二甲雙胍+磺酰脲類藥物

（N=156）總體[N（%）]24（15.4）43（27.4）47（30.1）重度[N（%）]1（0.6）1（0.6）0聯(lián)合二甲雙胍+磺酰脲類藥物治療

（52周）西格列汀+二甲雙胍+磺酰脲類藥物

（N=378） 本品300 mg+二甲雙胍+磺酰脲類藥物

（N=377）總體[N（%）]154（40.7） 163（43.2）重度[N（%）]13（3.4） 15（4.0）聯(lián)合二甲雙胍+吡格列酮治療

（26周）安慰劑+二甲雙胍+吡格列酮

（N=115）本品 100 mg+二甲雙胍+吡格列酮

（N=113）本品300 mg+二甲雙胍+吡格列酮

（N=114）總體[N（%）]3（2.6）3（2.7）6（5.3）聯(lián)合胰島素治療

（18周）安慰劑

（N=565）本品 100 mg

（N=566）本品300 mg

（N=587）總體[N（%）]208（36.8）279（49.3）285（48.6）重度[N（%）]14（2.5）10（1.8）16（2.7）（1）意向治療人群中發(fā)生至少1起基于生化記錄的低血糖事件或重度低血糖事件的患者人數(shù)。

（2）低血糖嚴(yán)重發(fā)作被定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺(jué)或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值）骨折

在9項(xiàng)臨床試驗(yàn)中對(duì)骨折的發(fā)生率進(jìn)行了匯總評(píng)估，本品平均暴露時(shí)間為85周。經(jīng)證實(shí)的骨折發(fā)生率在對(duì)照組、本品100 mg組和本品300 mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開(kāi)始治療12周后即觀察到骨折，且多為低創(chuàng)性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查

血清鉀升高

在匯總的中度腎功能受損患者（eGFR為45至低于60 mL/min/1.73 m2）（N=723）中，血鉀升高超過(guò) 5.4 mEq/L且較基線值變化超過(guò)15%的患者人數(shù)在安慰劑組、本品100 mg組和本品300 mg組中所占百分比分別為5.3%、5.0%和8.8%。重度血鉀升高（即，達(dá)到或超過(guò)6.5mEq/L）的患者人數(shù)在安慰劑組中占0.4%，在本品100 mg組中沒(méi)有，在本品300 mg組占1.3%。

在這些患者中，血鉀升高更常見(jiàn)于基線時(shí)就出現(xiàn)血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84%當(dāng)時(shí)正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

血清鎂增加

在本品開(kāi)始治療的早期階段（6周內(nèi)）觀察到了劑量相關(guān)的血清鎂增加，并在這個(gè)治療過(guò)程中持續(xù)升高。在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血清鎂水平的變化平均百分比在本品100 mg組和本品300 mg組分別為8.1%和9.3%，而安慰劑組為-0.6%。在中度腎損害患者的試驗(yàn)中，血清鎂水平在安慰劑組、在本品100 mg和本品300 mg組分別增加0.2%、9.2%和14.8%。

血清磷增加

在本品治療中觀察到了劑量相關(guān)的血清磷增加。在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在本品100 mg組和本品300 mg組分別為3.6%和5.1%，安慰劑組為1.5%。在中度腎損害患者的試驗(yàn)中，平均血清磷水平在安慰劑組、在本品100 mg和本品300 mg組中分別增加1.2%、5.0%和9.3%。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）升高

在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，在本品治療的患者中觀察到了劑量相關(guān)的LDL-C增加。與安慰劑組相比，本品100 mg組和本品300 mg組LDL-C較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為4.4 mg/dL（4.5%）和8.2 mg/dL（8.0%）。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110 mg/dL（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

本品治療時(shí)觀察到劑量相關(guān)非HDL-C升高。與安慰劑組相比，本品100 mg組和本品300 mg組非HDL-C較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為2.1 mg/dL（1.5%）和5.1 mg/dL（3.6%）。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147 mg/dL。

