自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)潛力巨大
2021/11/19   來源：醫(yī)藥網(wǎng)  閱讀數(shù)：

      自身免疫性疾病是一類以局部或全身性異常炎癥免疫反應(yīng)為特征的炎癥免疫性疾病。根據(jù)美國自身免疫相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（AARDA）的統(tǒng)計(jì)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種自身免疫性疾病，常見的有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎等。
      據(jù)《柳葉刀》雜志和《中華皮膚科雜志》數(shù)據(jù)，常見的自身免疫性疾病患病人數(shù)均呈上升趨勢(shì)。2019年—2020年，全球約有7.6%～9.4%的人群患有各種類型的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病難以治愈，一旦患病，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期甚至終身用藥，且部分患者疾病病情兇險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，威脅生命安全。自身免疫性疾病已經(jīng)成為除心血管疾病和癌癥外的第三大慢性病。

 




常見的自身免疫性疾病藥物
      自身免疫性疾病的治療有兩個(gè)目標(biāo)：一是癥狀的緩解和功能維持；二是延緩組織損害進(jìn)程。目前，治療自身免疫性疾病的藥物主要分為非甾體抗炎藥（NSAIDs）、甾體抗炎藥（SAIDs）和改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）三類。近十年來，以細(xì)胞因子、受體和信號(hào)分子為治療靶點(diǎn)的靶向生物制劑發(fā)展迅猛。
      NSAIDs是治療關(guān)節(jié)類自身免疫性疾病的常用藥物，能有效減輕患者的臨床癥狀和體征，消除關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)，但是該類藥治標(biāo)不治本，不能控制疾病的活動(dòng)及進(jìn)展。NSAIDs常見的不良反應(yīng)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管損害、胃腸道癥狀、造血系統(tǒng)改變、肝腎功能不全、哮喘和皮膚藥疹等。
      SAIDs糖皮質(zhì)激素起效快，可用于控制急性期病變，減少T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，抑制白介素合成和釋放，降低補(bǔ)體和免疫球蛋白，是關(guān)節(jié)類、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎等疾病的基礎(chǔ)藥物，常與傳統(tǒng)DMARDs藥物聯(lián)合應(yīng)用。但糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)多，停藥后會(huì)復(fù)發(fā)，目前臨床多主張與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用。
      臨床上常用的傳統(tǒng)DMARDs主要包括甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯、他克莫司、柳氮磺吡啶等。該類藥物廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)等治療。雖然傳統(tǒng)DMARDs的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用機(jī)制不盡相同，但臨床藥理學(xué)特征相似，即起效慢，用藥數(shù)周或數(shù)月后，癥狀和體征逐漸減輕，長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)用藥可獲得較穩(wěn)定療效。
      用于自身免疫性疾病的分子靶向藥物中，以TNF-α為靶點(diǎn)的TNF-α抑制劑應(yīng)用最廣，其全球總體銷售額超過350億美元。其中艾伯維生產(chǎn)的阿達(dá)木單抗是全球首個(gè)獲批的全人源TNF-α單抗，憑借顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，阿達(dá)木單抗已經(jīng)獲批10個(gè)適應(yīng)癥，自2012年以92.65億美元銷售額首次問鼎“藥王”桂冠之后，就一直保持著高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2020年的全球銷售額達(dá)198.32億美元。據(jù)各醫(yī)藥公司年報(bào)顯示，近5年來，IL12/23、IL17、JAK、IL4/13等新靶點(diǎn)藥物市場(chǎng)規(guī)模逐漸增大，TNF-α抑制劑市場(chǎng)逐漸萎縮，新靶點(diǎn)藥物的市場(chǎng)規(guī)模不斷增長(zhǎng)。度普利尤單抗（IL4/13）憑借適應(yīng)癥的持續(xù)拓展，實(shí)現(xiàn)了70%以上的高速增長(zhǎng)，而2019年瑞莎珠單抗（IL23p19）、烏帕替尼（JAK1）等新產(chǎn)品上市，憑借其優(yōu)異的療效呈現(xiàn)出爆發(fā)式增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2020年分別實(shí)現(xiàn)了15.9億美元、7.31億美元的全球銷售額。

大量臨床需求待滿足
      目前，TNF-α抑制劑市場(chǎng)增長(zhǎng)乏力。一方面，由于各品種已陸續(xù)過專利期而受到生物類似藥的威脅；另一方面，其主要適應(yīng)癥受到IL12/23、IL17、JAK等新靶點(diǎn)藥物的威脅。這些新一代品種陸續(xù)上市，將憑借更優(yōu)的療效與安全性搶占更多的自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)。
目前在我國，阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普都有至少兩家公司布局仿制藥。阿達(dá)木單抗作為首個(gè)全人源單抗，已有多家公司布局，并且已被納入首批生物類似藥集采品種。9月28日，浙江海正藥業(yè)的英夫利昔單抗獲批上市，是繼泰州邁博太科藥業(yè)7月上市的首款國產(chǎn)英夫利昔單抗后，第二款國產(chǎn)英夫利昔單抗生物類似藥。
      JAK屬于非受體蛋白酪氨酸激酶家族，可介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)，既能磷酸化與其結(jié)合的細(xì)胞因子受體，又能磷酸化STAT蛋白。研究表明，有超過50種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的生物學(xué)效應(yīng)是通過JAK激酶及其JAK-STAT途徑介導(dǎo)的。當(dāng)不同的配體結(jié)合時(shí)可以誘導(dǎo)不同的受體亞基的多聚化，由此誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)不同的JAK和STAT激活。細(xì)胞因子及其受體是JAK/ STAT通路的主要激活因子。多種自身免疫性疾病與JAK/STAT信號(hào)通路中STAT蛋白過度激活相關(guān)。
      目前全球已經(jīng)上市8款JAK抑制劑，第一代為蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼、培非替尼和迪高替尼；第二代為菲卓替尼、烏帕替尼和非戈替尼。適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病等。目前，國內(nèi)上市的JAK抑制劑有3款，其中托法替布和巴瑞替布用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，蘆可替尼用于治療中�；蚋呶５墓撬枥w維化。國內(nèi)的枸櫞酸托法替布片已有多家仿制藥上市：托法替布片的原研廠家是輝瑞，正大天晴、齊魯制藥、科倫藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)、先聲制藥等的仿制藥已先后獲批。目前，有4家國產(chǎn)仿制藥在國家組織的藥品集采中中標(biāo)，此外還有數(shù)家企業(yè)遞交了上市申請(qǐng)。目前，蘆可替尼和巴瑞替尼尚無國產(chǎn)仿制藥上市�？梢灶A(yù)見，未來國內(nèi)JAK抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將趨于激烈。
      根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病治療領(lǐng)域單一市場(chǎng)均已超過100億美元，各類自身免疫性疾病仍存在大量未被滿足的臨床需求。2019年，全球自身免疫性疾病治療藥物市場(chǎng)規(guī)模為1169億美元，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到1638億美元。全球自身免疫性疾病生物藥的市場(chǎng)份額預(yù)期將由2019年的66.8%增長(zhǎng)至2030年的81.4%。預(yù)計(jì)我國自身免疫性疾病治療藥物市場(chǎng)規(guī)模將呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。2015年，我國自身免疫性疾病治療藥物市場(chǎng)規(guī)模為14.2億美元，2018年增至19.4億美元，預(yù)計(jì)在2025年，市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到81.9億美元。隨著市場(chǎng)規(guī)模的擴(kuò)大，相信將有更多優(yōu)秀的自身免疫性疾病藥物研發(fā)上市，造福更多的患者。

編輯：Rae