2021年消化潰瘍新藥“上新”，誰(shuí)能成為中國(guó)“武田”
2022/2/4   來(lái)源：藥智網(wǎng)  閱讀數(shù)：

      申請(qǐng)上市項(xiàng)目數(shù)作為上市新藥數(shù)量的先行指標(biāo)，通常會(huì)在年底被各大機(jī)構(gòu)仔細(xì)的盤點(diǎn)、分析一波，這既是傳統(tǒng)，也是對(duì)未來(lái)趨勢(shì)判斷的正確態(tài)度。

      總體數(shù)據(jù)上來(lái)看，2021年申請(qǐng)上市新藥項(xiàng)目相較去年大幅增加，以受理號(hào)計(jì)有377個(gè)，以藥品名計(jì)有198個(gè)，超過(guò)2020年增幅超50%，再創(chuàng)歷史新高。新藥覆蓋的適應(yīng)癥數(shù)量大幅增長(zhǎng)的同時(shí)，疾病的開(kāi)拓性治療也在逐步深入，未來(lái)可期。

     但此時(shí)此刻，單純的分析2021年上市申請(qǐng)新藥項(xiàng)目已不是根本目的，而是借此引申到更細(xì)節(jié)的方向。通過(guò)以上數(shù)據(jù)可見(jiàn)，盡管2021年新藥上市申請(qǐng)相較去年的確增速明顯，但增速主要來(lái)源于抗感染藥與抗腫瘤藥物增長(zhǎng)，一者是新冠疫情給疫苗帶來(lái)的正向趨勢(shì)，二者是創(chuàng)新藥領(lǐng)域腫瘤跟風(fēng)效應(yīng)愈加明顯。

     更值得注意的是，在抗感染藥與抗腫瘤藥外，作為全球用藥系統(tǒng)第三大市場(chǎng)的“消化道領(lǐng)域（非腫瘤）”，隨著近幾年更多玩家在新藥研發(fā)上的布局加深，2021年該領(lǐng)域新藥上市申請(qǐng)方面取得了“整體第三”的優(yōu)秀成績(jī)。



消化性潰瘍藥市場(chǎng)迎來(lái)“上新”潮

     2021年伴隨著靶向治療、免疫治療的迭代與進(jìn)步，固然消化道領(lǐng)域的腫瘤研究是國(guó)內(nèi)外眾多藥企最為看重的領(lǐng)域之一，多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)公布為消化道惡性腫瘤帶來(lái)了全新的選擇，但消化道潰瘍方面的新藥研究，因其與前者致病嚴(yán)重性的差距，而落于下風(fēng)。

     據(jù)資料顯示，在國(guó)內(nèi)消化道潰瘍總統(tǒng)患病率高達(dá)5%～10%，可謂消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一，近年來(lái)更是隨著人們社會(huì)方式的改變，使得胃腸道疾病患者越來(lái)越多，胃腸道用藥市場(chǎng)終年呈上升趨勢(shì)，目前國(guó)內(nèi)胃腸病患者已超過(guò)1.2億，市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)700億大關(guān)。

     而在整個(gè)消化系統(tǒng)用藥中，又以治療消化道潰瘍的藥品所占比例最高，目前已近60%的藥物被該領(lǐng)域占領(lǐng)，2019年全國(guó)單就抗消化性潰瘍藥市場(chǎng)總值達(dá)到了437億元，預(yù)計(jì)2026年可增長(zhǎng)到1062億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率(CAGR)為13.4%。

     當(dāng)然，如此大一塊絲毫不遜于“腫瘤領(lǐng)域”的蛋糕，自然不可能沒(méi)人去動(dòng)。但現(xiàn)有情況卻是以O(shè)meprazole為代表的PPIs主流藥物占據(jù)了如今消化性潰瘍治療的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，“質(zhì)子泵抑制劑”的用藥頻率和銷售金額毫無(wú)疑問(wèn)占據(jù)最大比例，在2017年我國(guó)樣本醫(yī)院的銷售額約為71.24億元，占據(jù)消化潰瘍用藥市場(chǎng)超90%的市場(chǎng)份額。2019年國(guó)內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療消化性潰瘍藥物中，PPI制劑更是霸榜銷售前十，年銷售額均在10億元以上。

