超10批藥物召回！讓FDA都“坐不住”的基毒雜質(zhì)，如何控制？
2021/10/29   來源：藥智網(wǎng)  閱讀數(shù)：

2018年，華海藥業(yè)因纈沙坦原料藥檢出致癌物質(zhì)NDMA，引起軒然大波：







超二十余個國家和地區(qū)啟動了藥品召回，涉及10批次以上。







之后，F(xiàn)DA宣布華海藥業(yè)置于進口警戒狀態(tài)，停止華海所有原料藥及使用華海原料藥所生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品的進口，對企業(yè)可謂是銷量減少、股價下跌的“多維打擊”。







令無數(shù)藥企聞風(fēng)喪膽的“基毒雜質(zhì)”，應(yīng)如何控制，使其在合理范圍之內(nèi)？







「藥智訪談」專訪「長沙晨辰醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理」劉國柱博士，聽聽超10年藥物雜質(zhì)類專家如何發(fā)聲。









劉國柱博士







記者：世界上對于基因毒性雜質(zhì)的關(guān)注，起源于哪里？有哪些發(fā)展時間線？







劉博：早在ICHQ3起草的時候就提到一種“異常毒性”的雜質(zhì)，并指出該類雜質(zhì)需要比該指南中制定的限度更為嚴格，雖然沒有明確說出是基因毒性雜質(zhì)，但可以說是它的“雛形”。







2000年的歐洲藥典，是第一個有據(jù)可查、提及到基因毒性雜質(zhì)。其中，明確提及在成磺酸鹽的過程中如果使用醇類溶劑，存在形成基因毒性雜質(zhì)磺酸酯的風(fēng)險。該專論具有里程碑的意義，開啟了關(guān)注基因毒性雜質(zhì)風(fēng)險評估與控制的新時代。







2002年，CPMP發(fā)布了一篇基因毒性雜質(zhì)的專文，闡述了基因毒性雜質(zhì)的初始概念、限度制定等，且后面進行了持續(xù)升版，提出ALARP及TTC的概念。







2006年，PHRMA對TTC提出根據(jù)不同治療周期規(guī)定不同TTC值的概念，并將基因毒性雜質(zhì)劃分成了5類。







2007年，發(fā)生了羅氏甲磺酸奈非那非（維拉賽特錠）事件，導(dǎo)致產(chǎn)品召回暫停上市。此事件引了國際監(jiān)管部門及制藥公司對基因毒性雜質(zhì)的普遍關(guān)注，是后續(xù)各類關(guān)于基因毒性雜質(zhì)研究要求與指導(dǎo)原則出臺的重要推動力。







2008年，EMA出版了關(guān)于基因毒性雜質(zhì)指南的問答Q&A，在2010年再次進行了更新。







2008年，F(xiàn)DA也發(fā)布了行業(yè)指南草案，要求在原料藥和成品藥中研究基因毒性雜質(zhì)，并推薦了方法。







2014年，ICH發(fā)布了M7，預(yù)示著基因毒性雜質(zhì)的研究已進入了全球的視野，統(tǒng)一了基因毒性雜質(zhì)的概念、限度制定及控制策略等，避免了各國對基因毒性雜質(zhì)研究的“各自為戰(zhàn)”。







記者：國內(nèi)藥物研發(fā)的基因毒性雜質(zhì)領(lǐng)域發(fā)展如何？







劉博：個人從業(yè)經(jīng)驗來看，感覺國內(nèi)基因毒性雜質(zhì)研究經(jīng)歷了三個階段。







第一階段，2018年的華海纈沙坦亞硝胺事件之前：雖然ICHM7早已于2014年生效，除了少數(shù)申報歐美市場的企業(yè)外，國內(nèi)絕大多數(shù)企業(yè)對GTI可能是“只聞其名不見其人”。







而且當時國內(nèi)也存在一些反對聲音，比如認為GTI是歐美發(fā)達國家對中國的煙霧彈，是國外大型儀器公司推動的結(jié)果等陰謀論等等。







第二階段，華海纈沙坦亞硝胺事件后的一到兩年內(nèi)：華海纈沙坦事件是國內(nèi)對GTI真正開始關(guān)注的起點，此后國內(nèi)對GTI的研究也是如火如荼，但卻有些“形似卻神不似”，注重檢測數(shù)據(jù)，缺少控制策略，針對一些代表性化合物缺少科學(xué)合理的解釋與論述。







