骨調(diào)節(jié)信號通路研究為骨質(zhì)疏松癥藥物提供新靶點(diǎn)
2010/9/8  閱讀數(shù)：

　　骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少和骨組織的微結(jié)構(gòu)異常為特征，表現(xiàn)為骨骼的脆性增加和易發(fā)生骨折的一種全身性代謝性骨病。骨質(zhì)疏松癥的治療分為基礎(chǔ)治療和藥物治療兩個(gè)方面。近日，在呼和浩特舉行的第13次全軍內(nèi)分泌代謝病學(xué)術(shù)大會(huì)上，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科夏維波教授發(fā)表了主題演講，介紹了近來國際上對骨調(diào)節(jié)信號通路的最新研究結(jié)果，這些信號通路在調(diào)節(jié)成骨及破骨細(xì)胞譜系功能、調(diào)節(jié)骨量和骨重塑等方面發(fā)揮了重要作用，其中的一些蛋白分子已成為骨質(zhì)疏松藥物的新靶點(diǎn)。




　　OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)  




　　夏維波說，護(hù)骨素（OPG）是被美國和日本的兩個(gè)研究小組分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的。OPG蛋白含有380個(gè)氨基酸，是一種分泌型糖蛋白，為缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域的腫瘤壞死因子-α受體家族成員。RANKL為OPG的配基，人類RANKL的mRNA主要存在于骨骼、骨髓以及淋巴組織中。其在骨骼中的主要作用為刺激破骨細(xì)胞分化，維持其活性并抑制其凋亡。而RANK作為RANKL的受體，主要表達(dá)于巨噬/單核細(xì)胞系。




　　據(jù)夏維波介紹，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，OPG可以通過抑制破骨細(xì)胞而逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松，還可通過抑制破骨細(xì)胞的生成進(jìn)而預(yù)防骨骼浸潤、關(guān)節(jié)炎和血管鈣化。由于體內(nèi)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)作用廣泛，其調(diào)控作用還可存在于骨重建、免疫系統(tǒng)及其他未知領(lǐng)域，因而以其為基礎(chǔ)的藥物作用缺乏骨組織特異性，并且此類藥物的效果及毒副作用還需進(jìn)一步研究及觀察。




　　Wnt/β2連環(huán)蛋白通路




　　夏維波談到，Wnt信號通路在細(xì)胞生長、分化、行使功能、凋亡等方面發(fā)揮重要作用，該通路通過一系列機(jī)制促進(jìn)骨形成。Wnt可抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向脂細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等方向分化，而促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，并促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，抑制成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其礦化活性。通過增加OPG/RANKL比例，β-catenin可抑制破骨細(xì)胞的發(fā)生。




　　夏維波介紹，目前國際研究中已經(jīng)確定了幾個(gè)潛在的靶點(diǎn)可刺激Wnt/β2連環(huán)蛋白通路，促進(jìn)骨形成，從而可用于骨質(zhì)疏松的治療。




　　第一個(gè)靶點(diǎn)是sFRPs及WIF-1，抑制其可解除對Wnt的抑制。第二個(gè)靶點(diǎn)是DKK及硬化蛋白家族，抑制其可使更多的LRP5用于活化Wnt通路。第三，卷曲受體是G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，將其作為靶點(diǎn)可篩選出一些小分子藥物與其結(jié)合，促進(jìn)其活化，但目前對于卷曲受體的了解還很少。第四個(gè)靶點(diǎn)是GSK3，抑制其可解除β2連環(huán)蛋白的磷酸化及降解。如氯化鋰為GSK3β的抑制劑，使用4周可使C57BL/6鼠顯著增加骨形成率及成骨數(shù)量。第五，β2連環(huán)蛋白的降解通過泛素/蛋白酶通路介導(dǎo)，抑制這些酶可能增加骨形成，但針對此靶點(diǎn)的治療可能缺乏骨骼特異性。第六，已知DDK蛋白家族的Dkk1、Dkk2及Dkk4可在生理或者功能上與LRP5/6相互作用，影響Wnt信號。國外研究發(fā)現(xiàn)，單克隆中和抗體抗DDK1治療可減少多發(fā)性骨髓瘤鼠模型中的溶骨性骨吸收，增加骨形成。而抗DKK1治療也可使非骨髓瘤鼠顯著地增加股骨骨密度，故DKKs也是骨質(zhì)疏松癥有力的治療靶點(diǎn)。此外，硬化蛋白是SOST基因的產(chǎn)物，屬于糖蛋白DAN家族，由骨細(xì)胞特異性表達(dá)，可抑制BMP誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞增殖及異位骨形成。此外，它還可通過與LRP5/6結(jié)合而抑制Wnt/β2連環(huán)蛋白通路。因此，針對硬化蛋白的阻滯治療也具有良好的應(yīng)用前景。




　　夏維波指出，近年來，隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，一些促進(jìn)骨合成/抑制骨吸收的新藥物靶點(diǎn)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，而如何進(jìn)一步提高這些藥物的骨組織選擇性，從而增強(qiáng)療效及減少毒副作用則成為值得探索的主要問題。相信隨著相關(guān)領(lǐng)域研究的深入開展，骨質(zhì)疏松的藥物治療一定會(huì)有更大的突破。




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　　除上述新通路中的新靶點(diǎn)藥物外，其他一些藥物也成為骨質(zhì)疏松治療的新熱點(diǎn)。




　　雷奈酸鍶（SR） 雷奈酸鍶由有機(jī)酸及兩個(gè)穩(wěn)定的Sr原子組成。體外及體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其有明顯的抗骨質(zhì)疏松、減少骨折的作用。目前認(rèn)為，SR具有促進(jìn)骨形成和抑制破骨細(xì)胞骨吸收的雙重作用。SR可能通過CaR依賴的方式增加成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的復(fù)制、成骨細(xì)胞的分化成熟、Ⅰ型膠原的合成和骨基質(zhì)的礦化。




　　Src抑制劑  c-Src是一種原癌基因，涉及到許多腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過程。它所表達(dá)的非受體Src酪氨酸激酶在骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為破骨細(xì)胞活化所必需，并且可對成骨細(xì)胞的活化進(jìn)行負(fù)調(diào)控。而抑制或者敲除c-Src基因可損害破骨細(xì)胞功能，抑制骨吸收。




　　組織蛋白酶K抑制劑  人類半胱氨酸蛋白酶屬于木瓜蛋白酶家族，是肌肉骨骼疾病潛在的藥物治療靶點(diǎn)。目前的研究主要集中于組織蛋白酶S和組織蛋白酶K。前者主要表達(dá)于免疫細(xì)胞；而后者主要表達(dá)于能有效降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的細(xì)胞，特別是破骨細(xì)胞，為破骨細(xì)胞降解骨基質(zhì)、行使骨吸收功能所必需。




　　他汀類藥物  多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，此類藥物對于骨代謝也有一定作用。現(xiàn)有的體外和一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，他汀類藥物可通過增加BMP-2介導(dǎo)的成骨細(xì)胞的表達(dá)而增加骨量。國外研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過調(diào)節(jié)NF-kappaB通路，減少RANKL而抑制破骨細(xì)胞發(fā)生。大量證據(jù)表明，他汀類藥物在體內(nèi)、體外均有顯著的促進(jìn)骨合成的效應(yīng)。

編輯：商務(wù)部