十年耕耘 華領(lǐng)醫(yī)藥離糖尿病顛覆之路還有多遠(yuǎn)？
2020/3/23   來源：E藥經(jīng)理人  閱讀數(shù)：

從“降糖”到“穩(wěn)糖”，十年的耕耘，十年的All in，終于從幕后走向臺前，在創(chuàng)新藥的黃金年代，不以針鋒相對的銳意，而以一種合作共贏的心態(tài)，意圖去顛覆整個(gè)糖尿病市場。




一場以中國本土藥企為中心，以全球市場為舞臺的創(chuàng)新藥戰(zhàn)役已經(jīng)打響。




3月16日，華領(lǐng)醫(yī)藥發(fā)布2019年度業(yè)績報(bào)告，來自政府的補(bǔ)助增加144%至2225.7萬元，研發(fā)開支繼續(xù)增加，較上年增加19.6%至3.22億元。




研發(fā)進(jìn)展上，截至3月2日，dorzagliatin單藥治療Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)HMM0301已完成所有52周治療和后續(xù)1周安全性隨訪，預(yù)計(jì)今年第三季度結(jié)束前公布52周試驗(yàn)核心數(shù)據(jù)結(jié)果。




聯(lián)合治療方面，截至2月16日，dorzagliatin聯(lián)合二甲雙胍Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)HMM0302完成24周患者訪視，預(yù)計(jì)在今年第三季度前公布24周核心數(shù)據(jù)結(jié)果，預(yù)期2020年年底前公布52周周核心數(shù)據(jù)結(jié)果。




另外，dorzagliatin聯(lián)合西格列汀用藥效率明顯優(yōu)于西格列汀單獨(dú)用藥或dorzagliatin單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥的C肽分泌增加效果更為明顯，這表明聯(lián)合治療有助于改善患者的β細(xì)胞功能。另一項(xiàng)dorzagliatin與恩格列凈（SGLT-2抑制劑）聯(lián)合療法I期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2020年上半年完成試驗(yàn)并發(fā)布結(jié)果。









從“降糖”到“穩(wěn)糖”




據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主委朱大龍介紹，dorzagliatin是全球首創(chuàng)的糖尿病創(chuàng)新藥物，與以往的代謝調(diào)節(jié)劑和分子靶向治療藥物不同，可稱為第三代糖尿病治療藥物——血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑。




Dorzagliatin是一種多靶點(diǎn)藥物，能夠同時(shí)作用于肝臟、胰腺和腸道。研究表明，dorzagliatin能夠修復(fù)葡萄糖激酶（GK）作為血糖傳感器的核心功能，延緩乃至逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞的損傷和功能衰退，同時(shí)能系統(tǒng)性地調(diào)節(jié)控糖激素適時(shí)適量分泌，恢復(fù)人體血糖穩(wěn)態(tài)。




據(jù)悉，2型糖尿病患者的GK表達(dá)水平僅有正常人的20%-40%，葡萄糖“傳感器”受損失靈是糖尿病高發(fā)、病程不可逆、并發(fā)癥多發(fā)的主要因素之一。目前，糖尿病患者通過現(xiàn)有藥物治療后能有效降糖，但卻無法阻止負(fù)責(zé)制造胰島素的β細(xì)胞功能惡化，這導(dǎo)致后期大部分病人需要依賴胰島素注射。




簡而言之，就是治標(biāo)不治本。而dorzagliatin的作用機(jī)理就是修復(fù)GK的葡萄糖傳感器功能，從根本上去解決由于GK損傷導(dǎo)致的β細(xì)胞惡化未能正確感知血糖變化的問題。




從糖尿病藥物的研發(fā)歷程來看，傳統(tǒng)降糖藥物主要以“降糖”為核心要義，通過減少葡萄糖產(chǎn)生，或抑制或減少葡萄糖的吸收，來降低血糖，以胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、格列美脲為代表，有很多是目前臨床的一線藥物。近年來，新型降糖藥物發(fā)展迅速，以GLP-1、DPP-4、SGTL-2等靶點(diǎn)藥物為代表，在安全性、耐受性方面有很大改善。









