CDE發(fā)布化學(xué)藥品吸入液體制劑藥學(xué)研究技術(shù)
2021/7/7   來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心  閱讀數(shù)：

為規(guī)范和指導(dǎo)化學(xué)藥品吸入液體制劑的藥學(xué)研究，我中心組織制訂了《化學(xué)藥品吸入液體制劑藥學(xué)研究技術(shù)要求（征求意見稿）》。




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國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心




2021年7月2日




化學(xué)藥品吸入液體制劑藥學(xué)研究技術(shù)要求（征求意見稿）




目錄




一、前言




二、基本考慮




三、處方工藝技術(shù)要求




（一）處方




（二）生產(chǎn)工藝




四、霧化裝置




（一）霧化裝置的選擇




（二）霧化性能研究




（三）霧化裝置信息的提示




五、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求




（一）原料藥




（二）輔料




（三）包裝材料




六、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求




（一）質(zhì)量研究




（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)




七、穩(wěn)定性研究




參考文獻(xiàn)




一、前言




吸入液體制劑為經(jīng)口吸入制劑的一種劑型，系指供霧化器用的液體制劑，即通過霧化器產(chǎn)生連續(xù)供吸入用氣溶膠的溶液、混懸液等，吸入液體制劑包括吸入溶液、吸入混懸液、吸入用溶液（需稀釋后使用的濃溶液）和吸入用粉末（需溶解后使用的無菌藥物粉末）�，F(xiàn)制定本技術(shù)要求，為工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供關(guān)于上述吸入液體制劑的藥學(xué)技術(shù)參考。乳液脂質(zhì)體型吸入液體制劑暫不包括在本技術(shù)要求討論范圍內(nèi)。本技術(shù)要求適用于化學(xué)藥品新藥（1 類、2 類）和仿制藥（3 類、4 類）上市申請，化學(xué)藥品 5.1 類和 5.2 類可分別參考本技術(shù)要求中新藥和仿制藥的要求。新藥臨床試驗(yàn)申請可參照本技術(shù)要求的相關(guān)研究。




本技術(shù)要求側(cè)重討論本劑型相關(guān)的藥學(xué)特殊性問題，對于一般性藥學(xué)問題，申請人可參考其他相關(guān)指導(dǎo)原則。本技術(shù)要求的起草是基于當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥學(xué)研究和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，本技術(shù)要求將不斷修訂完善。




二、基本考慮




本技術(shù)要求是吸入液體制劑藥學(xué)研究與評價的基本技術(shù)要求，除本技術(shù)要求外，申請人還可參考國內(nèi)外其他關(guān)于吸入制劑的技術(shù)指導(dǎo)原則。




申請人作為申報產(chǎn)品的責(zé)任主體，對產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)、質(zhì)量可控性、安全性等應(yīng)有全面、準(zhǔn)確的了解，并開展相應(yīng)的研究工作。需結(jié)合產(chǎn)品特性，通過處方工藝與質(zhì)量研究，明確關(guān)鍵物料屬性，確定關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立有效的工藝過程控制。通過加強(qiáng)關(guān)鍵物料控制、工藝過程控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制等，使設(shè)計(jì)開發(fā)的生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品。




不同原理、不同型號和品牌的霧化裝置性能可能存在差異，對藥液霧化效果影響較大，吸入液體制劑臨床療效與霧化裝置關(guān)系密切。因此，申請人還應(yīng)加強(qiáng)藥液與霧化裝置的關(guān)聯(lián)性研究。




申請人應(yīng)加強(qiáng)藥品生命周期的管理，藥品研發(fā)上市后仍需持續(xù)關(guān)注物料屬性、處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備、批量等因素對藥品質(zhì)量的潛在影響，不斷完善對物料關(guān)鍵屬性的控制、過程控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制，推動藥品質(zhì)量不斷提升。




三、處方工藝技術(shù)要求




（一）處方




1、吸入液體制劑的處方通常以水作為介質(zhì)，除活性成分外，可含有適宜的輔料以改善處方的性質(zhì)，常用輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH 調(diào)節(jié)劑、表面活性劑及金屬離子螯合劑等。吸入液體制劑所用輔料應(yīng)對呼吸道粘膜和纖毛無刺激性、無毒性，應(yīng)優(yōu)先選擇吸入給藥常用的輔料，輔料的應(yīng)用原則為盡量少用。輔料的濃度或用量應(yīng)符合要求。對于未在國內(nèi)外上市、改變給藥途徑使用或者超過常規(guī)用量的輔料應(yīng)提供吸入途徑的安全性支持性依據(jù)，不能簡單以其他給藥途徑的安全性資料替代。