血紅蛋白升高

在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血紅蛋白較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）：安慰劑組為-0.18 g/dL（-1.1%），本品100 mg組為0.47 g/dL（3.5%），本品300 mg組為0.51 g/dL（3.8%）。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1 g/dL。在治療結(jié)束時(shí)，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數(shù)量在安慰劑組、本品100 mg組和本品300 mg組所占百分比分別為0.8%、4.0%和2.7%。

骨密度降低

一項(xiàng)在714例老年患者（平均年齡64歲）中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，使用雙能X光吸收法對(duì)骨密度（BMD）的降低情況進(jìn)行了測(cè)量。在2年時(shí)間內(nèi)，與安慰劑組相比，本品100 mg組和本品300 mg組全髖關(guān)節(jié)BMD分別降低0.9%和1.2%，腰椎BMD分別降低0.3%和0.7%。此外，與安慰劑組相比，這兩個(gè)劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1%，本品300mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD降低了0.4%。而本品100mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD無(wú)變化。

上市后經(jīng)驗(yàn)

在本品批準(zhǔn)后使用期間發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)均來(lái)自于自發(fā)報(bào)告且報(bào)告的人群規(guī)模不確定，所以通常不能準(zhǔn)確估計(jì)其發(fā)生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。

酮癥酸中毒（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

急性腎損傷和腎功能受損（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

會(huì)陰壞死性筋膜炎 (福尼爾壞疽) （參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

【禁忌】

Ÿ 對(duì)本品有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史的人群，如過(guò)敏反應(yīng)或血管性水腫（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）；

Ÿ 重度腎損害（eGFR低于30 ml/min/1.73 m2）、晚期腎臟疾病患者（ESRD）或正在接受透析的患者（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】、【用法用量】）。

【注意事項(xiàng)】

下肢截肢

在兩項(xiàng)針對(duì)既往有心血管疾病（CVD）史或CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)升高了約一倍。在CANVAS試驗(yàn)中，接受本品治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗(yàn)中，接受本品治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)分別顯示在表2和表3（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

腳趾和足中部位的截肢（在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有99例接受了本品治療）最常見(jiàn)；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有41例接受了本品治療）。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢。

下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見(jiàn)的導(dǎo)致截肢的誘發(fā)醫(yī)學(xué)事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者截肢風(fēng)險(xiǎn)最高。

在開(kāi)始本品用藥前，應(yīng)考慮到患者病史中可能增加截肢風(fēng)險(xiǎn)的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強(qiáng)調(diào)（或說(shuō)明）采取常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理的重要性。監(jiān)測(cè)服用本品的患者是否出現(xiàn)以下體征和癥狀：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥應(yīng)停用本品。

低血壓

本品可致血容量減少。開(kāi)始本品治療后，患者可能出現(xiàn)癥狀性低血壓參見(jiàn)【不良反應(yīng)】，特別是腎損害患者（eGFR<60 ml/min/1.73 m2）、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物（如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑，血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)評(píng)估血容量狀態(tài)并進(jìn)行糾正。治療開(kāi)始后監(jiān)測(cè)體征和癥狀。

酮癥酸中毒

酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。上市后藥物監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，在使用包括本品在內(nèi)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑進(jìn)行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報(bào)告。使用本品的患者中報(bào)告了酮癥酸中毒致死事件。本品不適用于1型糖尿病患者的治療。

對(duì)于使用本品治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無(wú)論其血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其酮癥酸中毒的可能性，因?yàn)榧词寡�糖水平低�?50 mg/dL，仍可能存在與本品有關(guān)的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品并對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并且應(yīng)立即進(jìn)行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。

在許多上市后報(bào)告，特別是1型糖尿病患者的報(bào)告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒一般預(yù)期值（常低于250 mg/dL），所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，發(fā)現(xiàn)的酮癥酸中毒的易感因素包括胰島素劑量減少、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾�。ɡ�如：1型糖尿病，胰腺炎史或胰腺手術(shù)史）和酒精濫用。

