兒童藥、經(jīng)典名方、中藥臨床研發(fā)將接受真實世界數(shù)據(jù)
2020/1/9  閱讀數(shù)：

1月7日，國家藥監(jiān)局正式發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》。其中，主要包括真實世界研究的相關(guān)定義、真實世界數(shù)據(jù)的來源和適用性、真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策、真實世界研究的基本設(shè)計、真實世界證據(jù)的評價、與審評機構(gòu)的溝通交流六個部分，并附有相關(guān)的詞匯表、示例、常用統(tǒng)計分析方法和中英文詞匯對照四個附件。




在2016年12月7日美國國會批準(zhǔn)通過的《21世紀(jì)治愈法案》中，“真實世界證據(jù)”（Real World Evidence， RWE）被明確定義為：“從隨機對照試驗（Randomized Clinical Trials， RCT）以外的其它來源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”。




真實世界證據(jù)與臨床試驗證據(jù)的根本區(qū)別在于獲取數(shù)據(jù)的場景不一樣：前者源于實際醫(yī)療場地或家庭社區(qū)等真實場景，而后者則來自嚴(yán)格受控的科研場景。為了避免對這個新概念的誤讀，F(xiàn)DA專家特別強調(diào)，“二者間的區(qū)別不應(yīng)該建立在是否存在有計劃的干預(yù)實驗以及是否采用了隨機化試驗設(shè)計這兩種情況之上” 。




也就是說，真實世界證據(jù)仍然可以涉及到干預(yù)實驗和隨機化試驗設(shè)計。而研究者通過真實世界研究獲取的數(shù)據(jù)則被稱為“真實世界數(shù)據(jù)”（Real World Data， RWD）。




中國早在2000年初就已意識到RWD和RWE對于傳統(tǒng)新藥研發(fā)的臨床評價體系是有益的補充和促進(jìn)。2010年，真實世界研究第一次出現(xiàn)在中藥的干預(yù)試驗設(shè)計中。近兩年，中國政府積極致力于構(gòu)建監(jiān)管和技術(shù)層面的體系，為完善中國藥物主動警戒系統(tǒng)及構(gòu)建衛(wèi)生技術(shù)評估框架做出諸多努力。




為進(jìn)一步規(guī)范相關(guān)工作，促進(jìn)藥物研發(fā)工作質(zhì)量和效率的提升，國家藥監(jiān)局相關(guān)部門組織學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界以及相關(guān)機構(gòu)代表等組成課題組，于2018年11月啟動了該指導(dǎo)原則的起草工作。在借鑒國外藥品監(jiān)管機構(gòu)相關(guān)工作框架和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)研發(fā)實際，梳理、研究和提煉了利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和評價的一般原則和基本技術(shù)要求，形成了指導(dǎo)原則初稿。經(jīng)數(shù)次研討后，形成《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》，于2019年5-8月廣泛征求意見。CDE組織對相關(guān)意見進(jìn)行了匯總分析，進(jìn)一步聽取了工業(yè)界和臨床專家等各有關(guān)方的意見，并再次組織召開專家定稿會和內(nèi)部研討，最終形成了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》。




真實世界研究的相關(guān)定義




CDE將真實世界研究定義為：對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實世界證據(jù)）的研究過程。




其中來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)為真實世界數(shù)據(jù)。而并非所有的真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實世界證據(jù)。









真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的適用范圍




真實世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)。例如，為新產(chǎn)品批準(zhǔn)上市提供有效性或安全性的證據(jù)；為已獲批產(chǎn)品修改說明書提供證據(jù)，包括增加或修改適應(yīng)癥，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實效比較信息，增加安全性信息等；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。




1、為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)




根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標(biāo)人群、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)。




常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實世界研究有：使用真實世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機臨床試驗，包括PCT設(shè)計等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實世界證據(jù)作為外部對照的單臂臨床試驗。




2、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)




對于已經(jīng)上市的藥物，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計時，采用PCT或觀察性研究等生成的真實世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性。




在兒童用藥等領(lǐng)域，利用真實世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形之一。




總的來說，真實世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：




1.增加或者修改適應(yīng)癥；




2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；




3.增加新的適用人群；




4.添加實效比較研究的結(jié)果；




5.增加安全性信息；




6.說明書的其它修改。




去年4月4日，輝瑞公司的乳腺癌藥物Ibrance獲得美國FDA批準(zhǔn)用于男性乳腺癌，這項批準(zhǔn)就并不依賴于臨床研究，而是依靠詳細(xì)說明該藥實際使用情況的電子健康記錄（electronic health records，EHRs）和上市后報告中獲得的真實世界數(shù)據(jù)。這個例子很好的說明了真實世界數(shù)據(jù)在支持適應(yīng)癥擴展方面的潛力。




3、為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)




基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在真實醫(yī)療實踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調(diào)整。




4、名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗總結(jié)與臨床研發(fā)




對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。




應(yīng)用真實世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎(chǔ)上，再通過RCT或PCT進(jìn)一步確證已有人用經(jīng)驗中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊上市提供支持證據(jù)。如果經(jīng)過評價，存在適用的高質(zhì)量真實世界數(shù)據(jù)，且通過設(shè)計良好的觀察性研究形成的真實世界證據(jù)科學(xué)充分，也可與藥品監(jiān)管部門溝通，申請直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)。




探索應(yīng)用真實世界證據(jù)支持中藥臨床研發(fā)的策略有主要兩種。







其一是觀察性研究與RCT研究相結(jié)合的路徑。







其二為觀察性研究與PCT研究相結(jié)合的路徑。




5、指導(dǎo)臨床研究設(shè)計




真實世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和有效性、以及與療效和有效性有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等等，為下一階段的研究設(shè)計提供了依據(jù)。




6、精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群




利用人群隊列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實世界數(shù)據(jù)，通過多種機器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。




結(jié)語




真實世界研究是以臨床需求為導(dǎo)向的科學(xué)研究模式，為藥企提供策略，改善醫(yī)療服務(wù)，最大程度實現(xiàn)服務(wù)患者為目的，將成為今后科研發(fā)展的必然趨勢。在科學(xué)認(rèn)識其價值的基礎(chǔ)上，要進(jìn)一步探索構(gòu)建基于真實世界證據(jù)的醫(yī)藥產(chǎn)品及衛(wèi)生政策科學(xué)決策體系，促進(jìn)監(jiān)管部門與行業(yè)思想觀念、立法和技術(shù)的提高，從而更好保證醫(yī)療服務(wù)可及、安全、有效、經(jīng)濟(jì)。




真實世界研究有諸多優(yōu)點和用途：譬如對業(yè)界可鏈接不同來源廣泛的數(shù)據(jù)，根據(jù)龐大的數(shù)據(jù)樣本確定結(jié)果，更具參考價值；降低開發(fā)成本并提高臨床試驗的效率；防止錯誤發(fā)生并加快上市時間；挖掘現(xiàn)有治療藥的新適應(yīng)癥；確定新的市場和渴望得到治療的患者人群。對醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)療機構(gòu)有助于提高藥物個體化治療水平；更快應(yīng)對不良反應(yīng)。對足醫(yī)保機構(gòu)則有助于分析藥物的成本效益優(yōu)異；為昂貴的新療法取舍。公眾自然也能由此獲得有用的信息。




真實世界證據(jù)對未來健康醫(yī)療的推動作用不可低估。未來，真實世界證據(jù)不僅會在新藥的研發(fā)模式和審批、監(jiān)管制度的改變上發(fā)揮出越來越大的作用，而且在精確醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展和完善過程中也會發(fā)揮重要的作用。










編輯：Rae