關(guān)聯(lián)審評(píng)：輔料登記非強(qiáng)制 “可免登記”≠“不需要登記”
2019/7/29   來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)  閱讀數(shù)：

7月16日，NMPA官網(wǎng)公開《國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019年第56號(hào)），并公開了2019年版可免登記的產(chǎn)品目錄，規(guī)定了6種類型的已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認(rèn)可的藥用輔料可不進(jìn)行登記。



無論FDA還是中國，原輔包登記本來就不屬于強(qiáng)制，理論上所有輔料都可以免登記，2019年第56號(hào)文第一條就開宗明義地講：“因特殊原因無法在平臺(tái)登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時(shí)，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料�！�

所以這里所謂的“可免登記”，可能是指這些輔料功能簡單，安全風(fēng)險(xiǎn)較低，只要符合本目錄中所講的相應(yīng)的《中國藥典》《歐洲藥典》《美國藥典》《日本藥典》《英國藥典》、國家食品標(biāo)準(zhǔn)等要求，制劑注冊審評(píng)過程中就基本上沒有問題，可以簡化管理，制劑廠家的供應(yīng)商管理只需要收集營業(yè)執(zhí)照、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)報(bào)告、質(zhì)量保證協(xié)議、供貨證明資料就可以了。筆者認(rèn)為，實(shí)際操作不能如此簡單。

并非“一定不登記”

美國DMF分為5類，其中第Ⅳ類為藥用輔料、著色劑、香料、香精，或生產(chǎn)這些物質(zhì)的原材料。FDA不會(huì)獨(dú)立地審評(píng)DMF，也不會(huì)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)DMF。FDA實(shí)行DMF的目的有兩個(gè)，一是為DMF持有人保密，例如生產(chǎn)工藝；二是允許FDA審評(píng)人員在審評(píng)藥品的IND、NDA/ANDA申請、上市后的補(bǔ)充申請時(shí)查閱DMF資料以支持該藥品相關(guān)申請。通常，官方藥典、FDA條例對著色劑、直接食品添加劑、間接食品添加劑、食用物質(zhì)的規(guī)定，可被用于檢測標(biāo)準(zhǔn)和安全性的資料。

美國法律不強(qiáng)制要求必須提交DMF文件，提交與否完全由輔料持有人自行決定，但獲得DMF序號(hào)的藥用輔料信息會(huì)公布在FDA的網(wǎng)站上，有助于產(chǎn)品的推廣，因此，大多數(shù)企業(yè)都主動(dòng)進(jìn)行了DMF的申請。

筆者認(rèn)為，既然我國目前實(shí)行的輔料登記制度和美國一樣，在登記平臺(tái)公布公司信息，且2019年第56號(hào)文第11條還規(guī)定，“藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺(tái)登記不收取費(fèi)用”。這等于是免費(fèi)作廣告，各輔料企業(yè)又有何理由不登記呢？

符合標(biāo)準(zhǔn)不等于合格

大家知道，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，源于生產(chǎn)，檢驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不等于質(zhì)量合格�！犊擅獾怯浀漠a(chǎn)品目錄》中，輔料功能確實(shí)都比較簡單，但來源還是比較復(fù)雜的，有些輔料使用風(fēng)險(xiǎn)未必就很低。如部分植物來源的輔料，生產(chǎn)過程中可能會(huì)受到農(nóng)藥污染，儲(chǔ)存過程中可能發(fā)霉產(chǎn)生黃曲霉素，種子可能還是轉(zhuǎn)基因的，其中有些輔料用量還很大，如蔗糖；部分動(dòng)物來源的輔料，存在瘋牛病風(fēng)險(xiǎn)、過敏原風(fēng)險(xiǎn)；部分礦物來源的輔料元素雜質(zhì)含量往往很高。而這些通常不是靠終產(chǎn)品檢驗(yàn)所能控制的，只能通過對生產(chǎn)過程和質(zhì)量控制過程的了解來控制。

以歐盟為例，他們對已有藥典標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料實(shí)行CEP認(rèn)證制度。企業(yè)通過獲得CEP證書，證明其產(chǎn)品符合歐洲藥典專論的質(zhì)量要求，表明能夠控制該生產(chǎn)工藝路線中可能引入的所有雜質(zhì)和污染物，而不僅僅按EP專論檢驗(yàn)符合規(guī)定。

官方標(biāo)準(zhǔn)只是門檻標(biāo)準(zhǔn)

藥典等官方標(biāo)準(zhǔn)只是門檻標(biāo)準(zhǔn)，通常具有以下特點(diǎn)：

1.公開標(biāo)準(zhǔn)和保密標(biāo)準(zhǔn)，即收錄的僅是貨架期標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)是保密的。

2.技術(shù)分析方法相對保守，必須保證絕大多數(shù)企業(yè)可以檢驗(yàn)，檢驗(yàn)成本在可接受范圍內(nèi)。

3.屬于對常規(guī)工藝所生產(chǎn)產(chǎn)品的要求。而我們知道，大多數(shù)輔料和原料藥一樣，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制過程，不同的企業(yè)個(gè)性化很強(qiáng)。

所以，藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人絕對不能因?yàn)檫@個(gè)目錄就掉以輕心，必須具體了解所有輔料的生產(chǎn)過程和過程控制，并根據(jù)其個(gè)性化的生產(chǎn)工藝和過程控制、使用歷史、研發(fā)等過程中取得的知識(shí)，根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，來控制目錄內(nèi)的輔料風(fēng)險(xiǎn)，包括制訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。畢竟根據(jù)2019年第56號(hào)文第4條規(guī)定，“藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任”。

總之，筆者認(rèn)為，輔料登記本身就不是強(qiáng)制的，進(jìn)入《可免登記的產(chǎn)品目錄》并不意味著輔料生產(chǎn)企業(yè)就不需要登記，也不意味著只要符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就完事大吉，藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人依然應(yīng)該根據(jù)現(xiàn)有的工藝知識(shí)，依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，參考?xì)W盟于2015年3 月21日在2015/C95/02公報(bào)中發(fā)布的《關(guān)于對人用藥品中輔料通過正式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定符合恰當(dāng)良好生產(chǎn)規(guī)范的指南》，從質(zhì)量、安全性和功能性方面，輔料生產(chǎn)到制劑應(yīng)用的所有環(huán)節(jié)，評(píng)估和控制目錄內(nèi)輔料對制劑所帶來的可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。




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