這個(gè)昔日的運(yùn)藥載體，今朝竟成治療帕金森病的“新藥”？
2022/9/2   來源：藥春秋、科技日?qǐng)?bào)  閱讀數(shù)：

帕金森�。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。

此病老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。

目前，我國帕金森病的平均患病年齡為60歲，患者已超300萬人，帕金森病已經(jīng)成為腫瘤、心腦血管疾病以外的中老年常見疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織專家預(yù)測，到2030年，我國帕金森病患者數(shù)量將達(dá)到500萬人。目前可用的治療方法只能改善癥狀，但無法阻止疾病的惡化。

臨床上對(duì)帕金森病最常用的治療方法就是多巴胺的替代法，左旋多巴是多巴胺的前體物質(zhì)，被細(xì)胞攝取之后可代謝為多巴胺。因此帕金森病患者通過服用左旋多巴制劑，來補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺的不足，使癥狀會(huì)得到明顯改善。

然而補(bǔ)充多巴胺只是治標(biāo)，它不能從根本上阻止神經(jīng)元的損傷，而且隨著帕金森病的進(jìn)程，還可能有引起患者出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”和“劑末現(xiàn)象”等的副作用。

“開”表現(xiàn)為盡管未加用任何相關(guān)治療，患者卻突然活動(dòng)正常，肢體僵硬消失，可以活動(dòng)自如；“關(guān)”則主要表現(xiàn)為帕金森病患者會(huì)突然出現(xiàn)肢體僵直，比如走路時(shí)突然邁不開步子，舉步維艱。出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，帕金森病患者就會(huì)在“開”與“關(guān)”之間來回轉(zhuǎn)換，苦不堪言。

而“劑末現(xiàn)象”也是帕金森病常見的并發(fā)癥，藥物有效時(shí)間會(huì)逐漸縮短，甚至服藥后藥效只能維持1―2小時(shí)。它的發(fā)生與左旋多巴制劑使用的劑量和使用時(shí)間有關(guān)系，隨著藥物使用的劑量的增大和時(shí)間的增長，就會(huì)逐漸出現(xiàn)這種并發(fā)癥。

據(jù)科技日?qǐng)?bào)報(bào)道，除了藥物治療外，目前科研人員也在探索一些新療法治療帕金森病，如免疫療法、干細(xì)胞治療等。聚乙二醇修飾的二維納米材料也可作為新型的無藥物制劑，對(duì)帕金森病起到治療作用。

近日，南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室薛雪研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院過程工程研究所馬光輝院士、魏煒研究員團(tuán)隊(duì)通過研究，用聚乙二醇（PEG）修飾二維納米材料P-sheet，使其停留在神經(jīng)細(xì)胞表面而不被內(nèi)化，最大程度與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，并通過調(diào)控細(xì)胞膜上的一種名為酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的磷脂，引起下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而從根本上抑制神經(jīng)元喪失，有效緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)功能障礙。相關(guān)研究論文近日在線發(fā)表于國際期刊《今日納米》。

在傳統(tǒng)的納米藥物中，納米材料多作為載體的角色出現(xiàn)，這種納米藥物包裝過程比較繁瑣，不利于實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。然而納米材料不僅是遞送藥物和基因的良好載體，一些納米材料還表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)成功探索了P-sheet與神經(jīng)細(xì)胞膜的強(qiáng)相互作用，并通過實(shí)驗(yàn)，證明了P-sheet可有效緩解帕金森病小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙。此后，進(jìn)行的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，P-sheet對(duì)中腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元起到了保護(hù)作用。這一治療作用被進(jìn)一步證明是P-sheet與PIP2相互作用后產(chǎn)生特異性富集而引起的。

在有效性和安全性方面，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將這一策略擴(kuò)展到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的臨床上可降解的二維材料P-PLLA-sheet，把這種二維材料也制成片狀，同時(shí)進(jìn)行了相同的聚乙二醇修飾，最終證明這種二維納米材料也可以產(chǎn)生同樣的療效。

這項(xiàng)研究證明，聚乙二醇修飾的二維納米材料可作為一系列新型的無藥物制劑，對(duì)中腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元起到非侵入性的治療作用。這項(xiàng)研究還詳細(xì)揭示了P-sheet可選擇性調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性疾病相關(guān)膜脂質(zhì)失調(diào)的機(jī)制。這為一系列二維納米材料在與磷脂代謝相關(guān)疾病中的應(yīng)用提供了一種有效的治療策略。

雖然針對(duì)帕金森病的治療取得了很多進(jìn)展，但還存在一些難題影響疾病的治療效果。并且目前缺乏對(duì)帕金森病早期精準(zhǔn)診斷的有效手段，這需要先了解帕金森病在早期產(chǎn)生的病理變化，并且把這些變化篩選出來，有針對(duì)性地研發(fā)早期檢測探針。納米材料可以成為檢測探針的有力“候選者”，未來帕金森病或可以實(shí)現(xiàn)早期診療一體化。




編輯：Rae