“達菲”是怎么煉成的
2009/6/8   來源：www.39.net  閱讀數(shù)：

　一場新型流感，讓很多人首次聽說了一種叫“達菲”的治療流感的藥物。有些人可能覺得奇怪，市場上不是一直有感冒藥賣嗎，達菲有什么稀奇的?市場上隨便買得到的感冒藥，都是鎮(zhèn)痛、退燒、通鼻塞等緩解感冒癥狀的藥物，只是“治標(biāo)”的，而達菲能夠“治本”——抗擊流感病毒。達菲不是第一種抗流感病毒的藥物，卻是用得最多的、最著名的抗流感病毒藥物




有的人聽說達菲的生產(chǎn)原料是八角茴香，便以為那是中藥或是受中藥的啟發(fā)研發(fā)的。其實達菲的研發(fā)和中藥或其他傳統(tǒng)藥物毫無關(guān)系，完全是在現(xiàn)代生物學(xué)和化學(xué)的指導(dǎo)下設(shè)計出來的。傳統(tǒng)藥物和許多現(xiàn)代藥物都是在長期的醫(yī)療實踐中碰運氣偶然發(fā)現(xiàn)的。人類一直有個夢想，希望有一天能夠針對疾病的病原，理性地設(shè)計出新的藥物。這個夢想只有在對生命現(xiàn)象的研究達到分子層次之后才得以實現(xiàn)。達菲的研發(fā)，就是理性地設(shè)計新藥的典范。




　　要設(shè)計新藥，首先要能夠在細(xì)胞、分子水平上深入地了解疾病發(fā)生的機理，這需要做長期的、大量的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究。達菲的設(shè)計可以一直追溯到上個世紀(jì)40年代。當(dāng)時紐約洛克菲勒研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，流感病毒在低溫條件下能讓紅細(xì)胞凝聚起來;但是加熱到37攝氏度時，聚集的紅細(xì)胞就分開了，病毒也脫離了紅細(xì)胞。后來人們發(fā)現(xiàn)，讓紅細(xì)胞聚集起來的是流感病毒表面上的一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)就被叫做血凝素，它和細(xì)胞表面上一種叫唾液酸的糖分子結(jié)合，讓病毒能夠混進細(xì)胞里去。讓病毒脫離細(xì)胞的是病毒表面上的另一種有酶的活性的蛋白質(zhì)，它能水解唾液酸。唾液酸是神經(jīng)氨酸的衍生物，所以這種酶就叫做神經(jīng)氨酸酶。




　　神經(jīng)氨酸酶對流感病毒的繁殖至關(guān)重要。流感病毒入侵細(xì)胞，制造出許多新病毒后，新病毒還通過唾液酸和細(xì)胞連接在一起，要靠神經(jīng)氨酸酶水解唾液酸，切斷新病毒和舊細(xì)胞的聯(lián)系，新病毒才能去入侵其他細(xì)胞。知道了這一點，就不難想到，如果能夠發(fā)現(xiàn)一種藥物抑制住神經(jīng)氨酸酶的活性，病毒沒法去感染新的細(xì)胞，也就抑制住了病毒的繁殖。




　　要找到這種藥物，還得知道神經(jīng)氨酸酶長什么樣。1983年，澳大利亞分子生物學(xué)家破解了神經(jīng)氨酸酶分子的立體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)它是由4個一模一樣的部分組成的，形狀就像一個“田”字，正中央是個窟窿，那就是和唾液酸結(jié)合、將它水解的地方。




　　如果我們能找到一種化合物，把它塞進這個窟窿里頭，細(xì)胞上的唾液酸被堵在了外面，神經(jīng)氨酸酶的活性不就被抑制住了?你可能會想到，用唾液酸不就成了?讓外來的唾液酸堵死了神經(jīng)氨酸酶，細(xì)胞上的唾液酸就不會受病毒的騷擾了。沒錯，研究人員首先試的就是唾液酸，但是發(fā)現(xiàn)唾液酸不是一種很好的抑制劑，容易從窟窿掉出來。我們需要對唾液酸做一些改造，讓它和神經(jīng)氨酸酶結(jié)合得更牢固一些。




　　怎么改造呢?還得再仔細(xì)研究研究神經(jīng)氨酸酶的分子結(jié)構(gòu)。它的窟窿有一個地方是帶負(fù)電的，唾液酸和它相對應(yīng)的位置上是一個羥基，于是澳大利亞研究人員嘗試把這個羥基換成帶正電的基團，異性相吸，能增強結(jié)合。最終發(fā)現(xiàn)換成胍基最有效，抑制效果是唾液酸的1000倍!1989年，研究人員合成了這種帶胍基的唾液酸類似物，取名扎那米韋，經(jīng)過臨床試驗證明它確實能有效治療流感后，1999年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，商品名叫“樂感清”。




　　但是樂感清正由于帶了胍基，使得它沒法被腸道吸收，不能口服，只能是做成粉末噴劑，吸入到肺里起作用。這種方式不符合人們的用藥習(xí)慣。人們還是希望能有一種類似的口服藥物。1992年，美國研究人員找到了新的設(shè)計思路。他們發(fā)現(xiàn)唾液酸分子上有一個位置和神經(jīng)氨酸酶的窟窿沒有接觸，窟窿具有疏水的性質(zhì)，如果在唾液酸分子的這個位置添加一個疏水基團，不就和窟窿結(jié)合得更緊了嗎?研究人員據(jù)此在計算機上設(shè)計出了600多種化合物，交給化學(xué)家合成，然后由生物學(xué)家進行測試。在1995年底發(fā)現(xiàn)其中代號GS4071的化合物能強烈地抑制神經(jīng)氨酸酶的活性。




　　但是GS4071和樂感清一樣沒法被腸道吸收。研究人員對它再做改造，把其中的羥基變成乙酯，解決了口服吸收的問題。這種新的化合物取名奧司他韋，被吸收進體內(nèi)后，在肝臟被分解成了GS4071，然后發(fā)揮藥效。經(jīng)過臨床試驗后，1999年奧司他韋被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，商品名叫“達菲”。




　　達菲最初是用金雞納樹皮提取的奎尼酸做為原料合成的。這種原料過于短缺，無法大規(guī)模生產(chǎn)，所以后來改用莽草酸做為原料。莽草酸普遍存在于植物中，八角茴香中的含量最高，中國出產(chǎn)的八角茴香就成了生產(chǎn)原料。目前八角茴香產(chǎn)量的90%都被用來生產(chǎn)達菲。于是國內(nèi)就出現(xiàn)了八角茴香燉肉可以預(yù)防流感的謠傳。其實八角茴香中的莽草酸要經(jīng)過十幾步復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)才變成奧司他韋這種自然界沒有的新物質(zhì)，整個過程歷時6～8個月!

編輯：商務(wù)部