該階段國內(nèi)絕大多數(shù)企業(yè)關(guān)于GTI的研究與控制策略簡單粗暴為：檢測3到6批放大批的成品，如未檢出，基毒檢測項就不列入產(chǎn)品的放行標準。







第三階段，最近一年內(nèi)，CDE對GTI研究要求進一步提高，眾多發(fā)補缺陷要求基于對GTI產(chǎn)生來源的分析以采取合理的控制策略，否則要求GTI檢測項列入放行標準。







至此，國內(nèi)GTI研究已完全按照ICHM7要求，注意控制策略，工藝耐受性實驗（加標實驗）已成GTI研究的常規(guī)工作。國內(nèi)與國際關(guān)于GTI的研究已無區(qū)別。







記者：2019年，為什么您選擇了藥物雜質(zhì)方向創(chuàng)業(yè)？是否意味著新藥研發(fā)風(fēng)口下，藥物雜質(zhì)研發(fā)領(lǐng)域的“春天”已經(jīng)到來？







劉博：哈哈，我們選擇雜質(zhì)研究方向開始創(chuàng)業(yè)，并不是認為雜質(zhì)研究是一門好的生意，而是對團隊的專業(yè)能力有信心，認為做這個能活下去。







事實上，雜質(zhì)研究最大的體量還是仿制藥研究，一致性評價初期才是專門做雜質(zhì)研究CRO公司的“春天”。







在一致性評價的帶動下，國內(nèi)制藥公司的研究團隊不斷增大，水平也不斷提高，單項雜質(zhì)研究委外工作越來越是疑難雜癥。







我們公司因具有團隊專業(yè)優(yōu)勢，具備解決疑難雜癥的能力，反而能適應(yīng)這個市場變化，能夠?qū)崿F(xiàn)逆勢增長，公司今年營業(yè)收入預(yù)計會超過去年的3倍。另外，我們已經(jīng)以合伙人制度組建了高水平的合成團隊，現(xiàn)已經(jīng)承接了十多個高難度的原料藥CMC委托研究工作，這將是公司新的業(yè)務(wù)增長點。







記者：作為藥物雜質(zhì)專家，您認為基因毒性雜質(zhì)研究，在新藥開發(fā)什么時候開始做合適？應(yīng)該做到什么程度？







劉博：根據(jù)臨床階段進行區(qū)分，在新藥Ⅰ期及其之前，由于其臨床時間短、工藝成熟性差等，一般研究1類、2類及“隊列關(guān)注”的基因毒性雜質(zhì)，僅僅含有警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)可暫時不研究，研究策略一般在成品中檢測合格即可。







到了Ⅱ期需要根據(jù)M7正常識別基因毒性雜質(zhì)，研究1類、2類、3類及“隊列關(guān)注”的基因毒性雜質(zhì)，研究策略在成品中檢測合格即可。







Ⅲ期及上市以后除需按M7識別1類、2類、3類及“隊列關(guān)注”的基因毒性雜質(zhì)，還需根據(jù)工藝路線、產(chǎn)品性質(zhì)，依據(jù)M7中的四種控制策略制定合理的控制策略，論述清楚GTI的來源、去向及清除情況。







記者：您在藥物開發(fā)中，遇到過哪些常見的基因毒性雜質(zhì)問題？能否分享一下您的研發(fā)經(jīng)驗？







劉博：GTI的識別與限度，常見問題很多，但一般都比較好解決。







GTI的檢測方法建立常會遭遇一些困難，比如說：




靈敏度問題，基因毒性雜質(zhì)限度往往較低，導(dǎo)致測定方法靈敏度難以達到，此時可以采取更換靈敏度更高的儀器、采用濃縮的前處理方法或使用衍生引入高響應(yīng)基團等方法；




測定雜質(zhì)不穩(wěn)定易降解無法直接測，此時可以通過衍生方法、調(diào)節(jié)溶液體系pH值或基質(zhì)去活等方法穩(wěn)定目標物；




測定基因毒性雜質(zhì)時常因高濃度的API存在而遭受嚴重的基質(zhì)效應(yīng)（信號抑制、干擾或嚴重的假陽性），此時可利用測定物與API基質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)差異采取合適的前處理方法，去除API而提取測定物，而去除API基質(zhì)效應(yīng)干擾等。