在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)考慮患者醫(yī)療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏，熱量限制和酒精濫用。在使用本品治療的患者中，若存在已知易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床狀況（例如因急性疾病或手術(shù)而長(zhǎng)期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒，必要時(shí)暫停治療。

急性腎損傷和腎功能受損

本品可導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。在接受本品的患者中，有急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中一些患者需要住院和透析；一些報(bào)告中患者的年齡小于65歲。

在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)考慮可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若發(fā)生經(jīng)口進(jìn)食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境），考慮暫停本品治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用本品并采取相應(yīng)治療。

本品可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過(guò)低患者更容易受這些變化影響。開(kāi)始本品治療后，患者可能會(huì)出現(xiàn)腎功能異常（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)評(píng)估腎功能，并治療開(kāi)始后定期進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于eGFR 低于60 mL/min/1.73 m2的患者，建議進(jìn)行更頻繁的腎功能監(jiān)測(cè)。如果eGFR低于或持續(xù)低于45 mL/min/1.73 m2時(shí)，不建議使用本品。eGFR低于30 mL/min/1.73 m2的患者禁止使用本品（參見(jiàn)【用法用量】、【禁忌】）。

高鉀血癥

本品可能導(dǎo)致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物（如，保鉀利尿藥）或干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物可增加發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

腎損害患者和由于藥物或其他醫(yī)學(xué)情況導(dǎo)致易患高鉀血癥的患者，在開(kāi)始本品治療后，定期監(jiān)測(cè)血清鉀水平。

尿膿毒癥和腎盂腎炎

上市后的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，在使用包括本品在內(nèi)的SGLT2抑制劑進(jìn)行治療的患者中已有嚴(yán)重尿路感染的報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進(jìn)行治療可增加尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)評(píng)估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應(yīng)立即給予治療（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

低血糖與聯(lián)合使用胰島素和胰島素促泌劑

已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當(dāng)與胰島素和胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)，本品可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。因此，當(dāng)與本品聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

會(huì)陰壞死性筋膜炎 (福尼爾壞疽)

會(huì)陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽)是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)，在上市后的監(jiān)測(cè)中，包括本品在內(nèi)的接受SGLT2抑制劑的糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)了會(huì)陰壞死性筋膜炎的報(bào)告。報(bào)告的病例有女性和男性。嚴(yán)重后果包括住院、多次手術(shù)和死亡。

用本品治療的患者出現(xiàn)生殖器或會(huì)陰區(qū)域疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，并伴有發(fā)熱或不適，應(yīng)評(píng)估壞死性筋膜炎。如果疑似，立即開(kāi)始用廣譜抗生素治療，并在必要時(shí)手術(shù)清創(chuàng)。停用本品，密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并為血糖控制提供合適的替代療法。

生殖器真菌感染

本品會(huì)增加生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。有生殖器真菌感染史的患者或未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性更易發(fā)生生殖器真菌感染（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)和治療。

過(guò)敏反應(yīng)

接受本品治療的患者中，有過(guò)敏反應(yīng)（包括血管性水腫和過(guò)敏反應(yīng)）的報(bào)告：這些反應(yīng)通常發(fā)生在開(kāi)始本品治療后的幾個(gè)小時(shí)至幾天內(nèi)。如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用本品，給予治療并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至體征和癥狀消退（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）、【禁忌】）。

骨折

鑒于在使用本品的患者中曾觀察到骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，且最早在開(kāi)始治療12周后即發(fā)生，故在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)考慮可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高

本品治療中出現(xiàn)了劑量相關(guān)的LDL-C升高（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。開(kāi)始本品治療后，應(yīng)監(jiān)測(cè)LDL-C水平，在適當(dāng)時(shí)候給予治療。