全球糖尿病市場數(shù)據(jù)顯示，2017年以DPP-4、GLP-1為主的新型降糖藥物市場份額達(dá)到47%，并且增速良好。GK作為糖尿病藥物新靶點(diǎn)，以“穩(wěn)糖”為核心理念的作用機(jī)制似乎更符合未來趨勢。目前，國內(nèi)外包括禮來、輝瑞在內(nèi)的多家藥企正對該靶點(diǎn)進(jìn)行研究，藥渡數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，以GK為靶點(diǎn)的全球臨床試驗(yàn)達(dá)到104個(gè)，但大多處于早期階段，最快的也僅是完成II期試驗(yàn)。華領(lǐng)醫(yī)藥的dorzagliatin是全球首個(gè)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的GKA，且去年11月該藥的單藥治療已經(jīng)達(dá)到24周主要療效終點(diǎn)。




據(jù)了解，目前共有7個(gè)GKAs進(jìn)入或完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，功能上可分成三類：第一類，肝臟選擇性GKA，只能激活肝臟的GK；第二類，同時(shí)作用于肝臟和胰腺的GK部分激活劑，降低GK的Km；第三類，同時(shí)作用于肝臟和胰腺的GK完全激活劑，能同時(shí)升高GK的Vmax并降低Km。




由于糖尿病患者胰腺和肝臟的GK都嚴(yán)重受損，第三類GKA最具有臨床開發(fā)價(jià)值，dorzagliatin就屬于這類GKA。為何其他GKA產(chǎn)品進(jìn)展相對緩慢呢？原因在于不同GKA的功能表現(xiàn)完全不同，dorzagliatin成為唯一進(jìn)入III期臨床的GKA產(chǎn)品，很大程度上取決于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和酶動(dòng)力學(xué)特征，而其它一些GKA產(chǎn)品則因降糖效果有限、低血糖發(fā)生率高、血脂水平升高等停留在II期。




顯然，華領(lǐng)醫(yī)藥成為了GKA領(lǐng)域的先行者，但其它非GKAs產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展也不可忽視。其中，諾和諾德的口服GLP-1（Ozempic）已在18個(gè)國家完成第III期試驗(yàn)；微芯的西格列他鈉已在中國完成了第III期臨床試驗(yàn)；恒瑞的恒格列凈已在中國進(jìn)行第III期臨床試驗(yàn)。




All in 研發(fā) 定位聯(lián)合治療市場




正因如此，華領(lǐng)醫(yī)藥在dorzagliatin的研發(fā)上，可以說是All in。在未創(chuàng)收的情況下，堅(jiān)持高額研發(fā)投入，2018年研發(fā)投入增加至2.69億元，同比增加114.7%，2019年投入是3.22億元。創(chuàng)始人陳力博士曾表示，華領(lǐng)醫(yī)藥的志向不是做“Me Too，Me Better”的新藥，而是真正意義上的“Me first or me best”首創(chuàng)新藥。




那究竟是什么給了華領(lǐng)醫(yī)藥All in的勇氣？




答案是龐大且高增長的市場需求。弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，2017年，全球有4.53億名糖尿病患者，其中約95%的糖尿病患者患有2型糖尿病，預(yù)期到2028年，2型糖尿病患者總數(shù)將增加至5.61億。




而中國是目前2型糖尿病患者人數(shù)最多的國家，2017年有1.2億名患者，與此同時(shí)，2018年的中國2型糖尿病患者中仍有49.6%未被確診，預(yù)計(jì)2028年時(shí)，未確診比例將下降至17.8%�？固悄虿∷幬锏氖袌鲆�(guī)模也將從2017年的512億元增至2028年的1739億元，年復(fù)合增長率11.8%。