     但隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，雖然市場(chǎng)上PPIs療效已被廣為接受，但臨床上仍存在諸如不穩(wěn)定、半衰期短、受CYP2C19基因多態(tài)性影響、服藥時(shí)間受限制、起效慢及副作用凸顯的痛點(diǎn)，考慮到我國(guó)龐大的患病人群，市場(chǎng)對(duì)能對(duì)PPI制劑形成替代性的特色創(chuàng)新品種的需求程度與日俱增，市場(chǎng)空間廣闊。

     現(xiàn)在的情況是，在近幾年消化性潰瘍及抗酸藥領(lǐng)域創(chuàng)新品種中，武田2015年上市的鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑伏諾拉生（沃諾拉贊）算是獲得了研發(fā)與市場(chǎng)雙重驗(yàn)證的品種之一，2019年及2020年全球收入分別達(dá)6.68億美元和7.94億美元，且處于穩(wěn)步增長(zhǎng)中。2019年12月被NMPA批準(zhǔn)用于治療治療反流性食管炎，并與2020年底順利通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，預(yù)計(jì)銷售有望快速放量。

     國(guó)內(nèi)藥企方面，近年“消化道潰瘍”領(lǐng)域多以中藥制劑上市為主，能與“伏諾拉生”同一水平線上的創(chuàng)新藥相對(duì)較少。可幸的是，這樣的情況在2021年得到了初步緩解，期間已有4款1類創(chuàng)新藥先后進(jìn)入NDA申報(bào)上市階段，相對(duì)成熟的消化性潰瘍市場(chǎng)或?qū)⒔璐擞瓉?lái)一撥真正意義上的“上新”潮。

     目前來(lái)看，隨著抑酸藥物進(jìn)入P-CABs第三時(shí)代，國(guó)內(nèi)藥企在P-CAB領(lǐng)域布局也相當(dāng)積極并迅速，羅欣藥業(yè)從韓國(guó)HKinno.NCorporation(原CJHealthCareCorporation公司)引進(jìn)的替戈拉生（特戈拉贊），已于2021年12月31日申報(bào)上市。

     此外還有柯菲平醫(yī)藥自主研發(fā)的柯諾拉贊；四環(huán)醫(yī)藥旗下創(chuàng)新藥研發(fā)平臺(tái)軒竹醫(yī)藥與京豐制藥共同研發(fā)的安納拉唑鈉腸溶片；中美華東的新一代PPI創(chuàng)新藥注射用右旋蘭索拉唑。均相較同類產(chǎn)品被冠名Best-in-class。

     最后，還有揚(yáng)子江藥業(yè)于2021年3月斥資22億人民幣從韓國(guó)生物制藥公司DaewoongPharmaceutical(大熊制藥)引進(jìn)的“非蘇拉贊(Fexuprazan)”國(guó)內(nèi)的權(quán)益，目前也于2021年10月啟動(dòng)了Ⅲ期臨床研究；上海醫(yī)藥子公司上海信誼與貴州生諾簽訂協(xié)議，以6.9億元的交易金額取得新型P-CABX842在中國(guó)區(qū)域的獨(dú)家權(quán)益，目前該項(xiàng)目也已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段。

     可以說(shuō)，國(guó)內(nèi)藥企已毫無(wú)疑問(wèn)的將目前集中到了“消化性潰瘍”的細(xì)分領(lǐng)域研究，相比不久的將來(lái)，消化性潰瘍領(lǐng)域就會(huì)是一個(gè)全新的局面。

     不過(guò)新的問(wèn)題也隨之而來(lái)，既然市場(chǎng)足夠大，參與者也足夠多，為何新藥卻多年來(lái)遲遲無(wú)法推進(jìn)？

消化性潰瘍新藥研發(fā)難點(diǎn)

     眾所周知，從上世紀(jì)70年代出現(xiàn)的H2受體拮抗劑（H2RA），到80年代的質(zhì)子泵抑制劑（PPI），再到2015年上市的鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB）伏諾拉生，抑酸藥物經(jīng)歷了三個(gè)不同時(shí)代。