請(qǐng)置于兒童不宜拿到處。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠期

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

基于動(dòng)物研究數(shù)據(jù)顯示的腎臟不良反應(yīng)，不建議在妊娠中晚期使用本品。

孕婦接受本品治療的數(shù)據(jù)有限，不足以確認(rèn)重大出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是否與藥物有關(guān)。妊娠期間糖尿病控制不佳會(huì)對(duì)母親和胎兒造成風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠前已有糖尿病且HbA1c > 7%的女性，重大出生缺陷的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)為6 ~ 10%，HbA1c > 10%的女性中報(bào)告的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20 ~ 25%。適應(yīng)癥人群中流產(chǎn)的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)未知。在美國(guó)普通人群中，臨床上認(rèn)定的孕婦的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2 ~ 4%和15 ~ 20%。

臨床注意事項(xiàng)

母體和/或胚胎/胎兒的疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)

妊娠期間糖尿病控制不佳會(huì)增加孕婦糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、提早分娩、死產(chǎn)、分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病控制不佳會(huì)增加胎兒的重大出生缺陷、死產(chǎn)、巨嬰相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

哺乳期

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

尚無(wú)有關(guān)本品是否存在于人類乳汁、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹�分泌的影響的信息。鑒于人類腎臟發(fā)育成熟的過(guò)程發(fā)生在子宮內(nèi)及出生后的頭2年，此時(shí)本品可能通過(guò)哺乳造成嬰兒的藥物暴露而對(duì)人類腎臟的發(fā)育產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。

由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在哺乳期間不要使用本品。

【兒童用藥】

尚未確定本品在18歲以下兒童患者中的安全性和有效性。

【老年用藥】

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道

在9項(xiàng)相關(guān)臨床研究中，共有2034例65歲及以上患者及345例75歲及以上患者暴露于本品。

使用本品治療的患者中，與年輕患者相比，65歲及以上患者血管內(nèi)血容量減少相關(guān)的不良反應(yīng)（例如：低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥、脫水）發(fā)生率更高，尤其是每天300 mg劑量組；75歲及以上患者的不良反應(yīng)發(fā)生率增加的更明顯（參見(jiàn)【用法用量】、【不良反應(yīng)】）。本品對(duì)比安慰劑組，HbAlC的降低在老年患者中（65歲及以上；對(duì)比安慰劑組，本品100 mg組降低-0.61%，本品300 mg組降低-0.74%）要比在年輕患者中（對(duì)比安慰劑組，本品100 mg組降低-0.72%，本品300 mg組降低-0.87%）幅度小。

【藥物相互作用】

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道

UGT酶誘導(dǎo)劑

利福平：聯(lián)合使用卡格列凈與利福平（多種UGT酶的非選擇性誘導(dǎo)劑，包括UGT1A9和UGT2B4）能夠降低卡格列凈的藥時(shí)曲線下面積（AUC）達(dá)51%。上述卡格列凈暴露降低可能降低療效。如果這些UGT誘導(dǎo)劑中的一種（如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）必須與本品聯(lián)合使用，則對(duì)于耐受本品100mg每天一次劑量、eGFR>60 ml/min/1.73 m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300 mg每天一次。對(duì)于eGFR為45至＜60 ml/min/1.73 m2，聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑且需要額外血糖控制的患者，可考慮其他降糖治療（參見(jiàn)【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）

地高辛

當(dāng)與本品300 mg聯(lián)合使用時(shí)，地高辛AUC和平均峰濃度（Cmax）升高（分別為20%和36%）（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。應(yīng)對(duì)聯(lián)合使用本品和地高辛治療的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。

陽(yáng)性尿糖檢測(cè)

接受SGLT2抑制劑治療的患者不推薦使用尿糖檢測(cè)來(lái)監(jiān)測(cè)血糖控制情況，因?yàn)镾GLT2抑制劑增加尿葡萄糖排泄并導(dǎo)致陽(yáng)性尿糖檢測(cè)結(jié)果。使用其他方法監(jiān)測(cè)血糖控制情況。