從中國主要醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)來看，糖尿病用藥市場逐年擴(kuò)容，2018年規(guī)模達(dá)到676.8億元，同比上年增長7.49%。競爭格局上，Top 10產(chǎn)品銷售額合計(jì)434.1億元，占糖尿病用藥總體市場比重為64.14%。主要是傳統(tǒng)口服糖尿病藥物，其中阿卡波糖、二甲雙胍、磺脲類市場份額居前，市場參與者主要是拜耳、默克、賽諾菲等外資藥企。




全球銷售數(shù)據(jù)來看，新型糖尿病藥物增長迅速，GLP-1代表產(chǎn)品諾和諾德利拉魯肽和索馬魯肽2019年銷售額分別是32.9和16.86億美元，禮來度拉魯肽銷售額是41.28億美元；DPP-4代表產(chǎn)品默沙東西格列汀2019年銷售額是34.82億美元，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍的銷售額是20.42億美元。SLGT-2代表產(chǎn)品，阿斯利康達(dá)格列凈2019年銷售額是15.43億美元。




無論從全球還是中國，都有一個(gè)共同特點(diǎn)：外資壟斷市場格局。華領(lǐng)醫(yī)藥該如何立足？




“華領(lǐng)醫(yī)藥不打算和他們競爭！因?yàn)楝F(xiàn)有藥物是作用于血糖處置器，而我們的藥物作用于葡萄糖傳感器。我們通過修復(fù)傳感器，減少胰島等控糖系統(tǒng)的工作負(fù)擔(dān)，使它們的治療更有效，并減少了其副作用。”陳力博士認(rèn)為，dorzagliatin市場定位是與現(xiàn)有的治療方案聯(lián)合使用，包括傳統(tǒng)和新型的降糖藥。




2019年，華領(lǐng)醫(yī)藥啟動(dòng)了多方向聯(lián)合用藥研究，包括啟動(dòng)首項(xiàng)與DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑兩項(xiàng)聯(lián)合用藥研究，且其與二甲雙胍聯(lián)合用藥Ⅲ期已經(jīng)完成受試者入組。接下來，將加速推動(dòng)與胰島素、GLP-1等聯(lián)合用藥研究。




如果是聯(lián)合治療的話，那dorzagliatin面向的市場空間幾乎是整個(gè)糖尿病市場，當(dāng)然前提是聯(lián)合治療效果比單藥治療更好。




政策正引導(dǎo)市場重建




華領(lǐng)醫(yī)藥想要成為糖尿病領(lǐng)域的“顛覆者”，除公司核心競爭力外，外部機(jī)遇也尤為重要。




一般來說，創(chuàng)新藥生命周期存在兩個(gè)重要節(jié)點(diǎn)：新藥上市和新藥專利到期。過去，我國創(chuàng)新藥一度面臨供應(yīng)不足、新藥進(jìn)入支付體系時(shí)間跨度過長等問題，導(dǎo)致新藥可及性不高、銷售爬坡曲線平緩，過期原研藥因質(zhì)量優(yōu)降價(jià)不明顯，做創(chuàng)新藥很難。




近年來，政府發(fā)布了一系列創(chuàng)新藥利好政策，覆蓋新藥注冊、審批、上市，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為創(chuàng)新藥即將迎來黃金發(fā)展期。




新藥上市注冊方面，去年出臺的《藥品注冊管理辦法》（修訂草案征求意見稿）“藥品加快上市注冊”接軌FDA，明確“突破性治療藥物程序”，“附條件批準(zhǔn)程序”，“優(yōu)先審評審批程序”，“特別審批程序”。




新藥審批上，在《優(yōu)先審評審批工作程序》中，對突破性治療藥物程序的藥品、納入附條件批準(zhǔn)上市注冊的藥品、臨床急需的短缺藥品等優(yōu)先審評審批品種，給出了更為明確的審評審批期限：藥品上市注冊申請，審評時(shí)限為120日，其中臨床急需的境外已上市的罕見病藥品審評時(shí)限為60日。




