生物類似藥政策落地：不能自動(dòng)外推參照藥全部適應(yīng)癥
2021/2/19   來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)  閱讀數(shù)：

2月18日，年后第一個(gè)工作日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），為生物類似藥細(xì)分領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)和適應(yīng)癥外推使用正式提出明確的監(jiān)管要求，引發(fā)行業(yè)關(guān)注。




“類似藥全面對(duì)比研究”




保證質(zhì)量、療效、安全性




近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)紛紛開(kāi)展生物類似藥研發(fā)，已有藥品按生物類似藥獲準(zhǔn)上市，滿足了患者臨床用藥的可及性。目前，全球在研的生物類似藥超過(guò)700個(gè)，進(jìn)入臨床階段的在研產(chǎn)品適應(yīng)癥領(lǐng)域集中在腫瘤、免疫和血液疾病，中國(guó)約有近300個(gè)生物類似藥處于不同的研發(fā)階段，品種主要集中在利妥昔單抗、阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗、英夫利昔單抗、貝伐珠單抗等。




生物制品具有分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性對(duì)其結(jié)構(gòu)完整性依賴性強(qiáng)、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等特點(diǎn)，因此，規(guī)范和指導(dǎo)生物類似藥開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)，推動(dòng)生物醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展迫在眉睫。




《指導(dǎo)原則》圍繞相似性評(píng)價(jià)的一般考慮、藥學(xué)相似性、非臨床相似性、臨床相似性、整體相似性，以及適應(yīng)癥外推的一般考慮、適應(yīng)癥外推條件、綜合評(píng)價(jià)等方面，為工業(yè)界、研發(fā)者及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了權(quán)威的指導(dǎo)性建議和技術(shù)參考。




本次發(fā)布的《指導(dǎo)原則》，首先對(duì)生物類似藥的“相似性”進(jìn)行了具體定義：候選藥與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥整體相似，且在質(zhì)量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。




行業(yè)普遍認(rèn)為，對(duì)比去年8月發(fā)布的《指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿），“相似性”定義為“生物類似藥與參照藥之間高度相似，在純度、安全性及有效性不存在有臨床意義的差別�！闭�式稿貼合產(chǎn)業(yè)發(fā)展實(shí)際，將“質(zhì)量”“安全性”“有效性”作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)門檻，更具產(chǎn)業(yè)指導(dǎo)性。




事實(shí)上，新藥研究是通過(guò)全面的臨床前研究和臨床研究，自證產(chǎn)品有效性和安全性；而生物類似藥則是通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)詳細(xì)的對(duì)比研究證明其與參照藥的相似性，從而橋接參照藥的全部安全有效性數(shù)據(jù)，并且在符合前提條件的情況下考慮適應(yīng)癥外推。




業(yè)內(nèi)專家表示，不同于新藥研究，生物類似藥的藥學(xué)研究不僅要做全套的藥學(xué)常規(guī)研究，還要與參照藥進(jìn)行全面的對(duì)比，整體證據(jù)需包括生物制品的結(jié)構(gòu)、功能、動(dòng)物毒理、人體PK/PD、臨床有效性、安全性及免疫原性等。可以看出，藥學(xué)研究對(duì)比是基礎(chǔ)，生物類似藥的研究是逐步遞進(jìn)的，在藥學(xué)研究基礎(chǔ)上，才考慮非臨床，然后再是臨床研究。




“適應(yīng)癥外推有條件”




使用應(yīng)遵循個(gè)體化原則




對(duì)于行業(yè)普遍關(guān)注的“適應(yīng)癥外推”，《指導(dǎo)原則》明確：在候選藥與參照藥整體相似的基礎(chǔ)上，當(dāng)直接比對(duì)臨床試驗(yàn)證明候選藥在至少一個(gè)適應(yīng)癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過(guò)擬外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信息的科學(xué)論證，以支持其用于參照藥中國(guó)獲批的其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥。




同時(shí)，《指導(dǎo)原則》要求適應(yīng)癥外推不能直接獲得，需根據(jù)藥物作用機(jī)制特點(diǎn)、已研究適應(yīng)癥與擬外推適應(yīng)癥之間在發(fā)病機(jī)制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對(duì)研究數(shù)據(jù)的充分性進(jìn)行個(gè)案化考慮。




顯然，“生物類似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥”“適應(yīng)癥外推應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)個(gè)案化考慮”等內(nèi)容，與2015年2月CDE發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》要求“適應(yīng)癥外推需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)個(gè)案化考慮”一脈相承。




事實(shí)上，在《指導(dǎo)原則》發(fā)布之前，行業(yè)內(nèi)對(duì)于“適應(yīng)癥外推”曾有這樣的觀點(diǎn)：由于開(kāi)展過(guò)相似性研究就應(yīng)該給予“適應(yīng)癥外推”待遇，去年5月，CSCO（中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）發(fā)布的“中國(guó)生物類似藥專家共識(shí)”就認(rèn)為，生物類似藥可以獲得參照藥所有具有相同作用機(jī)制的適應(yīng)癥。




此次《指導(dǎo)原則》一方面肯定了“適應(yīng)癥外推個(gè)體化原則”，同時(shí)再次強(qiáng)調(diào)了“不能自動(dòng)外推全部適應(yīng)癥”，這就要求企業(yè)需要就每個(gè)適應(yīng)癥單獨(dú)提交申請(qǐng)，并提交相關(guān)證據(jù)以獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，這也是海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的通行做法：




適應(yīng)癥外推是在候選藥和參照藥整體相似的基礎(chǔ)上，當(dāng)直接比對(duì)臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明候選藥在至少一個(gè)適應(yīng)癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過(guò)擬外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信息的科學(xué)論證，支持候選藥直接用于參照藥中國(guó)獲批的其他適應(yīng)癥。




生物類似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥，應(yīng)充分論證候選藥與參照藥在未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥人群中，是否存在作用機(jī)制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。如不存在以上差異，則可支持將生物類似藥用于其他未經(jīng)研究的適應(yīng)癥人群。




對(duì)于在何種情況下，生物類似藥可以外推到參照藥的其他適應(yīng)癥，《指導(dǎo)原則》分為三種情況提出必要的條件：



不同疾病所致的免疫系統(tǒng)受損可使藥物免疫原性不同，通常，如果在完整的免疫系統(tǒng)為特征的適應(yīng)癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性，那么可推斷在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同時(shí)還需關(guān)注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在擬外推的適應(yīng)癥人群產(chǎn)生暴露量差異的可能，以及其對(duì)有效性及安全性的潛在影響。必要時(shí)需上市后研究以評(píng)估潛在的免疫原性相關(guān)并發(fā)癥。




專家解釋認(rèn)為，若類似藥外推適應(yīng)癥與參照藥獲批適應(yīng)癥屬于同一疾病組（如癌癥），臨床相關(guān)作用機(jī)制和/或受體相同，且在臨床比對(duì)試驗(yàn)中，選擇了合適的適應(yīng)癥，并對(duì)外推適應(yīng)癥進(jìn)行了充分評(píng)估，則有希望獲得適應(yīng)癥外推批準(zhǔn)。







編輯：Rae