干擾1,5-脫水葡萄糖醇（1,5-AG）檢測(cè)

不推薦使用1,5-脫水葡萄糖醇檢測(cè)監(jiān)測(cè)血糖控制情況，因?yàn)?,5-AG測(cè)量在評(píng)估接受SGLT2抑制劑治療患者的血糖控制情況是不可靠的。使用其他方法監(jiān)測(cè)血糖控制情況。

【藥物過(guò)量】

在本品臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃期間無(wú)用藥過(guò)量的報(bào)告。

如果出現(xiàn)藥物過(guò)量情況，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。也可采取常規(guī)支持治療措施，例如從消化道中去除未吸收藥物、采取臨床監(jiān)測(cè)以及根據(jù)患者臨床狀態(tài)給予支持治療。4小時(shí)血液透析幾乎未能清除卡格列凈，預(yù)計(jì)卡格列凈不能通過(guò)腹膜透析去除。

【藥理毒理】

藥理作用

卡格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2）抑制劑。腎小管管腔濾過(guò)的葡萄糖主要經(jīng)表達(dá)于近端腎小管的SGLT2進(jìn)行重吸收，卡格列凈通過(guò)抑制SGLT2減少腎臟對(duì)濾過(guò)葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾（RTG），增加尿糖排泄，從而降低血糖。

毒理研究

遺傳毒性

卡格列凈Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)有代謝活化條件下試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，無(wú)代謝活化條件下試驗(yàn)結(jié)果為陰性。大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)、彗星試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性

大鼠經(jīng)口給予卡格列凈高劑量達(dá)100mg/kg（雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分別相當(dāng)于臨床推薦劑量300mg下暴露量的14倍和18倍），雖然在最高的給藥劑量下引起生殖參數(shù)的輕微改變，包括精子運(yùn)動(dòng)速度降低、異常精子數(shù)量增加、黃體數(shù)量輕微減少、著床數(shù)減少、每窩胎仔數(shù)減少，但對(duì)大鼠的交配、雄性生育力、生殖能力無(wú)影響。

在大鼠和兔胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中，卡格列凈給藥時(shí)期與人器官形成期的頭3個(gè)月一致。在器官形成期孕大鼠給予卡格列凈劑量達(dá)100mg/kg/天，孕兔劑量160mg/kg/天，或大鼠在從懷孕6天到生產(chǎn)后21天，（以AUC計(jì)算，暴露量約為臨床劑量300mg下的19倍），未觀察到因母體毒性引起的發(fā)育毒性。

幼大鼠自出生后第21~90天直接給予卡格列凈4、20、65、100mg/kg，各劑量組幼鼠均出現(xiàn)腎臟重量增加、劑量相關(guān)的腎盂和腎小管擴(kuò)張。以AUC計(jì)，該試驗(yàn)最低給藥劑量≥臨床劑量300mg下暴露量的0.5倍。這些結(jié)果隨著藥物的暴露發(fā)生于大鼠腎臟發(fā)育期（相當(dāng)于人類腎臟發(fā)育的中晚期）。幼年動(dòng)物中出現(xiàn)的腎骨盆擴(kuò)張現(xiàn)象在1個(gè)月的恢復(fù)期內(nèi)沒(méi)有完全恢復(fù)。

卡格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中/血漿為1.4倍。

致癌性

在CD1小鼠和SD大鼠2年研究中評(píng)估了致癌性。

小鼠給予卡格列凈在10、30和100mg/kg（≤臨床劑量300mg暴露量的14倍），未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率升高。

所有劑量組（10、30和100mg/kg）的雄性大鼠中睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤均顯著增加，這被認(rèn)為是繼發(fā)于促黃體生成素（LH）的增加。在一項(xiàng)12周的臨床試驗(yàn)中，未見(jiàn)給予卡格列凈的男性體內(nèi)LH升高。

