齊魯制藥艾托組合抗體宮頸癌二線治療適應癥獲批
2024/10/4   來源：醫(yī)藥代表  閱讀數(shù)：

近日，艾帕洛利托沃瑞利單抗（QL1706，商品名：齊倍安，以下簡稱“艾托組合抗體"）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于既往接受含鉑治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性（R/M）宮頸癌患者的治療。這一里程碑式的進展，不僅標志著我國晚期宮頸癌治療領(lǐng)域的一大突破，也預示著腫瘤免疫治療迎來了新的發(fā)展階段。

據(jù)悉，艾托組合抗體是由齊魯制藥通過自主研發(fā)的MabPair®技術(shù)平臺設(shè)計生產(chǎn)的首個抗PD-1和抗CTLA-4的雙功能組合抗體，已經(jīng)在宮頸癌、肺癌、肝癌等實體瘤領(lǐng)域展現(xiàn)了極具潛力的療效與安全性，憑借著獨特的機制已經(jīng)在腫瘤雙免疫治療策略的征途中走在前列！

艾托組合抗體宮頸癌適應證獲批

帶來突破性治療新選擇

宮頸癌在全球范圍內(nèi)是女性中第四常見的癌癥，也是導致女性癌癥死亡的主要原因之一。對于一線治療失敗的宮頸癌患者而言，目前還亟需安全有效的臨床治療手段。

作為全球首個申報上市的抗PD-1&CTLA-4的雙功能組合抗體，艾托組合抗體能夠靶向并抑制兩種免疫檢查點通路（抗PD-1 IgG4和抗CTLA-4 IgG1），且安全性良好，在前期研究中展現(xiàn)出了對宮頸癌患者的初步療效。

本次艾托組合抗體獲批R/M宮頸癌二線及以上治療適應證，主要是基于艾托組合抗體在R/M宮頸癌患者中的關(guān)鍵注冊研究（DUBHE-C-206研究）數(shù)據(jù)。在這項多中心、開放標簽、單臂、Ⅱ期試驗中，148例一線含鉑化療（±貝伐珠單抗）失敗且未接受過免疫治療的R/M宮頸癌患者，接受了艾托組合抗體治療（5mg/kg Q3W）。截至2023年10月28日，中位隨訪時間為17.5個月，客觀緩解率（ORR）為33.3%，中位無進展生存（PFS）為5.4個月，中位總生存期（OS）達到17.1個月。在安全性方面，艾托組合抗體≥3級治療相關(guān)不良反應（TRAE）發(fā)生率為27.0%，僅有3.4%患者因TRAE終止治療，未發(fā)生治療相關(guān)死亡。

從晚期宮頸癌免疫治療研究的歷史數(shù)據(jù)來看，艾托組合抗體的療效優(yōu)于單一免疫檢查點抑制劑，且嚴重不良反應發(fā)生率與PD-1單抗相當，明顯低于已獲批免疫雙抗藥物。艾托組合抗體的獲批為這一患者人群提供了新的治療選擇，不僅能夠提高這些患者的生存率，還有可能改善他們的生活質(zhì)量。

挖掘?qū)m頸癌一線治療價值

艾托組合抗體研究持續(xù)深入

艾托組合抗體在宮頸癌后線治療中展現(xiàn)出的顯著療效和良好的安全性，也推動其向一線治療繼續(xù)發(fā)起探索。DUBHE-C-204研究是一項開放標簽、多中心、非隨機Ⅱ期研究，旨在評估艾托組合抗體聯(lián)合化療加或不加貝伐珠單抗一線治療R/M宮頸癌（不限制PD-L1表達水平）的療效和安全性。結(jié)果顯示，中位隨訪14.0個月，患者ORR達81%（95%CI，68.6%–90.1%），完全緩解（CR）率為10.3%，疾病控制率（DCR）為98.3%（95%CI，90.8%-100.00%）；中位PFS為14.3個月（95%CI，9.2個月-NE）。DUBHE-C-204研究的結(jié)果證實了艾托組合抗體用于R/M宮頸癌一線治療獲益明顯，且無論患者PD-L1 CPS狀態(tài)如何均可獲益，這一數(shù)據(jù)相較既往免疫聯(lián)合治療的研究結(jié)果再度提高了患者獲益，為艾托組合抗體在宮頸癌領(lǐng)域的探索再次注入了強勁動力。

在此基礎(chǔ)上，艾托組合抗體用于R/M宮頸癌一線治療的Ⅲ期臨床研究（DUBHY-C-308）也正在緊鑼密鼓地進行中。研究目前已經(jīng)完成入組，期待其結(jié)果能夠為艾托組合抗體在宮頸癌領(lǐng)域的應用提供更為堅實的循證醫(yī)學證據(jù)。

全球首創(chuàng)MabPair®技術(shù)平臺

實現(xiàn)雙免特性優(yōu)勢

回溯至2015年，當免疫檢查點抑制劑PD-1單抗和PD-L1單抗剛剛獲批，整個行業(yè)為之振奮，齊魯研發(fā)團隊渴望在這個新突破的基礎(chǔ)上，開發(fā)出療效更高的產(chǎn)品，尤其是多功能多靶點產(chǎn)品，以滿足迫切的醫(yī)療需求。可以說，MabPair®技術(shù)平臺的誕生，是齊魯制藥在深耕抗體工程領(lǐng)域多年后的創(chuàng)新成果。

MabPair®技術(shù)平臺的核心價值在于它可以從單一細胞系中生產(chǎn)兩種不同的單克隆抗體，與常規(guī)雙特異性抗體平臺相比，MabPair®產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)上更接近天然抗體，并且能夠通過調(diào)整抗體之間的比例配置，引入了獨特設(shè)計的重鏈配對鍵和輕鏈配對鍵防止抗體錯配，來進一步優(yōu)化產(chǎn)品功能和療效。艾托組合抗體是MabPair®技術(shù)平臺孕育的首個產(chǎn)品，為這一平臺的發(fā)展打下堅實的基礎(chǔ)。