審批時(shí)限的大大縮短，疊加MAH出臺后創(chuàng)新藥研發(fā)配套產(chǎn)業(yè)鏈CRO、CMO發(fā)展逐漸成熟，國產(chǎn)新藥申報(bào)迎來快速增長期。數(shù)據(jù)顯示，2018年，國產(chǎn)新藥IND申報(bào)數(shù)又大幅攀升到224個(gè)，同比大幅增長71%；與此同時(shí)，國內(nèi)新藥NDA的數(shù)量也是快速增長，從2015年的4個(gè)增加到2018年45個(gè)。CDE數(shù)據(jù)顯示，截至2019年11月，國內(nèi)已有73個(gè)國產(chǎn)新藥申請NDA。




上市方面，不論是從常規(guī)準(zhǔn)入還是談判準(zhǔn)入上，2019年都表現(xiàn)出了對糖尿病等慢病用藥、癌癥及罕見病用藥的青睞。常規(guī)準(zhǔn)入方面，新增藥品主要納入了5個(gè)重大疾病治療用藥、36個(gè)糖尿病等慢病用藥、38個(gè)兒童用藥。




2019醫(yī)保靈魂談判，更是“一騎絕塵”。150個(gè)談判藥品談成97個(gè)，119個(gè)新增藥品中有70個(gè)談判成功，價(jià)格平均降幅為60.7%。談判成功的藥品主要涉及癌癥、罕見病、肝炎、糖尿病、心腦血管、消化等領(lǐng)域。




眾所周知，過去新藥可及性不高，部分原因是新藥商業(yè)化上市后需要巨額推廣費(fèi)用。初創(chuàng)創(chuàng)新藥企，往往在研發(fā)階段投入巨資，后期根本沒有將新藥商業(yè)化上市推廣的資金實(shí)力，有的甚至?xí)�將某一個(gè)或幾個(gè)在研產(chǎn)品賣掉來補(bǔ)充現(xiàn)金流，如果遇到試驗(yàn)數(shù)據(jù)不及預(yù)期，可能會(huì)解散銷售團(tuán)隊(duì)。




所以，醫(yī)保談判其實(shí)是給創(chuàng)新藥上市推廣打開了一個(gè)口子。通過醫(yī)保渠道，首要的是能保證銷量，價(jià)格由稀缺性確定，譬如2019年的PD-1，4家僅有信達(dá)一家進(jìn)入，雖然價(jià)格降幅達(dá)到64%，但在同類適應(yīng)證下獲得了優(yōu)先使用權(quán)。




另外，糖尿病領(lǐng)域也成為近年來關(guān)注重點(diǎn)。2019年9月，國務(wù)院常務(wù)會(huì)議決定，對參加城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)保的3億多高血壓、糖尿病患者，將其在國家基本醫(yī)保用藥目錄范圍內(nèi)的門診用藥統(tǒng)一納入醫(yī)保支付，報(bào)銷比例提高至50%以上。




可以說，在政策方面，創(chuàng)新藥企的確迎來了一個(gè)黃金時(shí)代。除此之外，資金上也在加大力度，政府每年重大新藥專項(xiàng)投入和藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)投入近5年較上一個(gè)5年已經(jīng)翻倍。人才上，海外回流創(chuàng)業(yè)成為明顯趨勢。




2019年12月，華領(lǐng)醫(yī)藥全球運(yùn)營總部及研發(fā)中心落戶張江，眾所周知，張江科學(xué)園是國內(nèi)知名生物醫(yī)藥創(chuàng)新高地，據(jù)相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，張江每年有近50個(gè)一類新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目前處于臨床試驗(yàn)的一類新藥超過200個(gè)。張江園區(qū)的支持外，中國國家知識產(chǎn)權(quán)局就dorzagliatin的控釋配方專利頒發(fā)專利授權(quán)，使得dorzagliatin市場獨(dú)占期將由2029年延長至2037年。




目前，一場以中國本土藥企為中心，以全球市場為舞臺的創(chuàng)新藥戰(zhàn)役已經(jīng)打響。在內(nèi)外雙重因素下，華領(lǐng)醫(yī)藥是否能成為糖尿病領(lǐng)域的顛覆者，我們將拭目以待。










編輯：Rae