在100mg/kg劑量，暴露量大約為臨床劑量300mg的12倍，雄性和雌性大鼠中腎小管腺瘤和癌、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)生率顯著性增加。同時(shí)，在100mg/kg劑量下雄性大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤具有顯著性增加，雌性大鼠出現(xiàn)數(shù)量上的增加。高劑量卡格列凈導(dǎo)致的碳水化合物吸收不良，被認(rèn)為是大鼠腎臟和腎上腺腫瘤發(fā)生的一個(gè)極其相關(guān)的事件�？ǜ窳袃魟┝窟_(dá)臨床推薦劑量300mg的2倍時(shí)，臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)人碳水化合物吸收障礙。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道

健康受試者和2型糖尿病患者中本品的藥代動(dòng)力學(xué)相似。單次口服本品100 mg和300 mg后1~2小時(shí)，到達(dá)本品血藥峰濃度（中位tmax）。從50mg~300mg，卡格列凈血漿Cmax和AUC劑量成比例增加。100 mg和300 mg劑量表觀終末半衰期（t1/2）分別為10.6小時(shí)和13.1小時(shí)。本品100 mg和300 mg

每天一次給藥4~5天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。本品藥代動(dòng)力學(xué)非時(shí)間依賴性，100 mg和300 mg多次給藥后在血漿蓄積達(dá)到36%。

吸收

本品平均絕對(duì)口服生物利用度約為65%。高脂飲食對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響；因此，本品可在進(jìn)食或不進(jìn)食情況下服用。但由于腸道葡萄糖吸收的延緩可能降低餐后血糖波動(dòng)，最好在每天第一餐餐前服用（參見(jiàn)【用法用量】）。

分布

健康受試者單次靜脈給藥后本品的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為83.5L，表明其組織分布廣泛。本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合（99%），主要與白蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合不依賴于卡格列凈的血藥濃度。腎或肝損害患者體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合的變化無(wú)意義。

代謝

O-葡萄糖醛酸化為本品的主要的代謝消除途徑，主要經(jīng)由UGT1A9和UGT2B4進(jìn)行葡萄糖醛酸化生成兩種無(wú)活性O(shè)-葡萄糖醛酸代謝物。

CYP3A4介導(dǎo)的卡格列凈（氧化）代謝在人體中所占比重較�。�約占7%）。

排泄

健康受試者單次口服[14C]標(biāo)記的卡格列凈后，從糞便中回收的卡格列凈原形藥、羥基代謝物和O-葡萄糖醛酸代謝物分別占所服用放射性藥物劑量的41.5%、7.0%和3.2%。本品的肝腸循環(huán)可忽略不計(jì)。

所服用的放射性藥物劑量的約33%經(jīng)尿液排泄，主要形式為O-葡萄糖醛酸代謝物（30.5%）。尿液中排泄的原形藥物不足1%。本品100 mg和300 mg的腎清除率變化范圍為1.30至1.55 ml/min。

在健康受試者中靜脈注射給藥后，本品的平均全身清除率約為192 ml/min。

特殊人群

腎損害

一項(xiàng)單次給藥、開(kāi)放性試驗(yàn)在不同程度腎損害（使用MDRD-eGFR方程進(jìn)行分類）的受試者和健康受試者中比較了卡格列凈200mg的藥代動(dòng)力學(xué)。

腎損害不影響本品的Cmax。與健康受試者相比（N=3；eGFR達(dá)到或超過(guò)90 ml/min/1.73 m2），輕度

（N=10）、中度（N=9）、重度（N=10）腎損害（eGFR分別為60至＜90，30至＜60和15至＜30ml/min/1.73 m2）受試者中本品的血漿AUC分別約增加15%、29%和53%，但終末期腎病（ESRD）受試者（N=8）與健康受試者情況相似。

本品AUC增加的幅度沒(méi)有臨床意義。隨著腎損害嚴(yán)重程度的增加，本品的藥效學(xué)作用下降（參見(jiàn)【禁忌】、【注意事項(xiàng)】）。

