在小鼠體內(nèi)消除受損線粒體可減輕慢性炎癥性疾病
2019/4/12   來源：加州大學(xué)圣地亞哥分校  閱讀數(shù)：

然而，當(dāng)NLRP3炎癥小體卡在“開”的位置時，它會導(dǎo)致一些慢性炎癥狀態(tài)，包括痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、脂肪肝疾病和阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病。在一項新的小鼠研究中，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種獨特的方法，可能有助于治療一些慢性炎癥疾�。涸诩せ頝LRP3炎癥小體之前，迫使細(xì)胞消除受損的線粒體。




該研究于2019年4月11日由細(xì)胞代謝發(fā)表，由資深作者M(jìn)ichael Karin博士、著名藥理學(xué)和病理學(xué)教授、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院線粒體和代謝疾病本和Wanda Hildyard主席以及第一作者Elsa Sanchez Lopez博士、加州大學(xué)高級博士后研究員帶領(lǐng)。在實驗室中< <

在2018年發(fā)表于《自然》雜志上的一項研究中，卡林的研究小組發(fā)現(xiàn)受損的線粒體激活了NLRP3炎癥小體。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)部廢物循環(huán)過程（稱為有絲分裂）移除線粒體時，NLRP3炎癥小體被解除激活。




卡林說：“在那之后，我們想知道，我們是否可以通過有意誘導(dǎo)有絲分裂來減少有害的過度炎癥，有絲分裂會消除受損的線粒體，進(jìn)而先發(fā)制人地抑制NLRP3炎癥激活�！钡�當(dāng)時我們沒有一個很好的方法來誘導(dǎo)有絲分裂。

最近，桑切斯·洛佩茲正在研究巨噬細(xì)胞如何調(diào)節(jié)其對膽堿的攝取，膽堿是新陳代謝的關(guān)鍵營養(yǎng)素，當(dāng)她發(fā)現(xiàn)了能引起有絲分裂的東西：膽堿激酶（chock）酶的抑制劑。隨著窒息的抑制，膽堿不再與線粒體膜結(jié)合。結(jié)果，細(xì)胞發(fā)現(xiàn)線粒體受損，并通過有絲分裂將其清除。




卡林說：“最重要的是，通過用阻流劑去除受損的線粒體，我們最終能夠抑制NLRP3炎癥激活�！�

為了測試他們在生活系統(tǒng)中控制NLRP3炎癥小體的新能力，研究人員轉(zhuǎn)向老鼠。他們發(fā)現(xiàn)用窒息抑制劑治療可以預(yù)防由尿酸（尿酸的積聚會引起痛風(fēng)發(fā)作）和細(xì)菌毒素引起的急性炎癥。




通過一些措施，窒息抑制劑治療還逆轉(zhuǎn)了與一種稱為muckle-well綜合征（由NLRP3基因突變引起）的遺傳病相關(guān)的慢性炎癥。一個這樣的測量方法是脾臟的大小——脾臟越大，炎癥就越多。Muckle-well綜合征小鼠的脾臟平均比正常小鼠大兩倍，但在窒息抑制劑治療后脾臟大小恢復(fù)正常。




NLRP3炎癥小體促進(jìn)炎癥，因為它觸發(fā)兩種叫做細(xì)胞因子的非常有效的促炎分子的釋放：白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-18。根據(jù)卡林的說法，現(xiàn)有的藥物可以阻斷IL-1β，但不能阻斷IL-18。他的團隊發(fā)現(xiàn)，窒息抑制劑可以降低兩種細(xì)胞因子。




卡林說：“有幾種疾病，包括狼瘡和骨關(guān)節(jié)炎，它們的治療可能需要雙重抑制IL-1β和IL-18�！�

本研究的合著者包括鄭裕忠、亞歷山德拉·斯塔貝柳斯、拉拉·M·布舍里、勞拉·安托努奇、魯·劉布賴恩、羅伯特·特克勒托、安妮·N·墨菲、哈爾·M·霍夫曼、莫妮卡·古馬、加州大學(xué)圣地亞哥分校、香農(nóng)·R·斯威尼、奧斯汀德克薩斯大學(xué)的阿萊西婭·洛迪和斯特凡諾·蒂齊亞尼；以及馬德里福恩拉布拉達(dá)醫(yī)院的胡安·卡洛斯·拉卡爾。D，西班牙。< /P>

這項研究部分由美國國立衛(wèi)生研究院資助（贈款R01AAI43477和R37AI043477、P42ES010337、P50AR060772、1I01BX002234、R01DC113592、R01AR073324和R03AR068094）、阿爾茨海默病研究用旋轉(zhuǎn)硬幣（CART）、白血病與淋巴瘤協(xié)會（獎號7005-14）、弗吉尼亞州研究服務(wù)績效評估獎（I01BX001660）、CymabAE治療學(xué)、ISCII/MICEN（Sara Borrell研究員）、癌癥研究所、IRVITEN研究基金會、預(yù)防癌癥基金會董事會研究基金、美國肝病研究協(xié)會、國際癌癥研究基金會（ICARE）和AIRC共同創(chuàng)立的歐洲疾病研究協(xié)會。

披露：加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校正在申請一項專利，涉及使用CTL1和/或膽堿激酶基因/化學(xué)抑制劑治療NLRP3炎癥相關(guān)疾病列表，Michael Karin和Elsa Sanchez Lopez作為發(fā)明人。




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