GTI的控制策略非常關(guān)鍵，雖然ICHM7規(guī)定4種控制策略（Option1,2,3and4），但具體研究策略實施時會遭遇一些困難。







比如，有些情況，雜質(zhì)是潛在GTI，而其隨合成反應(yīng)往后的傳遞產(chǎn)物眾多，且依然都含警示基團，會導(dǎo)致最終需要研究的潛在GTI數(shù)量非常龐大，此時需要一個基于風(fēng)險評估的合理研究方案，避免把研究逼入絕境。







記者：近幾年，頻頻出現(xiàn)藥物檢出基因毒性雜質(zhì)殘留而被召回的事件，您認為基因毒性雜質(zhì)（GTI）控制，一般策略有哪些？







劉博：近些年，由于基因毒性雜質(zhì)殘留而被召回的藥物，大部分都是由亞硝胺類雜質(zhì)引起的，藥物引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險之前被業(yè)內(nèi)低估或存在認知不足，因而導(dǎo)致短時間內(nèi)集中暴雷，且不排除將會繼續(xù)持續(xù)暴雷。







個人認為，合成引入亞硝化試劑及仲胺化合物引入亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險業(yè)內(nèi)已充分關(guān)注，但對于制劑或原料藥降解產(chǎn)生亞硝胺的風(fēng)險尚未充分評估。







常規(guī)的基因毒性雜質(zhì)研究，可根據(jù)ICHM7的指導(dǎo)，基于對基因毒性雜質(zhì)來源清晰分析的基礎(chǔ)上，采取四種控制策略中的一種進行控制與研究：




Option1，列入原料藥的質(zhì)量標準，根據(jù)批數(shù)據(jù)是否小于限度的30%決定是否能進行抽檢；




Option2，列入原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標準（基因毒性雜質(zhì)限度），不能抽檢；




Option3，在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標準中對雜質(zhì)進行檢測控制（大于基因毒性雜質(zhì)限度），保證原料藥中雜質(zhì)的限度低于可接受標準，鼓勵采用加標實驗進行論述；




Option4，明確工藝參數(shù)及其對殘留雜質(zhì)水平（包括去向和清除知識）的影響，確信原料藥中的雜質(zhì)水平將會低于可接受限度，則建議無需對該雜質(zhì)進行分析檢測（即不需要將雜質(zhì)訂入任何質(zhì)量標準中）。




其中Option1與2會導(dǎo)致高成本與高GMP風(fēng)險的GTI檢測列入檢測放行，建議盡量不要采納；







Option3能避免GTI檢測列入成品的檢測放行，降最終生產(chǎn)成本與GMP風(fēng)險，強烈建議多采��；







Option4成本雖然最低，但不被評審老師認可的風(fēng)險較高，需要開展充分的風(fēng)險評估，而不是投機。







記者：國外，是否有可借鑒的優(yōu)秀控制思路？







劉博：基于清除因子評估基因毒性雜質(zhì)殘留風(fēng)險，在國外很多期刊文獻上早有報道，在M7中的Option4中也有提及。







該控制思路需要對工藝路線、雜質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)具有清晰地了解，通過計算獲得其殘留的大小，再加上風(fēng)險因子，可以將一些殘留風(fēng)險非常低的基因毒性雜質(zhì)進行排除，不需要進行實驗研究，減少一些不必要的成本。







專家介紹







劉國柱，分析化學(xué)博士、高級工程師，長沙晨辰醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理。







曾任國內(nèi)某大型制藥公司研究院分析總監(jiān)10年，具有扎實的學(xué)術(shù)與技術(shù)功底，癡迷于業(yè)務(wù)鉆研；以通訊或第一作者在JCA等知名SCI期刊上發(fā)表了15篇論文，多數(shù)與藥物雜質(zhì)研究相關(guān)。







GMP、研發(fā)合規(guī)性等經(jīng)驗豐富，曾領(lǐng)導(dǎo)的實驗室于2017年順利通過FDAGMP檢查及多次中國CDE研制現(xiàn)場核查；項目經(jīng)驗豐富，參與或領(lǐng)導(dǎo)了超100個創(chuàng)新藥與仿制藥質(zhì)量研究工作，多數(shù)已在美國、歐洲及國內(nèi)成功獲批；曾參與國家局《亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的制定工作；2019年創(chuàng)立了長沙晨辰醫(yī)藥科技有限公司，任總經(jīng)理。













編輯：Rae