     看似層層遞進(jìn)的迭代升級(jí)，時(shí)間跨度卻遠(yuǎn)超其他行業(yè)，主要力量的PPI制劑幾乎壟斷了抗胃腸道潰瘍藥物市場(chǎng)近40年，其中固然有其顯著的臨床療效與優(yōu)勢(shì)，但潰瘍新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中平衡性確實(shí)不好把控也是原因之一。甚至在武田伏諾拉生之前，幾乎所有的PPI類藥物從原理、機(jī)理上都無(wú)法被證明具備可逆性。

     也正是因?yàn)椤胺�諾拉生”在緩解癥狀及減少毒副作用上比之前的PPI制劑更好，且具備可逆性，才被譽(yù)為第三個(gè)抑酸藥物時(shí)代的開(kāi)門藥物。

     不過(guò)從機(jī)制上講，伏諾拉生類仍然屬于PPI，也沒(méi)能跳出抑制胃酸分泌，改變胃腸道原生態(tài)正常生理環(huán)境的舊有窠臼，故連導(dǎo)致骨質(zhì)疏松易引發(fā)骨折以及艱難梭菌感染等不良反應(yīng)都是相似的。

     而針對(duì)消化性潰瘍新藥研發(fā)的難點(diǎn)與趨勢(shì)，四川大學(xué)教授、資深藥學(xué)專家尹述凡博士表示，消化性潰瘍新藥開(kāi)發(fā)除了本身技術(shù)上的難點(diǎn)，其實(shí)市場(chǎng)方面的難點(diǎn)同樣存在，一者幾十年的臨床PPI用藥習(xí)慣，無(wú)論是患者的自主感覺(jué)，還是PPI制劑成熟的技術(shù)工藝所致的低成本，以及手性異構(gòu)體的應(yīng)用如艾索美拉唑等，都給如今的新藥研發(fā)帶來(lái)了極大的壓力；二者在如今的消化道業(yè)界，惡性腫瘤研究才是第一要?jiǎng)?wù)，更是熱點(diǎn)。至于如消化性潰瘍、萎縮性胃炎以及腸生化等基礎(chǔ)性疾病或慢病，無(wú)論是資金、人才還是資源的投入都遠(yuǎn)不能與前者相比。

     但其實(shí)，從病理機(jī)制上來(lái)講，往往就是這些業(yè)界忽視的基礎(chǔ)疾病，或許正是導(dǎo)致消化道環(huán)境改變的根本，這才有了后面消化道腫瘤大概率引發(fā)的存在。再比如大規(guī)模應(yīng)用PPI所致消化道類癌組織增生與萎縮性胃炎及其病變等，也是這種狀況。

     至于消化性潰瘍新藥開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)，尹述凡博士則認(rèn)為應(yīng)該從理想與方法兩方面來(lái)考慮。理想狀態(tài)下，隨著HP在胃腸道疾病中起到的作用被逐漸重視，甚至HHS已將幽門螺桿菌列為“明確致癌物”。未來(lái)藥物設(shè)計(jì)思路或許也需兼顧抑酸或黏膜保護(hù)之外的抗菌（HP）兩個(gè)因素，雖說(shuō)很難且不一定能夠?qū)崿F(xiàn)，但卻能非常有效的解決當(dāng)下三聯(lián)、四聯(lián)治療方式下加重患者的諸如肝臟損害與過(guò)敏反應(yīng)等用藥負(fù)擔(dān)。又比如四川國(guó)康藥業(yè)的GKIND002，就是一種以取代Azulene為骨架進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造發(fā)展起來(lái)的創(chuàng)新藥，兼顧了消炎、促進(jìn)肉芽新生與抑制HP的多重作用，其未來(lái)前景應(yīng)該看好。

     另外，從方法學(xué)上來(lái)講，由于消化道本身理化環(huán)境所致，小分子藥物無(wú)論是耐酸、不受變性影響及可以通過(guò)制劑減少胃腸道吸收或分部位吸收，都是生物藥如蛋白質(zhì)藥物等無(wú)法比擬的。換句話說(shuō)就是，大概率未來(lái)消化道領(lǐng)域新藥研發(fā)仍將主要以“小分子藥物”為主。同時(shí)另一方面，結(jié)合目前潰瘍性結(jié)腸炎新藥及即將獲批新藥的趨勢(shì)來(lái)看，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及其治療或許也將成為未來(lái)消化性潰瘍新藥的重點(diǎn)研究方向之一。

編輯：Rae