2、處方開發(fā)可參考 ICH Q8 指導(dǎo)原則，以制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性和產(chǎn)品特性（例如理化性質(zhì)、遞送特性、處方穩(wěn)定性等）為指標(biāo)，對處方輔料種類及其用量進(jìn)行篩選和優(yōu)化，同時應(yīng)合理選擇霧化裝置。吸入混懸液還應(yīng)考慮處方中原料藥的多晶型、粒度和粒度分布、密度/懸浮能力和團(tuán)聚情況，藥物微粒與內(nèi)包裝之間的相互作用等。對于仿制藥，處方中輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同；如附帶專用溶劑，應(yīng)同時與參比制劑的專用溶劑處方相同。申請人可通過查閱參比制劑公開信息（例如藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評文件、藥品說明書、專利文獻(xiàn)等），結(jié)合逆向工程等適當(dāng)?shù)奶幏浇馕鍪侄�，對參比制劑處方進(jìn)行解析，并在此基礎(chǔ)上對處方進(jìn)行合理的開發(fā)。




3、吸入液體制劑通常采用單劑量包裝，不使用抑菌劑。




4、應(yīng)合理規(guī)定制劑的灌裝量，提供確定依據(jù)。




5、過量投料（overage）：建議參考 ICH Q8 相關(guān)要求。




6、商業(yè)化生產(chǎn)擬定的制劑處方原則上應(yīng)與代表性批次（如關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批、生物等效性試驗(yàn)批）的處方保持一致。




（二）生產(chǎn)工藝




1、可參考 ICH Q8 進(jìn)行生產(chǎn)工藝開發(fā)，并基于相關(guān)研究確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)和可接受范圍，建立關(guān)鍵中間產(chǎn)品控制及過程控制。對于吸入混懸液，如需對原料藥進(jìn)行微粉化處理，應(yīng)明確微粉化工藝及工藝參數(shù)，并關(guān)注微粉化后原料藥的相關(guān)屬性，如粒度和粒度分布、晶型/無定型含量、外源性粒子等。




吸入液體制劑應(yīng)為無菌制劑，申請人應(yīng)根據(jù)選擇的生產(chǎn)工藝進(jìn)行滅菌/無菌工藝的研究。對于可耐受終端滅菌的吸入液體制劑，如根據(jù)患者獲益等因素評估后選擇低密度聚乙烯安瓿包裝，也可以選擇除菌過濾工藝。




2、制劑工藝驗(yàn)證通常包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、滅菌/無菌驗(yàn)證、包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證、藥液與生產(chǎn)組件的相容性驗(yàn)證等，具體可參考注射劑相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。對于吸入混懸液，注意根據(jù)所選擇的滅菌工藝合理進(jìn)行滅菌工藝研究和驗(yàn)證。




3、除特殊情況外，吸入液體制劑上市申請注冊批量可參考已發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》中注射劑的相關(guān)要求。




4、商業(yè)化生產(chǎn)擬定的生產(chǎn)工藝原則上應(yīng)與代表性批次（例如關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批、生物等效性試驗(yàn)批等）的生產(chǎn)工藝保持一致。




四、霧化裝置




（一）霧化裝置的選擇




根據(jù)裝置特點(diǎn)及原理不同，霧化裝置可分為射流霧化器、振動篩孔霧化器和超聲霧化器等。霧化裝置的性能不盡相同，進(jìn)而會導(dǎo)致臨床療效的差異。




對于新藥，制劑開發(fā)時應(yīng)根據(jù)不同霧化器的特點(diǎn)、霧化藥物的理化性質(zhì)、產(chǎn)品適應(yīng)癥、患者年齡及病情等綜合因素合理選擇霧化裝置。例如，關(guān)注霧化裝置的遞送效能（將藥物以粒徑合適的液滴粒子遞送至肺部的效率）、對藥液可能的影響（例如霧化時導(dǎo)致藥液升溫而引起藥物降解、改變藥物粒度和粒度分布、吸附活性成分）、使用便利性（例如攜帶、清洗方便）、兒童用藥的特殊要求等。




對于仿制藥，申請人應(yīng)充分調(diào)研參比制劑霧化裝置相關(guān)公開信息（例如國外審評報告、說明書、臨床試驗(yàn)霧化裝置使用情況等），合理選擇霧化裝置進(jìn)行仿制藥和參比制劑質(zhì)量一致性的評價。




（二）霧化性能研究




1、對于新藥，研發(fā)初期應(yīng)重視與藥品聯(lián)用的霧化裝置的研究和篩選。申報上市時建議采用相同的霧化裝置（例如關(guān)鍵臨床試驗(yàn)使用的霧化裝置）對不同階段樣品批次（中試/放大批次、毒理批次、臨床試驗(yàn)批次、注冊/工藝驗(yàn)證批次等）進(jìn)行遞送速率和遞送總量、APSD/微細(xì)粒子劑量、霧滴粒徑分布等霧化特性研究，保證樣品質(zhì)量可橋接。