本品幾乎不能通過(guò)血液透析清除。

肝損害

與肝功能正常的受試者相比，本品300 mg 單次給藥后，Child-Pugh評(píng)級(jí)A級(jí)（輕度肝損害）的受試者體內(nèi)Cmax和AUC∞幾何平均比值分別為107%和110%，Child-Pugh評(píng)級(jí)B（中度肝損害）的受試者Cmax和AUC∞的幾何平均比值分別為96%和111%。

一般認(rèn)為上述差異無(wú)臨床意義。尚無(wú)在Child-Pugh評(píng)級(jí)C級(jí)（重度）肝損害患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)（參見(jiàn)【用法用量】）。

年齡、體重指數(shù)（BMI）/體重、性別和種族對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響

根據(jù)對(duì)1526例受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行的群體Pk分析，年齡、體重指數(shù)（BMI）/體重、性別和種族對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義的影響（參見(jiàn)【老年用藥】）。

兒童

尚未在兒童患者中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。

藥物相互作用研究

藥物相互作用體外評(píng)估

本品在人肝細(xì)胞培養(yǎng)中不誘導(dǎo)CYP450酶的表達(dá)（3A4、2C9、2C19、2B6和1A2）。根據(jù)人肝微粒體的體外試驗(yàn)，本品對(duì)CYP450同工酶（1A2、2A6、2C19、2D6或2E1）沒(méi)有抑制作用，對(duì)CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4具有較弱的抑制作用。本品是P-gp的弱抑制劑。

本品同時(shí)也是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白（P-gp）和MRP2的底物。

藥物相互作用的體內(nèi)評(píng)估

表7：伴隨用藥對(duì)本品全身暴露的影響伴隨用藥伴隨用藥

劑量（1）本品劑量（1）幾何均值比率

（有/無(wú)伴隨用藥比率）

無(wú)影響=1.0AUC（2）（90%CI）Cmax（90%CI）關(guān)于下列藥物的臨床相關(guān)性，請(qǐng)參見(jiàn)【藥物相互作用】利福平600 mg QD

8天300 mg0.49

（0.44, 0.54）0.72

（0.61, 0.84）以下情況無(wú)需調(diào)整本品劑量：環(huán)孢素400 mg300 mg QD

8天1.23

（1.19, 1.27）1.01

（0.91, 1.11）炔雌醇和左炔諾孕酮0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔諾孕酮200 mg QD

6天0.91

（0.88, 0.94）0.92

（0.84, 0.99）氫氯噻嗪25 mg QD

35天300 mg QD

7天1.12

（1.08, 1.17）1.15

（1.06, 1.25）二甲雙胍2000 mg300 mg QD

8天1.10

（1.05, 1.15）1.05

（0.96, 1.16）丙磺舒500 mg BID

3天300 mg QD

17天1.21

（1.16, 1.25）1.13

（1.00, 1.28）（1）單次給藥，除非另有說(shuō)明

（2）單次給藥時(shí)為AUCinf，多次給藥時(shí)為AUC24h。

QD=每天一次；BID=每天兩次表8：本品對(duì)伴隨用藥全身暴露的影響伴隨用藥伴隨用藥

劑量（1）本品劑量（1）幾何均值比率

（有/無(wú)伴隨用藥比率）

無(wú)影響=1.0 AUC（2）

（90%CI）Cmax

（90%CI）關(guān)于下列藥物的臨床相關(guān)性，請(qǐng)參見(jiàn)【藥物相互作用】地高辛第一天0.5 mg 每天一次，；隨后6天0.25 mg 每天一次300 mg 每天一次，7天地高辛1.20

（1.12, 1.28）1.36

（1.21, 1.53）以下情況無(wú)需調(diào)整伴隨用藥劑量對(duì)乙酰氨基酚1000 mg300 mg BID

25天對(duì)乙酰氨基酚1.06（3）

（0.98, 1.14）1.00

（0.92, 1.09）炔雌醇和左炔諾孕酮0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔諾孕酮200 mg QD

