中國科學家在新冠病毒中發(fā)現(xiàn)RNA加帽新機制 相應提出藥物研發(fā)新思路
2022/10/5   來源：中國青年報  閱讀數(shù)：

來自清華大學等機構的科學家在新冠病毒中發(fā)現(xiàn)了一種生物界全新的RNA加帽機制，北京時間10月5日凌晨，有關這一發(fā)現(xiàn)的論文由國際頂級學術期刊《細胞》（Cell）在線發(fā)表。

這一發(fā)現(xiàn)不僅是對病毒生命過程理解的重要更新，也是在生物學領域中第一次發(fā)現(xiàn)以蛋白質(zhì)為媒介來介導的RNA加帽過程，拓展了生命科學中對核酸加工的認識邊界。

在論文中，研究團隊還闡明了核苷類抗病毒藥物抑制這一過程的分子機制，提出了全新的“induce-and-lock”（誘導-封閉）的藥物設計機制。

這項成果是由清華大學教授饒子和、婁智勇團隊與廣州實驗室、上�？萍即髮W等機構合作完成的。2003年以來，該團隊一直致力于冠狀病毒轉錄復制機制的研究。2020年新冠疫情暴發(fā)以來，該團隊先后在《自然》、《科學》、《細胞》等頂級期刊發(fā)表系列論文，為認識病毒的生命過程、研發(fā)抗病毒藥物提供了關鍵信息，是國際上新冠病毒轉錄復制研究中最為系統(tǒng)、被引用最多的研究成果之一，曾入選“2021年度中國科學十大進展”。

此次發(fā)現(xiàn)的RNA加帽途徑，是該團隊又一項重要的系統(tǒng)性工作。帽結構在細胞中廣泛存在，在細胞生命活動中發(fā)揮著關鍵功能。在高等生物細胞中，帽結構可以維持mRNA的穩(wěn)定性，防止核酸酶對mRNA的破壞，并可通過帽結合蛋白參與mRNA與核糖體的識別，調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯的順利進行。病毒會通過宿主或病毒自身編碼的蛋白質(zhì)，對病毒mRNA進行加帽，其結構與細胞中的帽結構完全相同，可以使宿主將病毒mRNA“誤認為”是宿主核酸分子，從而逃逸宿主天然免疫的攻擊。

新冠病毒是已知RNA病毒中基因組最大的一種病毒。在病毒學傳統(tǒng)認知中，冠狀病毒核酸的加帽通過四步反應過程完成�？茖W家們此次發(fā)現(xiàn)，新冠病毒能夠利用其轉錄復制復合體中的單鏈核酸結合蛋白nsp9作為媒介來加帽，該過程分為兩個階段。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，核苷類抗病毒藥物能夠被聚合酶NiRAN結構域，通過類似的機制共價連接到nsp9蛋白，進而阻止加帽反應過程。尤其特殊的是，當核苷類抗病毒藥物索非布韋連接到nsp9蛋白后，藥物分子結合在一個被稱之為“Nuc口袋”的位點，并通過其核糖基團上的化學修飾，誘導NiRAN結構的“S-loop”發(fā)生劇烈的構象改變，封閉“G口袋”中GTP分子進出的路徑。這一發(fā)現(xiàn)，不但為認識核苷類抗病毒藥物的作用機制提供了全新視角，還展示了一種“induce-and-lock”的全新藥物設計機制，為進一步發(fā)展高親和力、全新的抗病毒藥物提供了一個全新的角度。

這篇論文的共同通訊作者為清華大學饒子和、婁智勇教授和上�？萍即髮W高巖博士。清華大學閆利明博士、黃羽岑博士生、葛基博士、劉震宇博士生為共同第一作者，研究工作得到上�？萍即髮W和清華大學冷凍電鏡平臺的重要支持，受到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、清華大學春風基金的資助。




編輯：Rae