2、對于仿制藥，申請人應(yīng)采用合理選擇的霧化裝置進(jìn)行仿制藥和參比制劑的遞送速率和遞送總量、APSD/微細(xì)粒子劑量、霧滴粒徑分布等遞送性能的對比研究。




3、注意進(jìn)行制劑與霧化裝置必要的相容性研究，例如考察霧化時裝置對藥物的吸附情況。




（三）霧化裝置信息的提示




1、申請人根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，在擬定的藥品說明書用法用量項(xiàng)下合理增加霧化機(jī)和霧化杯的品牌、型號等霧化裝置信息，說明本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)（如關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)）是采用所述霧化裝置獲得，提示其他品牌和型號的霧化裝置尚未在本品臨床試驗(yàn)中使用和驗(yàn)證。




2、對于仿制藥，如進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，可在擬定說明書用法用量項(xiàng)下增加臨床研究所用霧化裝置的提示信息。




五、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求




（一）原料藥




制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則、國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評估，關(guān)注溶液的澄清度和顏色、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、微生物限度等檢查，以滿足制劑工藝和質(zhì)量的控制要求；同時需關(guān)注對致突變雜質(zhì)和元素雜質(zhì)的研究和評估。原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)原則上應(yīng)不低于國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典標(biāo)準(zhǔn)。




對于用于吸入混懸液的原料藥，一般還應(yīng)對其晶型/粒子形態(tài)、粒度和粒度分布等加以研究及控制。




（二）輔料




應(yīng)合理制定輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。除特殊情況外，應(yīng)不低于現(xiàn)行中國藥典要求。




（三）包裝材料




1、申請人應(yīng)根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料和容器，提供包裝材料的選擇依據(jù)。吸入溶液/吸入混懸液/吸入用溶液常見的包裝系統(tǒng)為半滲透性塑料包裝（例如低密度聚乙烯安瓿），并采用保護(hù)性材料進(jìn)行外包裝（例如鋁箔袋）；吸入用粉末常見的包裝形式為西林瓶+膠塞鋁蓋。




對于仿制藥，包材質(zhì)量和性能原則上不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。




2、直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家藥監(jiān)局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)，或 USP、EP、JP 的要求。




3、可參照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包裝材料和容器的相容性研究。




對于半滲透性的塑料安瓿包裝，建議采取在安瓿瓶身上壓制凸紋、凹紋或者增加瓶尾的方式制作內(nèi)包裝標(biāo)簽。如在塑料安瓿瓶上貼簽/噴油墨印字，應(yīng)對貼簽中的粘合劑/油墨中浸出物對藥品產(chǎn)生的安全性風(fēng)險進(jìn)行研究和評估。




六、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求




（一）質(zhì)量研究




1、建議根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料。




2、根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），針對性地進(jìn)行研究。吸入液體制劑的 CQA通常包括但不限于以下研究：性狀、溶液的澄清度和顏色、pH 值、滲透壓摩爾濃度、有關(guān)物質(zhì)、無菌、裝量/裝量差異、含量、遞送速率和遞送總量、空氣動力學(xué)粒徑分布（APSD）/微細(xì)粒子劑量、霧滴粒徑分布等項(xiàng)目；吸入混懸液還應(yīng)進(jìn)行原料藥晶型/粒子形態(tài)、粒度和粒度分布、沉降體積比/分散時間等研究；吸入用粉末需進(jìn)行復(fù)溶時間的研究。




制劑遞送特性項(xiàng)目的檢查應(yīng)注意合理建立分析方法，并且進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。應(yīng)明確檢測環(huán)境的溫度和濕度要求。遞送特性檢查采用的霧化時間和氣流速度對測定結(jié)果存在較大影響，注意進(jìn)行相關(guān)考察。




吸入制劑為高風(fēng)險制劑，根據(jù) ICH Q3D 規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估來確定制劑中元素雜質(zhì)控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。




3、申報上市時注意對不同階段樣品批次（中試/放大批次、毒理批次和臨床試驗(yàn)批次（如有）、注冊/工藝驗(yàn)證批次等）進(jìn)行制劑遞送速率和遞送總量、APSD/微細(xì)粒子劑量、霧滴粒徑分布等霧化特性的研究，保證樣品質(zhì)量可橋接。




4、對于仿制藥，同時應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，質(zhì)量對比項(xiàng)目應(yīng)包括但不限于：性狀、含量、pH 值、有關(guān)物質(zhì)、滲透壓摩爾濃度、遞送速率和遞送總量、空氣動力學(xué)粒徑分布（APSD）/微細(xì)粒子劑量、霧滴粒徑分布等；吸入混懸液仿制藥還應(yīng)與參比制劑進(jìn)行藥物粒子的晶型/粒子形態(tài)、粒度和粒度分布的對比。仿制藥各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)與參比制劑無明顯差異。