6天炔雌醇1.07

（0.99, 1.15）1.22

（1.10, 1.35）左炔諾孕酮1.06

（1.00, 1.13）1.22

（1.11, 1.35）格列本脲1.25 mg200 mg QD

6天格列本脲1.02

（0.98, 1.07）0.93

（0.85, 1.01）3-順式-羥基-格列本脲1.01

（0.96, 1.07）0.99

（0.91, 1.08）4-反式-羥基-格列本脲1.03

（0.97；1.09）0.96

（0.88；1.04）氫氯噻嗪25 mg QD

35天300 mg QD

7天氫氯噻嗪0.99

（0.95, 1.04）0.94

（0.87, 1.01）二甲雙胍2000 mg300 mg QD

8天二甲雙胍1.20

（1.08, 1.34）1.06

（0.93, 1.20）辛伐他汀40 mg300 mg QD

7天辛伐他汀1.12

（0.94, 1.33）1.09

（0.91, 1.31）辛伐他汀酸1.18

（1.03, 1.35）1.26

（1.10, 1.45）華法林30 mg300 mg QD

12天（R）-華法林1.01

（0.96, 1.06）1.03

（0.94, 1.13）（S）-華法林1.06

（1.00, 1.12）1.01

（0.90, 1.13）INR1.00

（0.98, 1.03）1.05

（0.99, 1.12）（1）單次給藥，除非另有說(shuō)明

（2）單次給藥時(shí)為AUCinf，多次給藥時(shí)為AUC24h。

（3）AUC0-12 h

QD=每天一次；BID=每天兩次；INR=國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值【貯藏】

避光，密封保存。

【包裝】

鋁塑包裝（聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔），7片/板×1板/盒。

【有效期】

24個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

【批準(zhǔn)文號(hào)】

【上市許可持有人】

企業(yè)名稱：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司

生產(chǎn)地址：連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)東晉路5號(hào)

公司簡(jiǎn)介

豪森藥業(yè)成立于1995年，是中國(guó)領(lǐng)先的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型制藥公司，秉持“做優(yōu)民族醫(yī)藥，做強(qiáng)中國(guó)創(chuàng)造”的企業(yè)使命，致力于通過(guò)持續(xù)創(chuàng)新改善人類健康，重點(diǎn)關(guān)注抗腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗感染和糖尿病等重大疾病治療領(lǐng)域。公司連續(xù)多年位居中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)榜前30強(qiáng)、中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品線最佳工業(yè)企業(yè)前3強(qiáng)，是國(guó)家重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)、國(guó)家技術(shù)創(chuàng)新示范企業(yè)。公司于2019年6月在香港聯(lián)交所掛牌上市（HK.03692）。

豪森藥業(yè)擁有卓越的研發(fā)實(shí)力與超過(guò)20年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。在美國(guó)馬里蘭，中國(guó)上海、連云港、常州建立了研發(fā)中心，擁有從前沿信息搜集、化合物設(shè)計(jì)篩選、藥理毒理研究到中試放大全過(guò)程的研發(fā)體系，并創(chuàng)建了國(guó)家企業(yè)技術(shù)中心、博士后科研工作站、長(zhǎng)效多肽藥物國(guó)家地方聯(lián)合工程中心等多個(gè)國(guó)家級(jí)研發(fā)機(jī)構(gòu)。公司大力培養(yǎng)和引進(jìn)高層次技術(shù)人才，截至2020年12月，共有專業(yè)研發(fā)人員1600余名，先后承擔(dān)863計(jì)劃、“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)、火炬計(jì)劃等國(guó)家級(jí)科研攻關(guān)項(xiàng)目50余項(xiàng)，榮獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、中國(guó)專利金獎(jiǎng)1項(xiàng)、國(guó)內(nèi)外授權(quán)發(fā)明專利300余項(xiàng)，參與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制定近150項(xiàng)。

編輯：Rae