艾托組合抗體中的CTLA-4單抗采用IgG1亞型，保留抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）效應，在與CTLA-4高表達的調(diào)節(jié)性T細胞結(jié)合后，觸發(fā)ADCC效應，殺傷調(diào)節(jié)性T細胞，從而增強抗腫瘤效果。且CTLA-4單抗經(jīng)Fc改造，半衰期縮短至一周，降低了因CTLA-4長時間抑制而可能引發(fā)的不良反應�？筆D-1部分則采用了更為主流的lgG4骨架，避免了ADCC和補體依賴的細胞毒作用（CDC）效應，有助于維持T細胞的長期存活和功能，從而增強T細胞的腫瘤殺傷能力。這一CTLA-4單抗和PD-1單抗的差異化設(shè)計也是實現(xiàn)艾托組合抗體高效低毒的關(guān)鍵。

艾托組合推動免疫治療

進入新階段，已布局多瘤種

免疫治療顯著地改善了腫瘤患者的生存，然而在單免治療之下，腫瘤治療仍然存在未被滿足的臨床需求。目前臨床已獲批的PD-1和CTLA-4雙免方案，受限于CTLA-4毒性，腫瘤患者從中獲益的比例仍然有限；此外耐藥后治療選擇、生物標志物選擇和不良反應管理等問題也有待進一步探索。因此，在免疫治療的基礎(chǔ)上探尋更優(yōu)的創(chuàng)新方案，是改善免疫治療現(xiàn)狀的必經(jīng)之路。

以抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4為代表的雙免疫療法已在多個瘤種中開展研究。如何平衡抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4為代表的雙免疫療法療效與不良反應是一直備受關(guān)注的臨床問題，艾托組合抗體是利用雙重免疫機制，依托MabPair®生物技術(shù)平臺研發(fā)的組合抗體，實現(xiàn)抗PD-1單抗和抗CTLA-4單抗以2:1黃金比例結(jié)合，從而達到了增效減毒的目標，成為進一步提高目前已獲批雙免方案療效、改善預后的關(guān)鍵。

艾托組合抗體在Ⅰ/Ⅰb期研究中，對10余種瘤種進行了探索，在大樣本（518例）中展示出一定的安全性，與單免疫檢查點抑制劑相比未增加不良事件發(fā)生率。并且在療效方面，在多種實體瘤的末線治療中都顯示出良好的抗腫瘤活性。早期臨床研究顯現(xiàn)出的安全性與療效數(shù)據(jù)為艾托組合抗體的后續(xù)其他多瘤種的臨床研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。

除宮頸癌以外，艾托組合抗體在非小細胞肺癌（NSCLC）方面也展現(xiàn)出了積極的研究進展。一項關(guān)鍵Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）探索了艾托組合抗體聯(lián)合治療方案治療EGFR-TKI耐藥NSCLC，研究結(jié)果已被2024年ESMO ASIA大會收錄為壁報。此外，艾托組合抗體聯(lián)合化療對比一線免疫聯(lián)合化療Ⅲ期天樞星DUBHE-L-303研究正在進行中，有望在未來成為一線治療的有力候選藥物。

在肝癌治療領(lǐng)域中，2024年ESMO年會公布的一項Ⅱ/Ⅲ期研究顯示，艾托組合抗體聯(lián)合貝伐珠單抗和化療一線治療晚期肝細胞癌（HCC）的ORR高達35.5%、DCR高達87.1%、6個月PFS率高達79%�；仡櫦韧�研究，國內(nèi)已上市免疫聯(lián)合方案一線治療中國晚期肝癌的ORR不到30%、中位PFS不到半年（RECIST 1.1），而艾托組合抗體聯(lián)合用藥方案的療效數(shù)據(jù)較既往數(shù)值有所提高。此外，QL1706聯(lián)合用藥一線治療晚期HCC的安全性良好，≥3級TRAE的發(fā)生率與已上市的免疫聯(lián)合方案相當。

在鼻咽癌的一線治療探索中，艾托組合抗體聯(lián)合化療初露鋒芒，一項多中心、單臂、Ⅱ期研究中，用于既往未接受過系統(tǒng)治療的R/M鼻咽癌的DCR 高達96.4%，中位PFS為12.5個月，呈現(xiàn)出積極的治療前景。

挖掘創(chuàng)新能力，展現(xiàn)中國智造

艾托組合抗體是齊魯制藥利用全球首創(chuàng)MabPair®生物技術(shù)平臺研發(fā)的首個抗PD-1和抗CTLA-4的雙功能組合抗體，憑借著高效低毒的特征，為腫瘤免疫治療注入了新鮮血液，開啟了中國腫瘤治療的新篇章。艾托組合抗體的研究結(jié)果也入選了ASCO、ESMO等國際腫瘤學術(shù)會議，顯示了其在腫瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新性和國際影響力。

此外，艾托組合抗體的成功，展現(xiàn)了中國制藥企業(yè)巨大的創(chuàng)新潛力�！丁笆�四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中提到，創(chuàng)新驅(qū)動和高質(zhì)量發(fā)展為中國制藥企業(yè)的發(fā)展提供了方向，以齊魯制藥為代表的中國制藥企業(yè)以造福中國腫瘤患者為目標，不斷拼搏進取、勇于創(chuàng)新，實現(xiàn)了一次又一次新的發(fā)展和突破，展現(xiàn)了強勁的“中國力量”。

編輯：Rae