對于吸入混懸液、以及豁免臨床試驗(yàn)研究的吸入溶液等仿制藥，建議在合理選擇霧化裝置的基礎(chǔ)上，采用自制品和參比制劑各至少 3 批樣品（每批樣品測定 10 個制劑單位）進(jìn)行對比，并采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，證明樣品質(zhì)量的一致性。遞送速率和遞送總量的研究中注意按照擬定的使用方法（例如分別采用成人模式、兒童模式、嬰兒模式），考察自制品和參比制劑在遞送速率和遞送總量、回收率、藥物殘留、氣霧損失等方面的差異。APSD 研究中注意提供級聯(lián)撞擊器各層級粒子的沉積量。APSD、霧滴粒徑分布等檢查項(xiàng)目均應(yīng)繪制相應(yīng)的曲線圖。




對于需進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的吸入溶液等仿制藥，基于產(chǎn)品特性、風(fēng)險評估等進(jìn)行制劑遞送特性對比研究。




（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)




對于新藥，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)目和限度的制定可參考 ICHQ6A。對于仿制藥，依據(jù)質(zhì)量應(yīng)與參比制劑一致的原則，可根據(jù) ICH 指導(dǎo)原則、國內(nèi)外藥典以及參比制劑多批樣品檢測數(shù)據(jù)等合理制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)目和限度。吸入液體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目通常包括性狀、鑒別、溶液的澄清度和顏色、pH 值、有關(guān)物質(zhì)、滲透壓摩爾濃度、含量均勻度或裝量/裝量差異、可見異物、不溶性微粒、無菌、含量等。吸入混懸液還包括藥物粒子的粒度和粒度分布。此外，基于品種特性、歷史批次研究數(shù)據(jù)等的風(fēng)險評估，吸入混懸液必要時應(yīng)將遞送速率和遞送總量、微細(xì)粒子劑量檢查訂入制劑放行標(biāo)準(zhǔn)。




七、穩(wěn)定性研究




1、穩(wěn)定性研究一般包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，必要時應(yīng)考察中間條件下的穩(wěn)定性。采用半滲透性塑料包裝系統(tǒng)的制劑，應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性指導(dǎo)原則要求，采用低濕度條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察。對低溫下可能不穩(wěn)定的吸入液體制劑還應(yīng)進(jìn)行低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)研究。參照 ICH Q1B 要求進(jìn)行光照穩(wěn)定性研究。




2、穩(wěn)定性考察項(xiàng)目通常包括性狀、溶液的澄清度和顏色、pH 值、滲透壓摩爾濃度、有關(guān)物質(zhì)、遞送速率和遞送總量、空氣動力學(xué)粒徑分布（APSD）/微細(xì)粒子劑量、不溶性微粒、失水率（適用于半滲透性塑料包裝）、無菌、含量等。對于吸入混懸液，還應(yīng)在效期末進(jìn)行藥物粒子的晶型、粒度和粒度分布檢查，并且建議采用顯微鏡等分析手段觀察藥物粒子的形態(tài)變化、團(tuán)聚等情況。如果制劑處方中含有抗氧劑等輔料，應(yīng)考察這些輔料在穩(wěn)定性研究過程中的含量變化。穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其他時間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代。




吸入液體制劑的穩(wěn)定性應(yīng)符合要求，根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果合理擬定制劑貯藏條件和有效期。對于仿制藥，自制品穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。吸入混懸液注意同時進(jìn)行效期末自制品與參比制劑的 APSD 對比研究，保證仿制藥和參比制劑全生命周期內(nèi)的質(zhì)量一致性。




3、進(jìn)行使用中穩(wěn)定性考察，例如去除外包裝后塑料安瓿藥液的穩(wěn)定考察（包括放置條件及時間），根據(jù)研究結(jié)果合理擬定開啟后的貯藏條件和有效期。如果說明書中規(guī)定產(chǎn)品可稀釋配伍使用，應(yīng)提供相關(guān)的稀釋配伍穩(wěn)定性研究資料。明書中規(guī)定藥




1.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q1A： Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003




2.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q1B： Stability Testing： Photostability Testing of New Drug Substances and Products.1996




3.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite Guideline Q3D： Guideline for Elemental Impurities. 2014




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5.ICHSteeringCommittee，HarmonisedTripartite Guideline Q8： Pharmaceutical Development. August， 2009




6.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartite GuidelineM7： AssessmentandControlofDNAReactive （Mutagenic） Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017




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8. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》（2020 年第 49 號）




9. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》（2018 年 6 月）




10. 國家食品藥品監(jiān)督管理局.《吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國食藥監(jiān)注[2007]643 號）




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編輯：Rae